竇京濤-黎明現(xiàn)象的思考課件

黎明現(xiàn)象的思考2020年9月28日1黎明現(xiàn)象的思考2020年9月28日1早間高血糖的起因及可能的解決方案起因可能的解決方案黎明現(xiàn)象（Dawnphenomenon）嚴格血糖控制，特別是空腹血糖調節(jié)CSII早晨用量推遲胰島素注射后的早餐蘇木杰現(xiàn)象（Somogyi

phenomenon）低血糖后反應性的高血糖避免夜間低血糖睡前使用無峰胰島素（基礎胰島素）胰島素用量不足睡前注射長效胰島素

2.CSII口服降糖藥物不足分服短效的口服降糖藥物睡前增加中長效胰島素睡前高血糖選擇控制晚餐后血糖的藥物其他治療方案：糖皮質激素、噻嗪類、非經典抗精神藥物匹配降血糖藥物與高血糖藥物作用峰值時間AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February20052020年9月28日2早間高血糖的起因及可能的解決方案起因可能的解決方案黎明現(xiàn)象內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制黎明現(xiàn)象的血糖升高幅度與病程、血糖控制和胰島素抵抗情況相關黎明現(xiàn)象的發(fā)生與體內激素的晝夜節(jié)律及失衡相關恢復體內激素平衡的治療方案可減少黎明現(xiàn)象2020年9月28日3內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制2020年9月2黎明現(xiàn)象1981年，巴西學者SchmidtMI提出并命名探討1型糖尿病患者的24小時血糖變異性和胰島素關系的研究入組的11名T1DM患者中10名出現(xiàn)了晨間空腹血糖的升高，并影響早餐后血糖，把這種晨間血糖的顯著升高命名為黎明現(xiàn)象在凌晨4am-8am之間出現(xiàn)的血糖升高或者胰島素用量增加，同時先前并不出現(xiàn)低血糖和胰島素水平的衰減。血糖水平比夜間最低值至少升高10mg/dL胰島素用量比夜間最低值至少增加20%SchmidtMI,Hadji-Georgopoulosetal，DiabetesCare1981;4:579–585≤59歲T2DM60-69歲T2DM≥70歲T2DM2020年9月28日4黎明現(xiàn)象1981年，巴西學者SchmidtMI提出并命名S黎明現(xiàn)象的監(jiān)測連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測可以獲知黎明現(xiàn)象的幅度，通過計算早餐前血糖值與晚間血糖最低值的差值睡前和早餐前血糖結合每周一次的3am血糖監(jiān)測鑒別是否存在先導低血糖、是否為持續(xù)高血糖MaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February2005Porcellati

