天然藥物化學(xué)-第九章 生物堿

1第九章生物堿alkaloids2023/10/9

生物堿是一類(lèi)十分重要的天然有機(jī)化合物，也是一類(lèi)研究得最早的有生物活性的天然化合物。第一節(jié)概述morphine“生物堿的研究是天然藥物化學(xué)發(fā)展的開(kāi)端”

1803~1806嗎啡(鴉片)德羅遜(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的寧堿1820咖啡因1820喹寧1828尼古丁1831阿托品1833烏頭堿目前已分離10000多種2023/10/923一.生物堿的含義

生物堿一般指植物中含N的有機(jī)化合物下列除外：

低分子胺類(lèi)：甲胺、乙胺；

非環(huán)甜菜因類(lèi)、氨基酸、氨基糖、肽類(lèi)、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸、卟啉類(lèi)、維生素；2023/10/94比較確切的表述：生物堿是含負(fù)氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機(jī)體中的環(huán)狀化合物。環(huán)狀化合物排除了小分子胺類(lèi)、非環(huán)的多胺和酰胺負(fù)氧化態(tài)包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）化合物，但排除了含硝基（+3）和亞硝基（+1）的化合物。如：馬兜鈴酸2023/10/952023/10/96二、生物堿在生物界的分布植物界動(dòng)物界：極少在系統(tǒng)發(fā)育較低的類(lèi)群中，分布較少或無(wú)集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高的植物類(lèi)群1.藻類(lèi)、水生植物、異養(yǎng)植物中未發(fā)現(xiàn)生物堿2.菌類(lèi)、麥角菌少數(shù)植物中含有3.地衣、苔蘚植物中僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)簡(jiǎn)單吲哚生物堿4.蕨類(lèi)植物中除簡(jiǎn)單類(lèi)型生物堿如煙堿外，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的集中分布在小葉型真蕨如木賊科、卷柏科、石松科等植物中1.裸子植物中僅紫杉科紅豆杉屬、松柏科松屬、云杉屬、油杉屬、麻黃科麻黃屬、三尖杉科三尖杉屬等。極少2.單子葉植物：百合科、石蒜科、百部科。少數(shù)3.雙子葉植物：毛茛科、木蘭科、小檗科、防己科馬錢(qián)科等。大部分2023/10/97極少與萜類(lèi)、揮發(fā)油共存。生物堿類(lèi)型越特殊，分布類(lèi)群越窄。如托品類(lèi)生物堿主要分布在茄科莨菪屬和顛茄屬植物中；二萜生物堿主要分布于毛茛科烏頭屬和翠雀屬植物中；三萜類(lèi)生物堿主要分布于虎皮楠科虎皮楠屬植物中。多種生物堿在植物中共存，很少有只含一種生物堿的植物。同一植物中生物堿結(jié)構(gòu)相似，多來(lái)源于同一個(gè)前體。2023/10/98三、生物堿的存在形式游離堿類(lèi)：堿性極弱以游離堿的形式存在鹽類(lèi)：有機(jī)酸：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類(lèi)：烏頭酸、綠原酸等；無(wú)機(jī)酸：硫酸、鹽酸酰胺類(lèi)：秋水仙堿，喜樹(shù)堿N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種，如氧化苦參堿氮雜縮醛（酮）類(lèi)：如阿馬林其他類(lèi)：亞胺、烯胺、硫氮雜環(huán)、苷、季銨堿、酯2023/10/99第二節(jié)生物堿的分類(lèi)及生源關(guān)系生物堿分類(lèi)主要有三種方法：（1）來(lái)源分類(lèi)（2）化學(xué)分類(lèi)（3）生源結(jié)合化學(xué)分類(lèi)按（3）法分類(lèi)的生物堿可以分為氨基酸途徑生成的生物堿和萜類(lèi)及甾體來(lái)源的生物堿。2023/10/9102023/10/911一、有機(jī)胺類(lèi)生物堿(苯丙氨酸/酪氨酸)麻黃堿偽麻黃堿(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine2023/10/9122023/10/9132023/10/914二、吡咯類(lèi)生物堿(鳥(niǎo)氨酸)分類(lèi)：簡(jiǎn)單吡咯類(lèi)生物堿吡咯里西啶類(lèi)生物堿2023/10/915簡(jiǎn)單吡咯類(lèi)生物堿2023/10/916吡咯里西啶類(lèi)生物堿2023/10/917三、哌啶類(lèi)生物堿(賴(lài)氨酸)由哌啶衍生的生物堿。吡啶哌啶吲哚里西啶喹諾里西啶2023/10/9181、吡啶類(lèi)生物堿以吡啶為母核，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常呈液態(tài)。2、吡啶類(lèi)生物堿以哌啶為母核，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。煙堿蓖麻堿胡椒堿2023/10/9193、吲哚里西啶類(lèi)生物堿哌啶環(huán)和吡咯環(huán)共用一個(gè)氮原子，結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變。4、喹諾里西啶類(lèi)生物堿兩個(gè)哌啶環(huán)共用一個(gè)氮原子。中樞興奮抗腫瘤2023/10/920四、托品類(lèi)生物堿(鳥(niǎo)氨酸)由吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合而成，兩環(huán)共用一個(gè)氮原子和兩個(gè)碳原子形成托品烷骨架。常以有機(jī)酸酯的形式在植物體內(nèi)存在。莨菪堿東莨菪堿山莨菪堿M膽堿受體拮抗劑，胃腸道解痙，抑制胃酸分泌，鎮(zhèn)靜，擴(kuò)瞳2023/10/921五、喹啉類(lèi)生物堿(鄰氨基苯甲酸)以喹啉環(huán)為基本母核?？鼘巕uinine，抗瘧2023/10/922六、吖啶酮類(lèi)生物堿(鄰氨基苯甲酸)以9(10H)-吖啶酮為基本母核。