IAS-AHA-血脂指南的中國啟示1

2022IAS&AHA/ACC血脂指南中國啟示---

一切降低患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為宗旨

第一頁，共四十八頁。2022年7月

?IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦?重磅推出2022年7月25日，國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會〔IAS〕更新對高水平血膽固醇和血脂異常治療的推薦，公布了?IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦?。2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第二頁，共四十八頁。2022IAS指南編委會組成概況該指南編寫小組成員為來自世界各地的15位心血管領(lǐng)域知名專家，評估現(xiàn)有的基于循證的推薦并將其整理而成。ScottM.Grundy教授美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科醫(yī)學(xué)教授，曾是許多美國心臟協(xié)會委員會的會員或主席，包括作為ATPⅡ指南第一作者和ATPⅢ指南編寫委員會主席2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三頁，共四十八頁。2022IAS指南推陳出新，更貼臨床實(shí)際為降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病〔ASCVD〕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IAS對指南進(jìn)行了7大更新：1)以多類型研究證據(jù)為根底的國際共識性指南。2)提出非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)為致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的主要形式。3)提出致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或非HDL-C。4)提出一級和二級預(yù)防中致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的優(yōu)化水平。5)指出長期風(fēng)險(xiǎn)分級優(yōu)于短期風(fēng)險(xiǎn)分級。6)根據(jù)不同國家或地區(qū)人群的基線風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評估。7)生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療。2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。以大量流行病學(xué)研究、遺傳學(xué)研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為支撐，證據(jù)全面可靠堅(jiān)持膽固醇學(xué)說不動(dòng)搖重視長期風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化治療第四頁，共四十八頁。IAS指南仍設(shè)置了LDL-C的優(yōu)化水平“optimallevel〞一級預(yù)防：LDL-C<100mg/dL〔2.6mmol/L〕或非HDL-C<130mg/dL，低?；颊呖煞艑捴罫DL-C<100-129mg/dL或非HDL-C<130-159mg/dL二級預(yù)防：LDL-C<70mg/dL(1.8mmol/L)或非HDL-C<100mg/dL〔2.6mmol/L〕2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第五頁，共四十八頁。十年----從ATPIII到2022ACC/AHA指南

ATPIV“變臉〞2003年2022年Circulation.publishedonlineNovember12,2022第六頁，共四十八頁。AHA/ACC指南更新要點(diǎn)1.強(qiáng)調(diào)在4類他汀治療獲益人群的ASCVD(動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病〕長期風(fēng)險(xiǎn)減低基于全面的對RCT的分析確定4類他汀獲益人群的二級預(yù)防和一級預(yù)防可減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)確定高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的他汀治療用于二級預(yù)防和一級預(yù)防 2.關(guān)于LDL-C和非HDL-C治療目標(biāo)的全新觀點(diǎn)專家組表示未能找到支持繼續(xù)使用特定的LDL-C和非LDL-C的數(shù)值作為衡量降脂治療的目標(biāo)適當(dāng)強(qiáng)度的他汀治療應(yīng)廣泛應(yīng)用于那些最可能獲益的人群去減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)?非他汀治療與它們潛在不良反響相比未能提供可接受的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)減低的獲益3.一級預(yù)防的全球風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)?這個(gè)指南推薦使用新的匯總隊(duì)列方程評價(jià)白人和黑人男性、女性10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)4.平安性推薦5.生物標(biāo)記物和非創(chuàng)傷性檢測的角色 6.未來血脂指南的更新 Circulation.publishedonlineNovember12,2022第七頁，共四十八頁。指南特點(diǎn)之一

全篇圍繞三個(gè)CQ:CriticalQuestionCQ1:在二級預(yù)防中是否有證據(jù)支持明確的LDL-C和non-HDL-C的目標(biāo)值？CQ2:在二級預(yù)防中是否有證據(jù)支持明確的LDL-C和non-HDL-C的目標(biāo)值？CQ3:在一級和二級預(yù)防中，降脂藥物的有效性和平安性問題Circulation.publishedonlineNovember12,2022第八頁，共四十八頁。指南特點(diǎn)之二