andAssociates,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER20132020年9月28日5黎明現(xiàn)象的監(jiān)測連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測MaryF.Carroll54%的1型糖尿病患者出現(xiàn)黎明現(xiàn)象文獻來源病例數(shù)診斷標準發(fā)生率PerrielloG,DeFeoP,TorloneE,etal.Thedawnphenomenonintype1(insulin-dependent)diabetesmellitus:magnitude,frequency,variability,anddependencyonglucosecounterregulationandinsulinsensitivity.Diabetologia.1991;34:21-28.11401：40am后胰島素需求量增加大于20%，且持續(xù)90分鐘以上89%EdgeJA,MatthewsDR,DungerDB.Thedawnphenomenonisrelatedtoovernightgrowthhormonereleaseinadolescentdiabetics.ClinEndocrinol(Oxf).1990;33:729-737.26與1-4am相比，5-8am胰島素需求量明顯增加77%HavlinCE,CryerPE.Nocturnalhypoglycemiadoesnotcommonlyresultinmajormorninghyperglycemiainpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare.1987;10:141-147.433am-7am血糖顯著升高37%KobayashiK,AmeniyaS,SawanoboriE,etal.RoleofIGFbindingprotein-1inthedawnphenomenonandglycemiccontrolinchildrenandadolescentswithIDDM.DiabetesCare.1997;20:1442-1447.705am-7am血糖升高20mg/dL，且7am血糖高于140mg/dL54%KoivistoVA,Yki-JarvinenH,HelveE,KaronenSL,PelkonenR.PathogenesisandpreventionofthedawnphenomenonindiabeticpatientstreatedwithCSII.Diabetes.1986;35:78-82.128am血糖升高大于11mg/dL83%BendingJJ,PickupJC,CollinsAC,KeenH.Rarityofamarked“dawnphenomenon”indiabeticsubjectstreatedbycontinuoussubcutaneousinsulininfusion.DiabetesCare.1985;8:28-33.418am血糖與夜間血糖最低值相比升高大于18mg/dL29%BolliGB,GerichJE.The“dawnphenomenon”—acommonoccurrenceinbothnon-insulin-dependentandinsulindependentdiabetesmellitus.NEnglJMed.1984;310:746-750.20夜間到9am之前血糖升高大于50mg/dL至少90分鐘75%AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February20052020年9月28日654%的1型糖尿病患者出現(xiàn)黎明現(xiàn)象文獻來源病例數(shù)診斷標準發(fā)生55%的2型糖尿病患者出現(xiàn)黎明現(xiàn)象文獻來源病例數(shù)診斷標準發(fā)生率CarrollMF,HardyKJ,BurgeMR,SchadeDS.Frequencyofthedawnphenomenonintype2diabetes:implicationsfordiabetestherapy.DiabetesTechnolTher.2002;4:595-605.165am-9am血糖升高20mg/dL，且7am血糖高于140mg/dL6%AtieaJA,LuzioS,OwensDR.ThedawnphenomenonanddiabetescontrolintreatedNIDDMandIDDMpatients.DiabetesResClinPract.1992;16:183-190.103am-8am血糖升高18mg/dL，50%AtieaJA,RyderRR,VoraJ,etal.Dawnphenomenon:itsfrequencyinnon-insulin-dependentdiabeticpatientsonconventionaltherapy.DiabetesCare.1987;10:461-465.193am-8am血糖顯著升高，均值為25±5.4mg/dL89.5%HavlinCE,CryerPE.Nocturnalhypoglycemiadoesnotcommonlyresultinmajormorninghyperglycemiainpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare.1987;10:141-147.323am-7am血糖顯著升高37%BolliGB,GerichJE.The“dawnphenomenon”—acommonoccurrenceinbothnon-insulin-dependentandinsulindependentdiabetesmellitus.NEnglJMed.1984;310:746-750.13夜間到9am之前血糖升高大于50mg/dL至少90分鐘77%AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February20052020年9月28日755%的2型糖尿病患者出現(xiàn)黎明現(xiàn)象文獻來源病例數(shù)診斷標準發(fā)生黎明現(xiàn)象使2型糖尿病患者的整體血糖控制更加不良LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013黎明現(xiàn)象LOUISMONNIER,SYLVIEDEJA整體人群248僅飲食控制53僅增敏劑8215151818促泌劑*1132626*可用增敏劑6868每種治療方案內配對整體人群內配對研究設計2003-2011年間入組248名T2DM除整體人群外，患者根據(jù)治療方案分為飲食控制、增敏劑和促泌劑患者維持至少3個月的治療方案連續(xù)3天CGM檢測，評價黎明現(xiàn)象對患者HbA1c和24小時血糖的影響采用配對比較，在整體人群以及每種治療方案里通過夜間血糖最低值匹配發(fā)生黎明現(xiàn)象和未發(fā)生黎明現(xiàn)象的人群LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013整體人群僅飲食控制53僅增敏劑8215151818促泌劑*黎明現(xiàn)象顯著升高HbA1c和24小時平均血糖*

p=0.007

0.25*

0.037*

0.047*

p=0.0009*

p=0.0199

0.080

0.26

HbA1c（%）24小時平均血糖（mg/dL）LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013黎明現(xiàn)象顯著升高HbA1c和24小時平均血糖*****

Hb所有入選的136例飲食控制組30例不伴黎明現(xiàn)象者伴黎明現(xiàn)象者不伴黎明現(xiàn)象者伴黎明現(xiàn)象者伴黎明現(xiàn)象者24小時血糖明顯高于不伴黎明現(xiàn)象者血糖水平LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013使用促泌劑和增敏劑的治療方案時，伴有黎明現(xiàn)象患者24小時血糖也高于不伴黎明現(xiàn)象者，但沒有統(tǒng)計學差異所有入選的136例飲食控制組30例不伴黎明現(xiàn)象者伴黎明現(xiàn)象內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制黎明現(xiàn)象的血糖升高幅度與病程、血糖控制和胰島素抵抗情況相關黎明現(xiàn)象的發(fā)生與體內激素的晝夜節(jié)律及失衡相關恢復體內激素平衡的治療方案可減少黎明現(xiàn)象2020年9月28日12內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制2020年9月2黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與糖尿病病程呈負相關黎明現(xiàn)象血糖升高幅度糖尿病病程（年）t=-9.76,p<0.0001),G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=1142020年9月28日13黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與糖尿病病程呈負相關黎明現(xiàn)象血糖升高幅度黎明現(xiàn)象幅度黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與HbA1C水平呈正相關(t=2.03,p<0.05)黎明現(xiàn)象血糖升高幅度G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=842020年9月28日14黎明現(xiàn)象幅度黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與HbA1C水平呈正相關(t黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與胰島素抵抗程度呈正相關黎明現(xiàn)象血糖升高幅度肝葡萄糖生成外周葡萄糖利用r=0.78,p<0.005r=-0.70,p<0.0025肝葡萄糖生成率越高，外周葡萄糖利用率越低，黎明現(xiàn)象幅度越大G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=10黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與胰島素抵抗程度呈正相關黎明現(xiàn)象血糖升高黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與血糖控制情況相關黎明現(xiàn)象血糖升高幅度黎明現(xiàn)象血糖升高幅度黎明現(xiàn)象血糖升高幅度血糖控制改善血糖控制無變化血糖控制惡化治療前治療后治療前治療后治療前治療后血糖控制改善者，黎明現(xiàn)象血糖升高幅度明顯降低，反之，則升高。G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28HbA1c從12.4±0.2%到7.9±0.2%HbA1c從12.4±0.1%到12.3±0.2%HbA1c從7.9±0.2%到9.1±0.2%黎明現(xiàn)象血糖升高幅度與血糖控制情況相關黎明現(xiàn)象血糖升高幅度黎內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制黎明現(xiàn)象的血糖升高幅度與病程、血糖控制和胰島素抵抗情況相關黎明現(xiàn)象的發(fā)生與體內激素的晝夜節(jié)律及失衡相關恢復體內激素平衡的治療方案可減少黎明現(xiàn)象2020年9月28日17內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制2020年9月2多種激素的晝夜節(jié)律參與晨間血糖的調控