2023/10/923七、異喹啉類(lèi)生物堿(苯丙氨酸、酪氨酸)分布廣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，數(shù)量多。1、簡(jiǎn)單異喹啉類(lèi)2、芐基四氫異喹啉類(lèi)3、苯乙芐基四氫異喹啉類(lèi)4、吐根堿類(lèi)2023/10/9241、簡(jiǎn)單異喹啉類(lèi)種類(lèi)少，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單薩蘇林薩蘇里丁2023/10/9252、芐基四氫異喹啉類(lèi)分子中都含有一個(gè)異喹啉骨架，包括更多環(huán)系和取代，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。去甲烏藥堿罌粟堿厚樸堿強(qiáng)心解痙芐基四氫異喹啉類(lèi)異喹啉的基本母核1位連有芐基。2023/10/926雙芐基四氫異喹啉類(lèi)兩分子芐基異喹啉通過(guò)1-3個(gè)醚鍵相連而成的多聚體。以異喹啉母核為頭，芐基為尾，可有頭-頭,尾-尾,頭-尾等連接方式。漢防己甲素蝙蝠葛堿2023/10/927阿樸啡類(lèi)和異阿樸啡類(lèi)阿樸啡類(lèi)生物堿是由芐基四氫異喹啉的芐基部分苯環(huán)和四氫異喹啉8-位脫去一分子氫形成的四環(huán)化合物。異阿樸啡類(lèi)生物堿與阿樸啡類(lèi)生物堿不同的是氮環(huán)外三個(gè)環(huán)形成的蒽核。2023/10/928嗎啡烷類(lèi)由芐基四氫異喹啉經(jīng)酚羥基氧化、碳碳偶聯(lián)等過(guò)程產(chǎn)生的含部分飽和菲核且具有四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的生物堿。2023/10/929原小檗堿和小檗堿類(lèi)由兩個(gè)喹啉環(huán)稠合而成，區(qū)別在于C環(huán)氧化程度不同。2023/10/930普羅托品類(lèi)原小檗堿或小檗堿的C-N單鍵裂解成三環(huán)體系，常具有14-羰基。2023/10/931菲叮類(lèi)根據(jù)菲叮稠合基團(tuán)不同分為苯駢菲啶類(lèi)吡咯駢菲啶類(lèi)。2023/10/9323、苯乙基四氫異喹啉類(lèi)分布少，活性高。2023/10/9334、吐根堿類(lèi)由一個(gè)四氫異喹啉環(huán)和一個(gè)裂環(huán)烯醚萜開(kāi)環(huán)片段拼合形成基本骨架。吐根堿(emetine)2023/10/934八、吲哚類(lèi)生物堿(色氨酸)1、簡(jiǎn)單吲哚類(lèi)只有吲哚母核，沒(méi)有其他雜環(huán)結(jié)構(gòu)。2、β-卡波林類(lèi)具有吡啶并吲哚母核。吲哚靛苷β-carbolineplakortaminesB2023/10/9353、半萜吲哚類(lèi)又稱(chēng)麥角生物堿。4、單萜吲哚類(lèi)具有吲哚核和C9或C10的裂環(huán)番木鱉萜及其衍生物的結(jié)構(gòu)單元。2023/10/9利血平(reserpine)降壓365、雙吲哚類(lèi)兩分子單帖吲哚類(lèi)生物堿經(jīng)分子間縮合而成。2023/10/9長(zhǎng)春堿（vinblastine,VLB）R=CH3長(zhǎng)春新堿（vincristine,VCR）R=CHO2023/10/937九、咪唑類(lèi)生物堿種類(lèi)不多，結(jié)構(gòu)中具有咪唑環(huán)。2023/10/938十、喹唑酮類(lèi)生物堿種類(lèi)較少，結(jié)構(gòu)中具有喹唑酮母核。2023/10/939十一、嘌呤及黃嘌呤類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)中具有嘌呤或黃嘌呤母核。2023/10/940十二、萜類(lèi)生物堿(異戊烯合成途徑)1、單萜類(lèi)生物堿具有由環(huán)烯醚萜衍生而來(lái)，常與單萜吲哚類(lèi)生物堿共存。獼猴桃堿龍膽堿肉蓯蓉堿降壓抗炎鎮(zhèn)痛強(qiáng)壯2023/10/9412、倍半萜類(lèi)生物堿具有倍半萜骨架，植物界分布窄。石斛堿萍蓬定2023/10/9423、二萜類(lèi)生物堿含19個(gè)碳原子或20個(gè)碳原子構(gòu)成的四環(huán)二萜或五環(huán)二萜，具有β-氨基乙醇、甲胺或乙胺形成的雜環(huán)。關(guān)附甲素(guanfubaseA)抗心律失常紫杉醇(taxol)抗腫瘤2023/10/9434、三萜類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)中具有三萜或降三萜骨架，數(shù)目較少。交讓木胺B441、孕甾烷(C21)類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)中具有孕甾烷母核，主要指孕甾烷C-3或C-20位的單氨基或雙氨基衍生物。2023/10/9十三、甾體類(lèi)生物堿(異戊烯合成途徑)452023/10/92、環(huán)孕甾烷(C24)類(lèi)生物堿分子中具有19-環(huán)-4，4，14α-三甲基孕甾烷結(jié)構(gòu)，母核常具有20個(gè)碳原子。462023/10/93、膽甾烷(C27)類(lèi)生物堿1.膽甾烷類(lèi)生物堿：以天然甾醇為母體的氨基化衍生物，常以苷的形式存在；2.異膽甾烷類(lèi)生物堿：由膽甾烷類(lèi)生物堿五元環(huán)與六元環(huán)異位形成。47第四節(jié)生物堿的理化性質(zhì)一、性狀1.組成：一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有Cl、S等；2.狀態(tài)：一般為固體，少數(shù)為液體（煙堿、毒芹堿）。（1）液體生物堿一般不含氧元素；（2）液體生物堿可隨水蒸氣蒸餾；（3）固體一般為結(jié)晶形，有些為無(wú)定形粉未；3.味道：多具苦味，有些極苦；4.熔點(diǎn)：多數(shù)具確定的熔點(diǎn)，少數(shù)具雙熔點(diǎn)(防己諾林)；2023/10/9485.顏色：多數(shù)呈無(wú)色，少數(shù)有顏色；2023/10/949二、旋光性（epticity）具有手性碳原子或本身為手性分子，具有旋光性變旋現(xiàn)象（PH、溫度、溶劑）：PH：煙堿、北美黃連堿PH＝7，左旋；PH<7，右旋溶劑：麻黃堿CHCl3左旋，H2O中右旋游離堿與其鹽旋光性不一致：

