原發(fā)性肝癌二級預防共識

原發(fā)性肝癌二級預防共識術(shù)語流行病學ＨＣＣ的病因及危險原因ＨＣＣ的危險人群原發(fā)性肝癌的二級預防措施尚待研究和處理的臨床問題目錄背景原發(fā)性肝癌是目前我國常見惡性腫瘤及腫瘤致死病因，主要涉及肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型。三者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療措施以及預后等方面差別較大，其中HCC占85%～90%。本共識中“原發(fā)性肝癌”僅指HCC。HCC預防的目的是辨認和消除增進慢性肝病發(fā)生發(fā)展的危險原因。本共識采用如下分級概念：一級預防是預防可造成HCC發(fā)生的危險原因?qū)σ话闳巳撼跏嘉：Φ拇胧?；二級預防是針對患有慢性肝病人群，控制有關(guān)病因和危險原因并根據(jù)危險分層篩查及監(jiān)測，以降低或延緩HCC發(fā)生的措施；三級預防是對已發(fā)生HCC的患者行根治性治療后，進一步采用降低HCC復發(fā)、降低病死率和提升總體生存率的措施。原發(fā)性肝癌的三級預防HCC的三級預防目的人群及措施術(shù)語原發(fā)性肝癌：簡稱肝癌，指原發(fā)于肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要涉及HCC、ICC和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型。本共識主要指HCC，其發(fā)病與肝炎病毒、肝硬化及飲食中黃曲霉毒素等有關(guān)。危險原因：引起疾病發(fā)生或促使其發(fā)生概率增長的原因，涉及病毒感染、個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面原因，涉及HBV感染、HCV感染、酒精攝入、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）/代謝有關(guān)性脂肪性肝?。∕AFLD）、本身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病、或伴發(fā)2型糖尿?。═2DＭ）及黃曲霉毒素暴露等。術(shù)語癌前病變：指具有癌變潛能的良性病變。HCC的癌前病變是指在慢性肝病背景下，因肝內(nèi)組織構(gòu)造和細胞形態(tài)的異型性，形成具有潛在惡變風險的異型增生結(jié)節(jié)（DN），涉及低度異型增生結(jié)節(jié)（LGDN）和高度異型增生結(jié)節(jié)（HGDN），兩者的惡變風險依次增長。早期HCC：單個癌結(jié)節(jié)直徑≤5cm或2～3個癌結(jié)節(jié)最大結(jié)節(jié)直徑≤3cm的HCC，無血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移，能夠取得根治性治療。巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）0～A期；中國肝癌臨床分期（CNLC）1ａ～1ｂ期。術(shù)語肝膽特異性MRI對比劑：可被肝細胞迅速攝取及轉(zhuǎn)運至細胞外，經(jīng)過縮短組織氫原子的縱向弛豫時間（T1），在相對較短時間窗內(nèi)進行肝臟血管成像、膽管成像，檢出與定性診療肝臟局灶性病變、評價肝功能。新型肝膽特異性MRI對比劑涉及釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）和釓鋇葡胺（Gd-EOPTA）。HCC常規(guī)篩查：根據(jù)慢性肝病HCC危險分層，采用常規(guī)腹部超聲及血清甲胎蛋白（AFP）或聯(lián)合AFP異質(zhì)體3（AFP-Ｌ3）、異常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）等篩查與監(jiān)測HCC發(fā)生的措施。HCC加強篩查：根據(jù)慢性肝病HCC危險分層及常規(guī)篩查發(fā)覺，采用肝CT及MRI平掃和多期相動態(tài)增強成像篩查與監(jiān)測HCC發(fā)生的措施。術(shù)語流行病學世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署2023年12月公布了全球最新癌癥承擔數(shù)據(jù)（Globocan2023），原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，新增90.6萬例；死亡率居第3位，合計83萬例，年齡標化后發(fā)病率（ASIR）分別為男性14.1/10萬、女性5.2/10萬，總體死亡率為8.7/10萬。亞洲新增65.7萬例，死亡60.9萬例，分別占全球72.5%和73.3%。中國2023年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，新增41萬例，其中男性30.3萬例，ASIR分別為男性27.6/10萬、女性9.0/10萬；死亡率居第2位，死亡39.1萬例，死亡率為17.2/10萬。近5年全球原發(fā)性肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5萬例，亞洲73.2萬例，占全球73.6%，中國42.3萬例，占全球42.5%。