定義4類他汀獲益人群，擴(kuò)大了他汀的使用1.臨床確診ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中和動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管疾病2.原發(fā)性LDL-C≧190mg/dl(4.92mmol/l)3.40-75歲糖尿病患者且LDL-C為70-189mg/dl4.無冠心病和糖尿病，但10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≧7.5%且LDL-C為70-189mg/dl的40-75歲患者Circulation.publishedonlineNovember12,2022第九頁，共四十八頁。BreakingNews:NewguidelinesissuedbytheAHAandtheACCspecifynewriskfactorsforusingcholesterol-loweringstatinmedicines.Specifically,theguidelinesrecommendtomorebroadlyassessapatient’sriskforcardiovasculardiseasesandprescribestatintherapytopatientsfallingwithinoneoffourriskcategories.Expertsestimatethattherecommendationscouldincreasethenumberofpatientsonstatintherapybymorethantwo-fold.指南發(fā)布當(dāng)日，美國各大媒體發(fā)布的breakingnews，提出指南納入了新的風(fēng)險(xiǎn)因素評估從而擴(kuò)大了他汀的使用人群。專家估計(jì)，他汀的使用人群至少會增加兩成！NewU.S.guidelinesrecommendstatinsformoregroupsPrevious2004statinguidelinesrecommendedthedrugsforpeoplewitha10-yearriskofcoronaryheartdiseasethatwas20%orhigher.Thenewguidelines--whichalsoprovideupdatedrisk-assessmentformulastobettercalculateapatient'sriskofheartattackorstroke,includingformulasthatarerace-andsex-specific--alsocoverlifestylemanagementtoreducecardiovascularriskandthemanagementofobesityinadults.

“他汀的使用人群至少會增加兩成〞fwreportsBioCentury

ExtraESSENTIALNEWSFORBIOTECH&PHARMA第十頁，共四十八頁。糖尿病服用他汀人群進(jìn)一步擴(kuò)大

—40歲以上，LDL-C1.8以上

照應(yīng)了2022ADA指南推薦，并進(jìn)一步擴(kuò)大

2022ADA糖尿病指南推薦：有以下任一種情況的糖尿病患者，不管基線血脂水平如何，均應(yīng)進(jìn)行他汀類治療：已伴有心血管疾病，或者40歲以上，且合并一項(xiàng)或者多項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素(CVD家族史，高血壓，吸煙，血脂異?；虬椎鞍啄?2022AHA血脂指南推薦：40歲以上LDL-C≧70mg/dl(１.８mmol/l)第十一頁，共四十八頁。指南特點(diǎn)之三：取消治療目標(biāo)值為什么摒棄目標(biāo)值的概念？三條原因：1.目前的臨床數(shù)據(jù)不能說明目標(biāo)值是多少。2.我們不知道更低的目標(biāo)值是否能帶來ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低以及降低的程度。3.為了到達(dá)一個(gè)指定的目標(biāo)可能帶來潛在的不良事件。Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十二頁，共四十八頁。IAS和AHA/ACC兩項(xiàng)指南的異同IAS（國際）AHA/ACC（美國）調(diào)脂治療目的降低ASCVD降低ASCVD膽固醇目標(biāo)LDL-C/非HDL-C優(yōu)化值不推薦LDL-C目標(biāo)他汀使用根據(jù)LDL-C基線調(diào)整指定他汀治療強(qiáng)度2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia.Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十三頁，共四十八頁。取消治療目標(biāo)值，

意味著治療需要更激進(jìn)嗎？第十四頁，共四十八頁。在歐美人群，即便是使用80mg阿托伐他汀，大局部患者仍不能到達(dá)70mg/dl的目標(biāo)值TNT研究參與國家IDEAL研究參與國家>70mg/dlAnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia國家研究中心國家研究中心澳大利亞14意大利7奧地利4荷蘭14比利時(shí)8南非6加拿大22西班牙14法國13瑞士5德國7英國17愛爾蘭2美國181國家研究中心丹麥28芬蘭17冰島2荷蘭23挪威58瑞典66第十五頁，共四十八頁。為了能更清楚的闡述，AHA/ACC指南給具體例子：一個(gè)已經(jīng)用了80mg阿托伐他汀進(jìn)行治療的患者，如果LDL-C是78mg/dl,就無需繼續(xù)加其他類別的藥物以到達(dá)70mg/dl的目標(biāo)值。Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十六頁，共四十八頁。指南明確否認(rèn)“l(fā)owestisbest〞指南提出，“最低是最好？這種方法沒有考慮多種藥物類別治療帶來的潛在的不良反響以及不確定的降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)的程度。〞Circulation.publishedonlineNovember12,2022第十七頁，共四十八頁。“既往指南設(shè)定的膽固醇治療目標(biāo)目前存在一些臨床應(yīng)用問題，并且在已接近但尚未到達(dá)目標(biāo)的患者中尤為顯著。此外，LDL-C目標(biāo)的應(yīng)用可能導(dǎo)致非他汀類藥物過度治療的情況出現(xiàn)，而這些藥物尚未被證明能降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加不良反響的風(fēng)險(xiǎn)和治療費(fèi)用的增加。〞

NeilJ.Stone,MD,MACP,FAHA,FACC,ChairAHA指南制定專家組主席

第十八頁，共四十八頁。他汀+CETP抑制劑ILLUMINATE：Torcetrapib在心血管疾病高?；颊咧械膽?yīng)用治療12個(gè)月時(shí)血脂水平變化25%*P＜0.001*BarterPJ,etal.NEnglJMed.2007;357:2109-2122較基線變化值〔%〕總膽固醇第十九頁，共四十八頁。Torcetrapib顯著降低LDL-C26%

