藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）

〔GCP〕各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)II期；臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)展的三局部，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：⑴首頁；⑵試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國際非專利藥名〔INN〕、構(gòu)造式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理爭(zhēng)論結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果；⑶爭(zhēng)論目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單；⑸受試者選擇，包括志愿受試者來源、人選標(biāo)準(zhǔn)、排解標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書；⑺工期試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表〔CRFs〕及知情同意書應(yīng)報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開頭I期臨床試驗(yàn)⑻試驗(yàn)設(shè)計(jì)與爭(zhēng)論方法〔要點(diǎn)見后〕；⑼觀看指標(biāo)〔見后〕；⑽數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析；⑾總結(jié)報(bào)告；⑿末頁。單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與爭(zhēng)論方法要點(diǎn)①一般承受無比照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)勸慰劑比照組進(jìn)展隨機(jī)雙官比照試驗(yàn)。②最小初試劑量按Blackwell改進(jìn)法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)展估算〔1998：298〕。③最大劑量組確實(shí)定〔相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限〕。④劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開頭逐組進(jìn)展試驗(yàn)，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開頭下一個(gè)劑量，每人只承受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)展劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。⑤方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能消滅的不良反響有充分的生疏和估量，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。⑥與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表〔Case Reportforms,CRFs〕、流程圖〔Chart〕與各項(xiàng)觀看指標(biāo)。單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與爭(zhēng)論方法要點(diǎn)①劑量選擇選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與預(yù)備進(jìn)展臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3②受試者選擇選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名安康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。③試驗(yàn)設(shè)計(jì)承受三向穿插拉丁方設(shè)計(jì)。全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別承受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的挨次承受過高、中、低三個(gè)劑量，57~105三向穿插拉丁方方案隨機(jī)分組第一次試驗(yàn)劑量其次次試驗(yàn)劑量第三次試驗(yàn)劑量第一組低中高其次組中高低第三組高低中④生物樣本選擇適宜的分別測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)具體寫明具體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠與出廠日期。⑤藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法·準(zhǔn)確度〔Precision〕：CV%應(yīng)<10%，最好<5%?！ぶ貜?fù)性〔Reproducibility〕：CV%應(yīng)<10%。·靈敏度〔Sensitivity〕：①要求能測(cè)出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能到達(dá)準(zhǔn)確度考核要求?！せ厥章省睷ecovery〕：在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣70%。·特異性〔Specificity〕：應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥?！は嚓P(guān)系數(shù)〔CorrelationCoefficient〕：應(yīng)用兩種方法測(cè)定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。SDA⑦藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論總結(jié)報(bào)告應(yīng)供給·爭(zhēng)論設(shè)計(jì)與爭(zhēng)論方法?！y(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果?！っ棵茉囌呓o藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖?！?duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)展分析，說明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。2.3.1.3連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與爭(zhēng)論方法要點(diǎn)①受試者選擇8~10名安康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項(xiàng)安康檢查觀看工程同單次給藥耐受性試驗(yàn)。242472〔第四天〕及給藥7天后〔第八天即停藥后24小時(shí)〕進(jìn)展全部檢查，檢查工程與觀看時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評(píng)要求〔包括國內(nèi)、國際〕。③全部受試者試驗(yàn)前1日入?、衿诓》?，承受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)1次或2次，間隔127Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵守以下根本原則與指導(dǎo)原則①《赫爾辛基宣言》②我國《藥審批方法》?！端帉徟椒ā酚?98571公布施行，1998年修訂，修訂后的《藥審批方法》于1999年3月12日經(jīng)國家藥品監(jiān)視治理局〔SDA〕審議批準(zhǔn)并于1999年5月1日公布施行。③我國GCP指導(dǎo)原則。我國《藥品臨床試驗(yàn)治理標(biāo)準(zhǔn)》〔試行〕于1998年3月2日公布施行。1999年SDA組織專家進(jìn)展修訂，修SDA④WHO的GCP1993年WHO的GCP指導(dǎo)原則草案廣泛征求意見，1993年11月在WHO1995年正式公布于WHO刊物中。〔TheUseofEssentialDrugs.TechRepSerNo.850,1995:97〕⑤ICH-GCP指導(dǎo)原則。進(jìn)展國外一類藥〔特別是ICH成員國的一類藥〕臨床試驗(yàn)時(shí)，除執(zhí)行我國各項(xiàng)指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚ICH-GCP⑥我國《藥〔西藥〕臨床爭(zhēng)論指導(dǎo)原則》。各類藥臨床試驗(yàn)中各項(xiàng)技術(shù)要求至少要到達(dá)該藥臨床爭(zhēng)論指導(dǎo)原則中規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面考慮要點(diǎn)①臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾點(diǎn)?！ず諣栃粱詡惱碓瓌t?！CP指導(dǎo)原則?！DA注冊(cè)要求。②臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。③確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。