CHCl3中吐根堿左旋，但鹽呈右旋生理活性與旋光性有關(guān)l（左）旋活性>d（右）旋活性莨菪堿散瞳作用：左旋活性：右旋活性＝100：1但有例外：古柯堿局麻作用：右旋>左旋2023/10/9501.親脂性生物堿：仲胺和叔胺生物堿難溶于水、堿水（游離形式存在）溶于酸水（可以成鹽）易溶于有機(jī)溶劑，首選CHCl3例外：?jiǎn)岱入y溶于CHCl3、乙醚偽石蒜堿難溶于CHCl3、乙醇麻黃堿同時(shí)溶于有機(jī)溶劑和水三、溶解度（solubility）2023/10/9512.親水性生物堿季銨堿、氮氧化物、含-COOH的生物堿（可與N成鹽）；液體生物堿、苷類(lèi)易溶于水＋2023/10/9523.具有酸性基團(tuán)的生物堿，具有兩性，可溶于酸水，又可溶于堿水與其他生物堿混合時(shí)，堿水提取后，酸水中成鹽隱性酚，需用濃度大的堿10％NaOH溶出2023/10/9534.含有內(nèi)酯的生物堿，遇堿水，內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)成鹽，加酸后又還原，如：喜樹(shù)堿、毛果蕓香堿5.生物堿鹽，易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑例外：小檗堿鹽酸鹽（1：500）難溶于水麻黃堿草酸鹽難溶于水6.一般生物堿無(wú)機(jī)酸鹽水溶性大于有機(jī)酸鹽2023/10/954類(lèi)別溶劑親脂性ALK水溶性ALKALK鹽N→OEtOH溶溶溶溶水—溶溶±酸水溶溶溶溶堿水—溶—±CHCl3溶——溶2023/10/955四、生物堿的堿性1.堿性的產(chǎn)生堿性由來(lái)：N上孤對(duì)電子，與質(zhì)子H+結(jié)合2.強(qiáng)度表示2023/10/956堿性越強(qiáng)，其Kb越大，PKb越小，其共軛酸Pka越大；即Pka越大，堿性越強(qiáng)；