-健康人群

GEREMIABBOLLI,

PIERPAOLODEFEO,etal

,DIABETES.VOL33,DECEMBER1984早在黎明現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)之初，研究者就已經把體內激素的晝夜節(jié)律和黎明現(xiàn)象的發(fā)生聯(lián)系到一起1984年8名健康男性激素節(jié)律和血糖變化1：00-4：30am生長激素分泌高峰4：00-6：30am?皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加5：30am后肝葡萄糖生成增加5：30am后胰島素和C肽同時分泌增加，外周葡萄糖利用增加健康人群凌晨血糖不顯著升高皮質醇腎上腺素生長激素去甲腎上腺素葡萄糖利用葡萄糖生成C肽胰島素分泌率葡萄糖水平胰島素水平2020年9月28日18多種激素的晝夜節(jié)律參與晨間血糖的調控

-健康人群

GEREM皮質醇生長激素去甲腎上腺素腎上腺素胰高血糖素10名T1DM，正糖鉗夾與健康人群類似1：00-4：30am生長激素分泌高峰4：00-6：30am?皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加5：30am后肝葡萄糖生成增加5：30am后胰島素水平并未增加，7：00am因清除增加水平下降凌晨血糖顯著升高，出現(xiàn)黎明現(xiàn)象葡萄糖利用葡萄糖生成胰島素水平胰島素清除葡萄糖水平多種激素的晝夜節(jié)律參與晨間血糖的調控

-糖尿病患者PeterJ.Campbell,GeremiaB.Bolli,Metabolism,Vol34.No12(December),1985:1100-11042020年9月28日19皮質醇生長激素去甲腎上腺素腎上腺素胰高血糖素葡萄糖利用葡萄糖黎明現(xiàn)象發(fā)生機制生長激素釋放激素晝夜分泌模式凌晨0-2am生長激素峰值肝與肌肉胰島素敏感性下降肝糖生成增加外周糖利用減少早間高血糖黎明現(xiàn)象胰島素需求量增加生長抑素皮質醇腎上腺素去甲腎上腺素胰島素抵抗加重2020年9月28日20黎明現(xiàn)象發(fā)生機制生長激素釋放激素凌晨0-2am肝與肌肉胰島素生長激素加重胰島素抵抗---

促進肝葡萄糖生成并抑制外周葡萄糖消耗生長激素生理鹽水生長激素生理鹽水N.Moller,P.C.Butleretal,Diabetologia

(1989)32:105-1102020年9月28日21生長激素加重胰島素抵抗---

促進肝葡萄糖生成并抑制外周葡萄生長激素缺失T1DM患者不出現(xiàn)黎明現(xiàn)象生長激素缺陷生長激素正常入組5名生長激素缺陷的T1DM患者和6名對照T1DM患者，評價生長激素對黎明現(xiàn)象的影響生長激素缺陷的T1DM黎明時胰島素需求量下降46%而生長激素正常的T1DM黎明時胰島素需求量上升36%P.J.Boylel,A.Avogaro

etal,Diabetologia

(1992)35:372-3792020年9月28日22生長激素缺失T1DM患者不出現(xiàn)黎明現(xiàn)象生長激素缺陷生長激素正黎明現(xiàn)象發(fā)生機制生長激素釋放激素晝夜分泌模式凌晨0-2am生長激素峰值肝與肌肉胰島素敏感性下降肝糖生成增加外周糖利用減少門靜脈低胰島素水平IGFBP-1夜間水平上升游離IGF-1減少早間高血糖黎明現(xiàn)象胰島素需求量增加生長抑素門靜脈給予胰島素胰島素抵抗加重2020年9月28日23黎明現(xiàn)象發(fā)生機制生長激素釋放激素凌晨0-2am肝與肌肉胰島素IGF-1和IGFBP-1參與血糖水平調控IGF-1，insulin-likegrowthfactor1，胰島素樣生長因子1其功能和結構上都與胰島素類似，起到調節(jié)血糖的作用抑制生長激素的分泌IGFBP-1，insulin-likegrowthfactorbindingprotein