流行病學全球HCC發(fā)病平均年齡存在地域差別，亞洲和非洲國家發(fā)病年齡多為30～60歲，HCC-BRIDGE研究分析14個國家18031例HCC患者中日本、歐洲和北美平均發(fā)病年齡分別為69、65和62歲，中國、韓國平均發(fā)病年齡為52和59歲。中國一項納入2023年-2023年14891例HCC的研究，≤39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲和≥70歲患者百分比依次為2.89%、14.59%、29.47%、35.26%和17.79%；男女患病百分比為76.01%和23.99%。盡管近年我國HCC人口原則化發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，但因為人口基數(shù)大、老齡化等原因，HCC疾病承擔仍較為嚴重。流行病學HCC的二級預防旨在早期發(fā)覺、早期診療，提升根治率及長久生存率。日本及中國臺灣實施乙型肝炎、丙型肝炎人群肝癌篩查計劃，在確診的HCC患者中早期（BCLC分期0～A期）分別為60%～73%和70%，中晚期（BCLC分期C～D期）分別為13%和18%。中國大陸地域，BCLC分期為0期、A期、B期、C期和D期的HCC診療構(gòu)成比依次為3%、30%、9%、55%和2%，總體生存期23個月，5年生存率僅為11.7%～14.1%，亟需實施規(guī)范化二級預防措施。流行病學HCC的病因及危險原因多種原因造成的肝硬化是HCC發(fā)生的主要危險原因。我國HCC病因構(gòu)成以慢性HBV感染為主，約占86%；其他病因涉及慢性HCV感染，長久過量飲酒所致酒精性肝?。ˋLD）、NAFLD及伴發(fā)T2DＭ、長久食用黃曲霉毒素污染的食品等。HCC的病因及危險原因肝硬化慢性HBV感染慢性HCV感染酒精性肝病（ALD）NAFLD、代謝綜合征及肥胖致癌物暴露：黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生的次代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素B1有強致癌作用。癌前病變HCC的病因及危險原因任何病因所致肝硬化都有發(fā)生HCC的風險，乙型肝炎肝硬化是我國HCC的主要病因，是篩查的要點監(jiān)測人群（A1）。多種病因或危險原因疊加（如慢性HBV或HCV感染合并ALD、NAFLD，合并T2DM或代謝綜合癥等）可明顯增長HCC發(fā)生風險，此類人群應(yīng)親密監(jiān)測HCC的發(fā)生（B1）。經(jīng)影像學證明的癌前病變［LGND及HGND，LI-RADS（肝臟影像報告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)）4級］為HCC發(fā)生的極高風險人群，應(yīng)嚴密監(jiān)測結(jié)節(jié)增長及性質(zhì)變化（B1）。HCC的病因及危險原因HCC的危險人群HCC的發(fā)生發(fā)展與連續(xù)肝臟炎癥、修復與纖維組織增生以及肝細胞異常增生有關(guān)。目前歐美各國有關(guān)肝癌診治指南中，對HCC高危人群的定義存在差別，本共識結(jié)合我國HCC發(fā)病原因、流行病學特征及循證醫(yī)學證據(jù)，按HCC發(fā)生的風險等級，將危險人群進行了分層，據(jù)此建立相應(yīng)的監(jiān)測方案。HCC的危險人群（1）低危人群：年齡＜30歲，多種原因所致慢性肝病的早期及穩(wěn)定時，無明顯肝臟炎癥和纖維化，涉及慢性非活動性HBsAg攜帶者、乙型肝炎免疫控制期、單純性脂肪肝，及Gilbert綜合征、Dubin-johnson綜合征、良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積等良性遺傳代謝性肝病患者。（2）中危人群：年齡＞30歲的CHB患者（無肝癌家族史，無長久酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、無合并糖尿病或肥胖者），CHC、ALD、NASH、本身免疫性肝病或Wilson病等慢性肝病活動期的患者。（3）高危人群：具有下列任何1項。①多種原因所致的肝硬化，涉及HBV感染、HCV感染、ALD、NAFLD、藥物性肝損傷、本身免疫性肝病、Wilson病等疾病造成的肝硬化患者；②年齡≥30歲的CHB患者有肝癌家族史，或長久酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、合并糖尿病或肥胖。（4）極高危人群：高危人群伴有下列1項或多項。①超聲等影像學檢驗發(fā)覺肝內(nèi)疑似癌前病變或非經(jīng)典占位性病變；②血清AFP≥20ng/ml，伴或不伴DCＰ≥40mAU/ml及/或AFP-L3≥15%；③影像學或肝組織病理學證明的肝臟異型增生結(jié)節(jié)。HCC的危險人群原發(fā)性肝癌的二級預防措施早期篩查與診療：根據(jù)HCC血清標志物水平、影像學檢驗綜合評估與監(jiān)測HCC發(fā)生及分期，必要時肝穿刺活組織學檢驗擬定結(jié)節(jié)性質(zhì)、分化程度、基因體現(xiàn)情況等。原發(fā)性肝癌的二級預防措施血清標志物：AFP仍為篩查早期HCC的首選血清學指標（A1），與PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯(lián)合檢測，可提升早期HCC的診療率（B2）。