pKa值堿度結(jié)構(gòu)特征pKa＜2極弱堿酰胺類(lèi)、部分雜環(huán)pKa2~7弱堿芳香胺、芳雜胺pKa7~12中強(qiáng)堿脂肪胺、脂雜胺、季銨pKa12強(qiáng)堿季銨、胍類(lèi)2023/10/9573.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系(1)氮原子的雜化度堿性：SP3>SP2>SPP電子比例：3/42/31/22023/10/958(2)誘導(dǎo)效應(yīng)(a)供電性基團(tuán)取代，使N電子云密度增高，堿性增強(qiáng)；如：二甲胺(Pka10.70)>甲胺(Pka10.64)>氨(Pka9.75)吸電性基團(tuán)取代，使N電子云密度降低,堿性減弱；2023/10/9592023/10/960(b)氮雜縮醛(酮)生物堿的堿性:

氮原子不處在橋頭；強(qiáng)堿性；

氮原子處在橋頭；堿性相對(duì)較弱；2023/10/961(3)誘導(dǎo)－場(chǎng)效應(yīng):場(chǎng)效應(yīng)通過(guò)空間直接作用，又稱(chēng)為直接效應(yīng)。前提：ALK中2個(gè)處境相同的N原子結(jié)果：2個(gè)N原子堿度差異較大△pKa↑2023/10/962(4)共軛效應(yīng)（苯胺型、烯胺型、酰胺型）①苯胺型毒扁豆堿苯胺型（p-π），堿性減弱2023/10/963②烯胺型仲烯胺，C穩(wěn)定，堿性弱叔烯胺，B穩(wěn)定，堿性強(qiáng)2023/10/964氮原子不處在橋頭；強(qiáng)堿性；