④臨床試驗(yàn)方案〔Protocol〕、病例報(bào)告表〔CRFs〕與受試者知情同意書〔InformedConsentForm〕均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。⑤治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書。⑥參與試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)。⑦每個(gè)參與試驗(yàn)的爭(zhēng)論人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。⑧臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量把握系統(tǒng)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中科技方面考慮要求⑴試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合《藥臨床爭(zhēng)論指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技SDA《藥審批方法》中規(guī)定的注冊(cè)要求。⑵應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀看療效與不良反響的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或特別的標(biāo)準(zhǔn)。⑶Ⅱ期試驗(yàn)必需設(shè)比照組進(jìn)展盲法隨機(jī)比照試驗(yàn)，常承受雙盲隨機(jī)平行比照試驗(yàn)〔Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial〕。雙盲法試驗(yàn)申辦者需供給外觀、色香味均需全都的試驗(yàn)藥與比照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗(yàn)藥。如制備A、B兩藥無區(qū)分確有困難時(shí)，可承受雙盲雙模擬法〔Double-Blind,DoubleDummyTechnique〕，即同時(shí)制備與A藥全都的勸慰劑〔C〕，和與B藥全都的勸慰劑〔D〕，兩組病例隨機(jī)分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的我觀與色香味均無區(qū)分。⑷Ⅱ期臨床病例數(shù)估量〔AssessmentofTrialSize〕?！じ髌谂R床試驗(yàn)病例數(shù)需符合SDA規(guī)定要求，Ⅱ期試驗(yàn)按規(guī)定需進(jìn)展100100例共計(jì)200例?！ひ罁?jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。如試驗(yàn)藥療效明顯超過比照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于比照藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，可按2.2.3.2⑸病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)〔InclusionCriteria〕、病例排解標(biāo)準(zhǔn)〔ExclusionCriteria〕與病例退出標(biāo)準(zhǔn)〔WithdrawalCriteria〕。依據(jù)不同類別的藥物特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。⑹劑量與給藥方法〔DosageandAdministration〕。⑺療效評(píng)價(jià)〔AssessmentofEfficacy〕4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈〔Cure〕、顯效〔MarkedlyImprovement〕、進(jìn)步〔Improvement〕、無效〔Failure〕?！踩龜?shù)+顯效例數(shù)〕/可供評(píng)價(jià)療效總例數(shù)×100=總有效率〔%〕⑻不良反響評(píng)價(jià)〔EvaluationofAdverseDrugReactions〕?！っ咳沼^看并記錄全部不良大事〔AdverseEvent〕?！?yán)格執(zhí)行嚴(yán)峻不良大事報(bào)告制度。嚴(yán)峻不良大事為：死亡、威逼生命、致殘或喪失〔局部喪失〕生活力氣、需住院治療、延長住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。覺察嚴(yán)峻不良事悠揚(yáng)需在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者與主要爭(zhēng)論者，并馬上報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)與當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)視治理部門?！げ涣即笫屡c試驗(yàn)藥的關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)〔表6〕表6不良大事與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)57級(jí)評(píng)定確定有關(guān)確定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)很可能無關(guān)確定無關(guān)可能無關(guān)確定無關(guān)無法評(píng)定⑼病人依從性〔PatientCompliance〕。門診病例很難滿足依從性要求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量削減門診病例入選比例。對(duì)入選門診病例應(yīng)實(shí)行必要措施以提高其依從性。⑽病例報(bào)告表〔CaseReportForms,CRFs〕。病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)面與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)全都，應(yīng)到達(dá)完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清楚等要求。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析〔 DataManagementandStatisticalAnalysis〕。應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專業(yè)要求也要到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。⑿總結(jié)報(bào)告〔FinalReport〕。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種記分、評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例根底資料比較應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反響率比較；兩組不良反響臨床與試驗(yàn)室轉(zhuǎn)變統(tǒng)計(jì)分析，等等。Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求SDA在1999年5月1日公布施行的《藥審批方法》中規(guī)定應(yīng)在藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后，緊接著進(jìn)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。②Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)《藥審批方法》規(guī)定，試驗(yàn)組≥300例，未具體規(guī)定比照組的例數(shù)?？梢罁?jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)比照組100例〔1:1〕，試驗(yàn)組另2002種以上主要適應(yīng)癥時(shí)，可考慮試驗(yàn)組與比照組各200例〔1:1〕，試驗(yàn)組別100例不設(shè)比照，進(jìn)展無比照開放試驗(yàn)。假設(shè)有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)比照固然最好。假設(shè)國家藥品監(jiān)視治理局依據(jù)品種的具體狀況明確規(guī)定了比照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)展比照試驗(yàn)。小樣本臨床1:1如試驗(yàn)?zāi)康臑榕卸ㄔ囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于比照藥，則可按以上2.2.3.2③Ⅲ期臨床試驗(yàn)中比照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)比照試驗(yàn)一樣，但Ⅲ期臨床的比照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)展隨機(jī)比照開放試驗(yàn)〔RandomizedControlledOpenLabeledClinicalTrial〕。某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^看確定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響，還有長期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長期治療