血清AFP陰性或輕度升高者，在動態(tài)觀察的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測PIVKA-Ⅱ和AFP-L3等能夠提升HCC早期診療率（B2）。原發(fā)性肝癌的二級預防措施影像學檢驗：常規(guī)腹部超聲檢驗是HCC危險人群監(jiān)測的主要影像學手段，可發(fā)覺＞2cm的腫瘤及結(jié)節(jié)；CEUs可輔助鑒別腫瘤性質(zhì)（A1）。肝臟CT平掃及增強為早期發(fā)覺、早期診療HCC的主要影像學措施之一，可用于直徑＞1cm結(jié)節(jié)的鑒別診療及監(jiān)測（A1）。多模式MRI（平掃、DWI及增強）是診療HCC最敏感的影像學措施，可發(fā)覺直徑≤1cm腫瘤，用于結(jié)節(jié)性肝硬化的HCC篩查、鑒別超聲發(fā)覺的可疑結(jié)節(jié)性質(zhì)。肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI可提升直徑≤1cmHCC的檢出率，對于鑒別良性增生結(jié)節(jié)、癌前病變和早期HCC具有主要臨床應(yīng)用價值（A1）。肝貯備功能及肝硬度精確評估對預測慢性肝病HCC發(fā)生風險有一定參照價值（C2）。原發(fā)性肝癌的二級預防措施肝臟再生結(jié)節(jié)、異型增生結(jié)節(jié)及HCC的影像學特征示意圖肝癌篩查與監(jiān)測：腹部超聲聯(lián)合AFP為慢性肝病患者HCC常規(guī)篩查措施，多模式肝臟MRI和/或CT為加強篩查措施。低危人群每年1次常規(guī)篩查，中危人群每6個月1次常規(guī)篩查（C1）；高危人群每3～6個月1次常規(guī)篩查（A1），每6～12個月1次加強篩查（B2）；極高危人群每3個月常規(guī)篩查1次，每6個月加強篩查1次（B1）。監(jiān)測過程中腹部超聲發(fā)覺＜1cm結(jié)節(jié)，3個月復查1次，結(jié)節(jié)增長或結(jié)節(jié)＞1cm且AFP＞20ng/ml應(yīng)開啟肝癌加強篩查流程。影像學檢驗不能擬定結(jié)節(jié)性質(zhì)者，可考慮在影像引導下行診療性肝穿刺活組織學檢驗（C1）。原發(fā)性肝癌的二級預防措施HCC危險人群分層及篩查流程圖慢性HBV、HCV感染的抗病毒治療核苷（酸）類似物（NAs）和聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFNα）是慢性HBV感染抗病毒治療的兩大類藥物。慢性HBV感染的抗病毒治療參照中華醫(yī)學會感染病學分會及肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）》。CHC抗病毒治療已進入以索磷布韋、維帕他韋為代表的泛基因型直接作用抗病毒藥物（DAA）時代。丙型肝炎肝硬化患者DAA治療取得SVR后仍需監(jiān)測HCC發(fā)生。慢性HCV感染的抗病毒治療參照中華醫(yī)學會肝病學分會及感染病學分會《丙型肝炎防治指南（2023年版）》。原發(fā)性肝癌的二級預防措施ALD戒酒是ALD最主要和最基本的治療措施。戒酒可減輕肝組織學損傷、延緩纖維化進程、提升ALD患者生存率。ALD患者戒酒后HCC風險每年下降6%～7%。ALD治療參照中華醫(yī)學會肝病學分會《酒精性肝病防治指南（2023更新版）》。原發(fā)性肝癌的二級預防措施NAFLD至今尚無有效藥物可推薦用于NAFLD患者HCC的預防。根據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2023年版）》，NAFLD患者經(jīng)過變化不良生活方式、增長有氧運動等措施控制體重、降低腰圍，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，減輕肝臟炎癥及纖維化，可降低HCC發(fā)生風險。原發(fā)性肝癌的二級預防措施糖尿病慢性肝病合并T2DM患者，采用個體化生活方式干預及降糖藥物治療，嚴格控制血糖水平。T2DM治療參照《中國2型糖尿病防治指南（2023年版）》。研究表白，二甲雙胍可明顯降低慢性肝病合并糖尿病患者HCC的發(fā)病風險（比值比＝0.16）。改善生活環(huán)境降低居民黃曲霉毒素的暴露珠平可明顯降低全人口HCC發(fā)病率和死亡率。黃曲霉毒素已暴露人群，吡噻硫酮和葉綠酸都具有保護作用。原發(fā)性肝癌的二級預防措施抗炎和抗纖維化治療根據(jù)不同病因肝臟炎癥的特點和藥物功能選擇抗炎保肝藥物，可降低疾病進展。復方861沖劑、益氣活血方、扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復方鱉甲軟肝片等中藥復方在臨床應(yīng)用中具有一定的抗肝纖維化作用，但在降低HCC風險方面尚需開展更多臨床研究。原發(fā)性肝癌的二級預防措施肝癌有關(guān)疾病治療與干預：CHB患者采用NAs或PEG-IFNα抗病毒治療，CHC患者采用DAA治療并取得SVR，可降低HCC風險，但不能完全消除，尤其對于已進入肝硬化階段患者，取得病毒學應(yīng)答后仍需按篩查流程監(jiān)測HCC的發(fā)生（A1）。戒酒可降低ALD患者HCC風險（A1）。NAFLD患者應(yīng)經(jīng)過變化不良生活方式、增長有氧運動等措施控制體重和防治代謝紊亂以降低HCC風險（B1）。慢性肝病合并T2DM增長HCC風險，應(yīng)嚴格監(jiān)測及控制血糖水平（B1）。