主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)未降反增1009896949290090180270360450540630720810未發(fā)生事件的患者比例(%)HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀

事件數(shù):373Torcetrapib/阿托伐他汀事件數(shù)：464隨機(jī)分組后時(shí)間〔天〕↑25%Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛第二十頁，共四十八頁。HPS2-THRIVE研究HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十一頁，共四十八頁。煙酸+拉羅皮蘭對血脂的作用“Basedonpreviousobservationalstudiesandrandomizedtrials,itwasanticipatedsuchlipiddifferencesmighttranslateintoa10-15%reductioninvascularevents〞EURHeartJournal2022隨訪時(shí)間LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-126-354-76-31平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10

mg/dL，基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十二頁，共四十八頁。煙酸+拉羅皮蘭對主要血管事件的作用01234隨訪時(shí)間〔年〕5101520發(fā)生事件患者比例(%)15.0%14.5%撫慰劑煙酸+拉羅皮蘭LogrankP=0.29

風(fēng)險(xiǎn)比：0.96(95%CI0.90–1.03)HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十三頁，共四十八頁。AHA就取消目標(biāo)值后的臨床策略？強(qiáng)調(diào)中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的降脂治療在一級預(yù)防和二級預(yù)防中的地位，以及選擇適宜強(qiáng)度的他汀在最有可能獲益的人群，降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)指出非他汀類藥物未能提供確切的降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的獲益優(yōu)于其潛在不良反響Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十四頁，共四十八頁。指南定義了不同強(qiáng)度的治療Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十五頁，共四十八頁。作為A類推薦，指南強(qiáng)調(diào)對亞裔人群，

需要調(diào)整劑量的決策有過出血性卒中史的人群和亞裔人群需要調(diào)整劑量！Circulation.publishedonlineNovember12,2022第二十六頁，共四十八頁。為什么亞裔人群需要調(diào)整劑量？第二十七頁，共四十八頁。HPS-2THRIVE研究-2022ACC發(fā)布

其中有一萬中國和一萬歐洲ASCVD患者的數(shù)據(jù)納入25673例阻塞性動(dòng)脈疾病患者〔存在心梗、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他病癥性冠心病病史〕，其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有周圍血管病史HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十八頁，共四十八頁。HPS-2THRIVE研究中國患者74%應(yīng)用辛伐他汀40mg〔按照AHA定義的中等強(qiáng)度他汀〕，即可使LDL-C降低到1.51mmol/L(58mg/dl)的水平而歐洲正好相反，僅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg可以到達(dá)1.74mmol/L的水平，基因多態(tài)性帶來不同基線水平HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第二十九頁，共四十八頁。HPS-2THRIVE研究：中國患者肝酶升高以及肌病的發(fā)生率十倍于歐洲HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.第三十頁，共四十八頁。2022AHA/ACC：他汀療效及平安性的種族差異他汀在亞洲人中降低LDL-C較白人更多，藥代動(dòng)力學(xué)也提示同樣劑量他汀在亞洲人中的血漿濃度高于白人，可能是因?yàn)樗〈x基因差異所致，因此，有廠家針對亞洲人提出了特別的劑量限制2022ACC-AHAFullPanelReportSupplementofcholesterolguideline第三十一頁，共四十八頁。同時(shí)，AHA指南中新的全面風(fēng)險(xiǎn)評估公式也明確限定應(yīng)用在白人和黑人的范圍針對非西班牙裔白人和針對黑人的風(fēng)險(xiǎn)方程式以NHLBI資助的人群研究的數(shù)據(jù)為根底，包括年輕成人冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)開展研究(CARDIA)、社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(ARIC)、心血管健康研究(CHS)，以及Framingham心臟研究Circulation.publishedonlineNovember12,2022第三十二頁，共四十八頁。IAS全球推薦建議同樣強(qiáng)調(diào):

“根據(jù)不同國家或地區(qū)人群的基線風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評估〞2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十三頁，共四十八頁。2022IAS全球推薦：明確表態(tài)不贊同二級預(yù)防中一味采用大劑量他汀，而不顧基線LDL-C水平“IAS專家組了解到有一些研究人員認(rèn)為ASCVD患者無論基線LDL-C水平是多少，均應(yīng)使用大劑量他汀，而IAS專家組并不同意這樣的推理......〞2022IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。第三十四頁，共四十八頁。ATPIII〔2004〕對PROVE-IT評價(jià)必須注意到：LDL-C水平低于125mg/dL(3.3mmol/l)的ACS亞組占到整個(gè)研究人群的72%，在這個(gè)亞組中普伐他汀組(40mg)與阿托伐他汀組〔80mg〕獲益無差異GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495-504.

