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文檔簡介

糖尿病藥物新進(jìn)展-腸促胰素類藥物

糖尿病治療藥物最新進(jìn)展DPP4抑制劑、GLP-1受體激動劑SGLT2抑制劑:卡格列凈、恩格列凈糖皮質(zhì)激素受體激動劑蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1型激動劑糖皮質(zhì)激素受體激動劑AMP激酶激動劑IL-1α單抗、各種復(fù)方制劑……降糖藥物的選擇和治療流程圖

或或生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中國2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會中國2型糖尿病防治指南2013版中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖利用減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損何謂腸促胰素?1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素,包括胃腸道(主要是回腸和結(jié)腸)L細(xì)胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細(xì)胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應(yīng)

1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強(qiáng)于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重,對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用,GIP則無以上明顯作用。歷史:腸促胰素和腸促胰素效應(yīng)1960年代研究人員發(fā)現(xiàn)存在某些胃腸道(GI)因子,在口服攝入葡萄糖時這些因子能提高餐后的胰島素反應(yīng)1969Unger和Eisentraut將“腸道的胰島素分泌”稱為腸促胰素效應(yīng)參與腸促胰素效應(yīng)的胃腸道因子被稱為腸促胰素激素1970-1980年代發(fā)現(xiàn)了兩種主要的腸促胰素:GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)試驗(yàn)檢測8名健康受試者口服葡萄糖(50g)和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng),結(jié)果,與靜脈注射葡萄糖相比,口服葡萄糖后,患者的血清C肽水平更高,由此證實(shí)了腸促胰素效應(yīng)NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間(分鐘)016012018002口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應(yīng)*P0.05;與

靜脈注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖輸注時間Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱腸促胰素總結(jié)腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的激素在達(dá)到相同血糖水平時,口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。這種作用被稱為腸促胰素效應(yīng)。腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是主要的兩種腸促胰素激素。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GLP-1和GIP是兩類主要的腸促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K細(xì)胞(十二指腸和空腸)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進(jìn)β

細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是GLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素,包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時,可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放,其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依賴性的

葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平,從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式

增強(qiáng)胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1*P<0.05DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較DPP-IV抑制劑(西格列汀、沙格列汀、維格列汀)GLP-1受體激動劑

(艾塞那肽、利拉魯肽、

他司魯肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%給藥方式口服注射作用機(jī)制抑制GLP-1降解,提高內(nèi)源性活性GLP-1濃度,改善飲食相關(guān)的胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌GLP-1類似物,外源性激活GLP-1受體,提高胰島素分泌,降低胰高血糖素釋放增加

細(xì)胞量(臨床前研究)有有對體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見(惡心、腹瀉,由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點(diǎn)GLP-1受體激動劑臨床療效DPP-4抑制劑++增強(qiáng)GLP-1活性1+++增加胰島素合成和分泌1+++增強(qiáng)β細(xì)胞功能1-3+++減少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃腸道不良反應(yīng)1-3++減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入1-+體重降低1-3-已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物GLP-1受體激動劑DPP-IV抑制劑如:西格列汀維格列汀

沙格列汀阿格列汀利格列汀基于腸促胰素的治療人GLP-1類似物利拉魯肽(每日一次注射)基于Exendin-4的治療艾塞那肽(每日兩次注射)已在中國上市的DPP-Ⅳ抑制劑利格列?。W唐寧)阿格列汀維格列汀適應(yīng)癥沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀單藥治療√√√*√√兩藥聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)用√√√√√與SU聯(lián)用√√√√√與TZD聯(lián)用√√√√√與胰島素聯(lián)用√√√√三藥聯(lián)合與SU+二甲雙胍聯(lián)用#√與TZD+二甲雙胍聯(lián)用√與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用√√不同DPP-4抑制劑的全球適應(yīng)癥#臨床研究已經(jīng)完成SU:磺脲類TZD:噻唑烷二酮

不同DPP-4抑制劑的中國適應(yīng)癥適應(yīng)癥沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀單藥治療√√√√√兩藥聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)用√√√√√與SU聯(lián)用與TZD聯(lián)用與胰島素聯(lián)用三藥聯(lián)合與SU+二甲雙胍聯(lián)用√與TZD+二甲雙胍聯(lián)用與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用SU:磺脲類TZD:噻唑烷二酮5種DPP-Ⅳ抑制劑的參數(shù)比較5種DPP-Ⅳ抑制劑的降糖療效相當(dāng)-1.0-0.7二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者,

加用DPP-4抑制劑或

磺脲類的頭對頭研究概要樣本例數(shù)研究周期/類型病程(年)干預(yù)措施(mg/d)基線HbA1c(%)文獻(xiàn)出處MET單藥控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周,RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周,RCT+延長期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周,RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]維格列汀(Vildagliptin)278952周,RCT

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