氮原子處在橋頭；堿性相對(duì)較弱；2023/10/965③酰胺型+2023/10/966(5)空間效應(yīng)2023/10/967莨菪堿Pka=9.65東莨菪堿Pka=7.50堿性強(qiáng)弱順序：莨菪堿>山莨菪堿>東莨菪堿2023/10/968如果叔胺氮各鍵均處于下方孤電子對(duì)裸露，堿性增強(qiáng)苦參堿2023/10/969(6)分子內(nèi)氫鍵2023/10/970L－麻黃堿D-偽麻黃堿2023/10/971生物堿沉淀劑：酸性條件

碘化鉍鉀試劑(Dragendorff’sreagent)橘紅色碘-碘化鉀試劑(Wagner’sreagent)棕紅色碘化汞鉀試劑(Mayer’sreagent)白色或黃白色硅鎢酸試劑(Bertrad’sreagent)灰白色沉淀生物堿顯色劑：

礬酸銨-濃硫酸溶液(Mandelin試劑)鉬酸銨(鈉)-濃硫酸溶液(Frobde試劑)甲醛-濃硫酸試劑(Marquis試劑)濃硫酸烏頭堿顯紫色、小檗堿顯綠色、阿托品不顯色濃硝酸小檗堿棕紅色、秋水仙堿顯藍(lán)色、烏頭堿咖啡色五、生物堿的檢識(shí)2023/10/972第五節(jié)生物堿的提取分離一、總生物堿的提取1.水或酸水－有機(jī)溶劑提取2023/10/973生物堿鹽陽(yáng)離子交換原理：RSO3-H++Na+Cl-

RSO3-Na++H+Cl-當(dāng)生物堿遇酸成鹽以后，在水中離解成離子B+HCl[BH]+Cl-RSO3-H++[BH]+Cl-RSO3-[BH]++HClRSO3-[BH]++NH4+OH-RSO3-NH4

++B+H2O得到的生物堿再用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗脫交換：堿化2023/10/9742.醇－酸水－有機(jī)溶劑提取2023/10/9753.堿化－有機(jī)溶劑提取2023/10/9764.水溶性生物堿和季銨堿的提取分離水溶性生物堿的提取分離某些親水性生物堿如N-氧化物，常用與水不相混溶的有機(jī)溶劑如正丁醇、異戊醇進(jìn)行提取。2023/10/9774.水溶性生物堿和季銨堿的提取分離季銨堿的提取分離雷氏銨鹽沉淀分解原理：B2SO4+BaCl2BaSO4+2B.ClB++NH4+

[Cr(NH3)2(SCN)4]B[Cr(NH3)2(SCN)4]雷氏銨鹽生物堿鹽生物堿雷鹽2B[Cr(NH3)2(SCN)4]+Ag2SO4B2SO4+2Ag[Cr(NH3)2(SCN)4]雷氏銀鹽2023/10/9782023/10/979二、生物堿的分離CHCl3層（酚性叔胺堿）

NH4Cl處理有機(jī)溶劑萃取有機(jī)溶劑層（酚性弱堿性生物堿）氨水調(diào)pH9～10有機(jī)溶劑萃取正丁醇層（水溶性生物堿）水溶性生物堿酸水（2%H2SO4、2%酒石酸等）溶解、濾過(guò)總生物堿酸水濾液有機(jī)溶劑萃?。–HCl3、苯等）有機(jī)溶劑層（弱堿性生物堿）酸水層（中強(qiáng)、強(qiáng)堿性生物堿）1%～2%NaOH液萃取堿水層有機(jī)溶劑層