1，IGF結合蛋白1結合游離的IGF-1后，抑制其調節(jié)血糖的功能受胰島素的負調控，空腹時升高，飲食后降低AndrewM.Cotterill,FionaDalyetal,ClinicalEndocrinology(1995)43,567-574KIsxoKOBAYASHI,KojiKOBAYASHI,etal,EndocrineJournal2000,47(Suppl),S91S93KlSHOKOBAYASHI,SHINAMEMIYA,etal,DIABETESCARE,VOLUME20,NUMBER9,SEPTEMBER19972020年9月28日24IGF-1和IGFBP-1參與血糖水平調控IGF-1，AnIGFBP-1的水平與血糖水平呈現(xiàn)相關性AndrewM.Cotterill,FionaDaly,etal,ClinicalEndocrinology(1995)43,567-574入組22名T1DM患者，研究IGFBP-1與黎明現(xiàn)象的關系2020年9月28日25IGFBP-1的水平與血糖水平呈現(xiàn)相關性AndrewM.IGFBP-1升高與游離IGF-I下降

與黎明現(xiàn)象發(fā)生密切相關IGFBP-1濃度黎明現(xiàn)象患者非黎明現(xiàn)象患者KobayashiandAssociates,DIABETESCARE,VOLUME20,NUMBER9,SEPTEMBER1997入組70名T1DM患者，研究IGFBP-1與黎明現(xiàn)象的關系發(fā)生黎明現(xiàn)象患者血漿中IGFBP-1水平明顯升高游離IGF-1水平與HbA1c、黎明現(xiàn)象發(fā)生率負相關IGFBP-1結合IGF-1，導致黎明現(xiàn)象2020年9月28日26IGFBP-1升高與游離IGF-I下降

與黎明現(xiàn)象發(fā)生密切相內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制黎明現(xiàn)象的血糖升高幅度與病程、血糖控制和胰島素抵抗情況相關黎明現(xiàn)象的發(fā)生與體內激素的晝夜節(jié)律及失衡相關恢復體內激素平衡的治療方案可減少黎明現(xiàn)象2020年9月28日27內容提要黎明現(xiàn)象頻發(fā)且可嚴重危及全天血糖控制2020年9月2從機制出發(fā),

黎明現(xiàn)象的解決方案為恢復體內激素平衡針對胰島素的治療方案NPH、基礎胰島素類似物和胰島素泵針對生長激素的治療方案針對皮質醇的治療方案2020年9月28日28從機制出發(fā),

黎明現(xiàn)象的解決方案為恢復體內激素平衡針對胰島口服降糖藥治療仍然存在黎明現(xiàn)象LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal

,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013組別整體人群飲食控制增敏劑促泌劑P值入組人數(shù)2485382113HbA1c（%）7.16（0.06）6.48（0.12）7.28（0.07）7.41（0.08）〈0.0001平均24小時血糖(mg/dL)

137.8（1.9）123.9（3.1）141.4（3.6）141.7（2.9）0.0007黎明現(xiàn)象幅度(mg/dL)16（0-31.5）20.0（0-37.2）15.0（0-28.0）13.0（0-30.2）NS.2020年9月28日29口服降糖藥治療仍然存在黎明現(xiàn)象LOUISMONNIER,在T1DM中，與NPH相比基礎胰島素類似物與胰島素泵更加接近健康人群的胰島素曲線Porcellati

andAssociates,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013G.B.B.,unpublishedobservationsNPH胰島素泵基礎胰島素類似物健康人群胰島素水平比較健康人群和T1DM患者中胰島素水平變化健康人群入組8人，胰島素量平穩(wěn)NPH入組6人，一天分早餐、午餐和睡前三次給藥，睡前的NPH引起一個早期的胰島素高峰以及隨之而來的胰島素量相對不足胰島素泵入組6人，單一速率給藥，可持續(xù)給出胰島素，胰島素量平穩(wěn)基礎胰島素類似物入組6人，晚餐一次給藥，由于其獨特的作用機制可持續(xù)平穩(wěn)發(fā)揮作用在T1DM中，與NPH相比基礎胰島素類似物與胰島素泵更加接近在T1DM中，與NPH相比基礎胰島素類似物與胰島素泵治療降低黎明現(xiàn)象的血糖升高幅度NP