復(fù)方替硝唑栓劑的制備及質(zhì)量控制

復(fù)方替硝唑栓劑的制備及質(zhì)量控制

陰道炎和宮頸炎是婦科常見病和常見疾病，嚴(yán)重影響了女性的身心健康和生活質(zhì)量。該病常為滴蟲、細(xì)菌、霉菌等病原微生物單一或混合感染所致,常用治療藥物劑型有洗劑、膜劑、栓劑、泡騰片等,雖然都各具特色,但治療范圍相對較窄。為此,我院創(chuàng)新研制了廣譜、速效、高效、低毒的復(fù)方替硝唑栓劑,主藥為:替硝唑、氧氟沙星、酮康唑。替硝唑是新一代硝基咪唑類藥物,具很強(qiáng)的抗原蟲及抗厭氧菌作用;氧氟沙星是國際公認(rèn)的廣譜、高效、低毒的喹諾酮類抗生素,對多種革蘭氏陽性和陰性致病菌具較強(qiáng)的殺滅作用;酮康唑是咪唑類廣譜抗真菌藥,尤其對白色念珠菌有較高的敏感性。3種藥協(xié)同作用,對各種病因引起的陰道炎、宮頸炎有顯著的治療作用。本文著重報道該制劑的制備及質(zhì)量控制。1儀器和試劑盒1.1儀器1.2沙星對照品及氧氟沙星原料替硝唑?qū)φ掌?、替硝唑原?湖北省廣濟(jì)藥業(yè)股份有限公司提供);氧氟沙星對照品(南京軍區(qū)總醫(yī)院提供);氧氟沙星原料(江蘇省蘇中制藥廠提供);酮康唑?qū)φ掌?第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院提供);酮康唑原料(南京第二制藥廠提供);S-40(南京金陵石油化工公司化工二廠提供)。2準(zhǔn)備和準(zhǔn)備2.1wo替硝唑30g、氧氟沙星10g、酮康唑10g、甘油100ml、S-40適量,共制成100粒。2.2細(xì)粉的制備取S-40水浴溶化后,分別加入替硝唑、氧氟沙星、酮康唑細(xì)粉過100目篩邊加邊攪拌攪勻后注入涂過潤滑劑的栓模中,待凝固后刮平,啟模,包裝,即得。3質(zhì)量控制3.1斷裂本品為白色或淡黃色鴨嘴型栓劑。3.2識別標(biāo)記3.2.1硝基溶膠的識別3.2.2氧氟沙星識別3.2.3丙酮醇標(biāo)記3.3ph值的測定3.3.1重量差異、融溶時限均符合1995年版《中國藥典》(二部)附錄中栓劑檢查的有關(guān)規(guī)定。3.3.2pH值:取本品1枚,加蒸餾水150ml置水浴中不斷攪拌使之溶解,放置室溫,過濾,溶液依1995年版《中國藥典》(二部)附錄VIH法測定,pH值應(yīng)為6.5~7.5。3.3.3微生物限度:按1995年版《中國藥典》(二部)附錄XIJ規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法檢查,各項指標(biāo)均符合外用制劑規(guī)定。3.4重量測定3.4.1紫外吸收光譜法精密稱取替硝唑、氧氟沙星、酮康唑?qū)φ掌愤m量,用無水乙醇分別配成16μg/ml、8μg/ml、21μg/ml的溶液,另取空白栓劑適量,用無水乙醇溶解,配成適當(dāng)濃度,以無水乙醇為空白,于200nm~400nm范圍內(nèi)掃描,得紫外吸收光譜,見圖1。3.4.2回歸方程精密稱取105℃干燥至恒重的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑?qū)φ掌愤m量,用無水乙醇分別配制成5μg/ml~18μg/ml、2.5μg/ml~9.5μg/ml、3.5μg/ml~21.5μg/ml的系列濃度溶液,以無水乙醇為空白,分別在310nm、299nm、243nm處測定吸收度,經(jīng)計算得各自的回歸方程和相關(guān)系數(shù),見表1。根據(jù)多組分吸收的加和性質(zhì),可得下列關(guān)系:將替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的回歸方程分別代入上式,得方程組:3.4.3加標(biāo)回收率的測定精密稱取于105℃干燥至恒重的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑?qū)φ掌?