非酚性弱堿性生物堿有機(jī)溶劑層堿水層

1%～2%NaOH萃取堿水層有機(jī)溶劑層（非酚性叔胺生物堿）①pH＞12正丁醇萃取②酸化，加生物堿沉淀試劑，濾過(guò)NH4Cl/CHCl3沉淀分解①或②2023/10/980(一)利用生物堿堿性強(qiáng)弱不同進(jìn)行分離PH梯度分離法

①混合物溶于稀酸水，逐漸調(diào)堿性，分別用CHCl3萃取PH由低到高，生物堿堿性由弱到強(qiáng)②混合物溶于CHCl3中，用緩沖液依次萃取PH由高到低，生物堿堿性由強(qiáng)到弱2023/10/981捏2023/10/9822023/10/9832023/10/984堿化利血平阿馬林蛇根堿蛇根堿Pka10.8阿馬林Pka8.15利血平Pka6.62023/10/985(二)利用游離生物堿的溶解度不同進(jìn)行分離2023/10/9862023/10/987(三)利用生物堿鹽類(lèi)的溶解度不同進(jìn)行分離麻黃堿草酸鹽難溶于水鹽酸偽麻黃堿純品2023/10/988(四)利用生物堿的特殊功能團(tuán)性質(zhì)進(jìn)行分離：2023/10/989硅膠柱：展開(kāi)劑中一般加少量二乙胺等堿性試劑；大孔樹(shù)脂Sephdex-LH20各種加壓柱低壓柱、中壓柱、制備性HPLC等；(5)色譜法2023/10/9902023/10/991

請(qǐng)將化合物A、D、F與下頁(yè)分離示意圖中的數(shù)字配對(duì)：2023/10/992

分離流程示意圖2023/10/9932023/10/9942023/10/9952023/10/9962023/10/9972023/10/9982023/10/999＋如果某一植物中含有以下幾種生物堿，試寫(xiě)出提取分離的方案2023/10/9100

生物堿實(shí)例(一)麻黃生物堿類(lèi)（－）麻黃堿(+)偽麻黃堿（l－ephedrine)（d-pseudoephedrine)化學(xué)結(jié)構(gòu)2023/10/9101性質(zhì)1.L－ephedrine：無(wú)色臘狀固體或晶形固體，也可能是顆粒。易溶于水（1：20）或乙醇，也可溶于氯仿、乙醚、苯或甲苯。Bp：40℃，有揮發(fā)性，可隨水蒸氣蒸餾。草酸鹽難溶于冷水2.d-pseudoephedrine：由乙醚結(jié)晶為長(zhǎng)斜方形晶體，易溶于氯仿、乙醚、苯或甲苯，難溶于水。堿性較前者強(qiáng)，其草酸鹽易溶于冷水。2023/10/9102化學(xué)檢識(shí)1.生物堿沉淀劑：一般不產(chǎn)生沉淀，遇碘化鉍鉀試劑產(chǎn)生不顯著沉淀2.二硫化碳－硫酸銅反應(yīng)：顯黃色，加堿后變?yōu)楹谧厣膳c叔胺類(lèi)N－甲基麻黃堿類(lèi)相區(qū)別3.茚三酮反應(yīng)1％碳酸氫鈉和茚三酮溶液，70℃水浴加熱，10min內(nèi)鹽酸L－ephedrine

顯藍(lán)紫色，而鹽酸d-pseudoephedrine不顯色

2023/10/9103提取工藝加草酸溶液至pH6.5-7麻黃（切段、碾碎）加8倍量水，煮提2－3次提取液加氫氧化鈉溶液至pH11－12加甲苯振搖堿水溶液甲苯萃取液草酸溶液甲苯溶液（循環(huán)使用）減壓濃縮，冷卻后過(guò)濾結(jié)晶（草酸麻黃堿）母液（含草酸偽麻黃堿）2023/10/9104來(lái)源：細(xì)葉小檗、黃蘆木、刺黃連等小檗科小檗屬植物的根或根皮、莖或莖皮主要成分：小檗堿、藥根堿、小檗胺、巴馬亭等化學(xué)結(jié)構(gòu)：