對ACS病人，降LDL-C的治療強(qiáng)度視起始LDL-C水平而定，僅高水平者方需高強(qiáng)度治療！第三十五頁，共四十八頁。十一五支撐課題——CHILLAS研究

〔中國ACS患者采用他汀強(qiáng)化降脂治療〕ZhaoSP,etal.AmHeartJ2022;158:509-512.e1.第三十六頁，共四十八頁。CHILLAS研究——試驗(yàn)設(shè)計(jì)ZhaoSP,etal.AmHeartJ2022;158:509-512.e1.第三十七頁，共四十八頁。強(qiáng)化降脂組到達(dá)更低的LDL-C水平ΔLDL-C=10%〔N=675〕〔N=680〕LDL-C〔mmol/L〕P<0.001P<0.001ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2022)707e712△LDL-C=10%第三十八頁，共四十八頁。然而，主要終點(diǎn)事件

強(qiáng)化降脂組還有增加的趨勢ZhaoSP,etal.Atherosclerosis233(2022)707e712常規(guī)降脂強(qiáng)化降脂主要終點(diǎn)事件*發(fā)生率（%）ΔLDL-C＝10％ΔEvent＝0％10：0EventsIntensive094224232Moderate034632110第三十九頁，共四十八頁。HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2022;34(17):1279-91.患者比例(%)納入25673例阻塞性動(dòng)脈疾病患者〔存在心梗、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他病癥性冠心病病史〕，其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有周圍血管病史，，分析患者既往他汀的使用情況HPS2-THRIVE研究：中國冠心病患者他汀≥3年治療率僅為8.9%最新國際指南帶來的思考(一〕AHA指南對于美國最大的變化之一是擴(kuò)大了使用他汀的人群，讓更多人能從他汀的使用中獲益。在中國，甚至存在著大多數(shù)的冠心病患者還沒有開始他汀的治療，而且堅(jiān)持治療率極低的情況下，中國血脂管理的重點(diǎn)是什么？如何借鑒最新指南？第四十頁，共四十八頁。2022年ACC會議上，德克薩斯大學(xué)HelenHobbs教授作了關(guān)于PCSK9的報(bào)告-37%-14.8%持久的LDL-C降低產(chǎn)生巨大效益LDL-C

CHD風(fēng)險(xiǎn)-28%-15%-47%LDL-C

CHD風(fēng)險(xiǎn)LDL-C

CHD風(fēng)險(xiǎn)藥物治療-88%研究納入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9〔人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9的絲氨酸蛋白酶基因序列變異缺失〕基因突變；納入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突變。根據(jù)存在或不存在PCSK9基因突變降低LDL-C血漿水平，比較15年間冠心病〔心肌梗死，致死性冠心病，或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)〕的發(fā)生率。LDL-C

CHD風(fēng)險(xiǎn)-46%-12%PCSK9基因變異導(dǎo)致LDL-C下降及相應(yīng)CVD下降第四十一頁，共四十八頁。“上帝隨機(jī)〞--孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn)

觀察長期低LDL-C水平與CHD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究背景：大量研究顯示LDL-C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間存在密切關(guān)系隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示在中年或更晚開始他汀降脂治療可以降低重大心血管事件的發(fā)生率，但是仍然存在剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)漫長的病理過程，從年輕時(shí)就開始形成經(jīng)過數(shù)十年的開展成為有明顯臨床病癥的疾病初步證據(jù):攜帶某些基因如PCSK946L的患者LDL-C水平較低，其冠心病風(fēng)險(xiǎn)亦顯著降低作為隨機(jī)對照研究的替代方式:以受孕時(shí)等位基因的隨機(jī)分配作為“自然〞隨機(jī)對照試驗(yàn)AMendelianRandomizedControlledTrialofLongTermReductioninLow-DensityLipoproteinCholesterolBeginningEarlyinLifeACC.12.Chicago,26March2022.第四十二頁，共四十八頁。孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn)——研究設(shè)計(jì)研究者選取9個(gè)基因型人群作為LDL-C早期干預(yù)組，這9個(gè)基因型與低LDL-C水平顯著相關(guān)，而與其它CHD風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，以期盡可能最小化基因多效性的干擾研究者將他汀治療試驗(yàn)作為晚期干預(yù)的對照，數(shù)據(jù)來自膽固醇治療試驗(yàn)者協(xié)作會進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析入選人群與LDL-C有關(guān)的基因等位基因的隨機(jī)分配孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)康模簩y帶低LDL-C相關(guān)等位基因患者作為治療組，其他基因型為對照組，評估早期開始降低LDL-C的臨床獲益低LDL-C的等位基因