按處方比例加入空白基質(zhì)制成復(fù)方替硝唑栓。精密稱取所配的栓劑適量,加無水乙醇溶解,稀釋至測定濃度,以無水乙醇為空白,于310nm、299nm、243nm處測定吸收度,代入方程組,計算含量,求得替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的平均回收率分別為98.10%、104.05%、102.40%(n=5),RSD分別為1.62%、1.33%、0.68%。3.4.4吸收度的測定取栓劑10粒,精密稱重,切成碎片混勻。精密稱取適量(相當(dāng)于1粒栓劑的量),置500ml容量瓶中,加無水乙醇適量,振搖使之溶解,加無水乙醇至刻度,搖勻。精密取5ml,置250ml容量瓶中,加無水乙醇至刻度,搖勻。以無水乙醇為空白,分別在310nm、299nm、243nm處測定吸收度,計算含量,結(jié)果見表2。替硝唑、氧氟沙星、酮康唑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90%~110%。3.4.5穩(wěn)定性試驗取“標(biāo)準(zhǔn)曲線”項下替硝唑、氧氟沙星、酮康唑?qū)φ掌啡芤哼m量,室溫放置0、4、8、12h測定吸收度,所配溶液在12h內(nèi)吸收度幾乎無變化。3.4.6大鼠陰道健康觀察取健康成年雌性家兔9只,體重(2.5±0.5)kg,將家兔分為3組,即給藥組、基質(zhì)組和空白對照組。取復(fù)方替硝唑栓及空白栓適量約相當(dāng)于人體重每公斤用藥量的2倍~3倍),分別置于給藥組及基質(zhì)組家兔陰道中,觀察12、24、48h家兔活動、精神、食欲情況,結(jié)果,健康如常。處死家兔,解剖后取出陰道,縱向切開,給藥組、基質(zhì)組均無紅腫、充血現(xiàn)象,與空白對照組無差異。4討論4.13選取的藥物配方婦女外生殖器受尿液、經(jīng)血及白帶的沾染,且因部位特殊,溫暖潮濕,為各種病菌、寄生蟲提供良好的繁殖條件,致使婦女易患陰道炎、宮頸炎,且病因常為混合感染。為此,筆者在處方設(shè)計上選用了國際公認(rèn)的療效較好、副作用相對較低的替硝唑、氧氟沙星、酮康唑為制劑主藥,因它們分別具有較強(qiáng)的抗原蟲、抗厭氧菌、抗多種革蘭氏陽性菌、陰性菌、抗真菌作用。從藥理學(xué)、藥效學(xué)角度分析,3種藥配伍具有協(xié)同作用,能有效地治療各種致病菌及寄生蟲所致的婦女陰道炎、宮頸炎。4.2鴨前栓劑和鴨前栓劑的使用效果根據(jù)婦女陰道炎、宮頸炎的發(fā)病部位,結(jié)合陰道腔內(nèi)生理學(xué)特點和制劑學(xué)規(guī)范,本制劑選用鴨嘴型栓劑,藥物能與患處充分接觸,且栓劑基質(zhì)選用S-40(水溶性基質(zhì)),對組織細(xì)胞具有高度滲透性,故能最大程度地發(fā)揮藥效,使病變局部有較高的藥物濃度,能快速、高效地達(dá)到局部治療目的。4.3分光光度計、模具、背景用紫外分光光度法,以無水乙醇為溶媒,不經(jīng)分離同時測定替硝唑、氧氟沙星、酮康唑三組分,實驗證明,操作方法簡便,結(jié)果準(zhǔn)確,且重現(xiàn)性好。UV-260型分光光度計(日本島津);53WB微機(jī)型紫外可見分光光度計(上海光學(xué)儀器廠);78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);栓劑模具(浙江諸暨制藥設(shè)備廠)。取本品適量,加無水乙醇5ml溶液,加入二甲基苯胺的甲醇溶液(1※10)1ml,顯黃綠色。取本品適量,加蒸餾水5ml溶解,加三氯化鐵試液數(shù)滴,顯橙紅色。取本品適量,加鹽酸