單核細(xì)胞趨化蛋白

單核細(xì)胞趨化蛋白摘要：單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein1,MCP-1)是一種作用很強(qiáng)的單核細(xì)胞趨化、活化因子，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液及異位病灶組織中MCP-1的含量增加，它通過募集并激活外周血單核細(xì)胞進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加，而參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理至今尚未闡明，但可以認(rèn)為EM患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞含量及活性增加所誘發(fā)的一系列免疫功能及細(xì)胞因子等方面的變化在該病的發(fā)生及發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用［1］。而腹腔液中的巨噬細(xì)胞為終末細(xì)胞，本身不具增殖能力，因此在EM的發(fā)病過程中，外周血單核細(xì)胞遷入腹腔，導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加，是極為重要的環(huán)節(jié)。近來人們致力于研究導(dǎo)致腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞增多的始動因素，許多作者認(rèn)為MCP-1在此環(huán)節(jié)中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用［2,3］。單核細(xì)胞在體內(nèi)的遷徙受多種因素的影響，其中最引人注目的為MCP-1，其通過募集并激活外周血中單核細(xì)胞遷入腹腔，導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加，而參與EM的發(fā)病機(jī)制。本文就目前對于MCP-1與EM相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。MCP-1的生物學(xué)活性MCP-1是一條由76個氨基酸殘基構(gòu)成的堿性蛋白質(zhì)，基因定位于染色體17q11、2-12,為一種為對單核細(xì)胞具有特異性趨化及激活活性的細(xì)胞因子，是吸引單核細(xì)胞浸潤到腫瘤及組織中的有效介質(zhì)。在單核/噬細(xì)胞表面有MCP-1高親合力的特異性結(jié)合受體，125I標(biāo)記的MCP-1能很迅速地與單核細(xì)胞相結(jié)合。當(dāng)只存在一個跨內(nèi)皮細(xì)胞層的濃度梯度時，MCP-1才能促進(jìn)單核細(xì)胞的遷移，說明其作用是可溶性趨化，而非接觸性趨化。MCP-1特異性地作用于血液單核細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度增加和呼吸暴發(fā)(respiratoryburst)，產(chǎn)生和釋放超氧陰離子，釋放溶酶體酶，最終活化成為巨噬細(xì)胞。MCP-1還能誘導(dǎo)單核細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)及細(xì)胞因子IL-1和IL-6的表達(dá)，可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的多種功能。MCP-1可由許多細(xì)胞產(chǎn)生，如內(nèi)膜細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞等，而這些細(xì)胞合成分泌MCP-1可受IL-1、TNF等多種細(xì)胞因子的調(diào)控［10］。MCP-1在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用一、MCP-1在EM腹腔液中的變化人們曾認(rèn)為EM患者的腹腔液中缺乏某種能抑制巨噬細(xì)胞成熟的因子而至使腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加。近年來研究證實［11,12］，EM患者腹腔液的趨化活性顯著增加，募集外周血單核細(xì)胞遷入腹腔，是導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加的主要原因。Akoum等應(yīng)用ELISA方法檢測了36例EM患者腹腔液中MCP-1的濃度及活性，并以21例行輸卵管結(jié)扎的正常婦女的腹腔液作為對照。結(jié)果顯示，EM患者腹腔液中MCP-1的濃度均較顯著高于非EM患者，并證實腹腔液的趨化活性與MCP-1的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且腹腔液40%?53%的趨化活性可被MCP-1的特異性抗體所抑制，而對照組則無此抑制作用，說明患者腹腔液中高水平的MCP-1對單核細(xì)胞的募體及激活具極為重要的意義。研究認(rèn)為導(dǎo)致EM患者腹腔液中MCP-1濃度增高的因素可能為：①異位病灶內(nèi)的內(nèi)膜細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放MCP-1；②EM患者在位內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1水平上調(diào)，通過輸卵管而進(jìn)入盆腔；③活化的腹腔巨噬細(xì)胞可表達(dá)高水平的MCP-1。二、異位子宮內(nèi)膜組織中MCP-1表達(dá)EM患者病灶局部分泌的趨化因子對照引巨噬細(xì)胞進(jìn)入腹腔發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，Weil等［11］研究發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)異位組織〉7h的上清即對單核細(xì)胞具有趨化活性，而正常內(nèi)膜及卵巢組織的培養(yǎng)上清則無此特性，提示異位病灶組織具有分泌某種趨化因子的能力。通過對培養(yǎng)的異位同膜細(xì)胞分泌MCP-1進(jìn)行研究，證實異位內(nèi)膜的腺細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞均可產(chǎn)生MCP-1，且細(xì)胞因子如IL-1、TNF可使其產(chǎn)生增加，此誘導(dǎo)作用呈時間依賴性及劑量依賴性，最早在刺激6h后，即可見MCP-1水平上升。干擾素單獨(dú)作用不能使MCP-1的產(chǎn)生增力口，但和TNF共同作用時，可導(dǎo)致MCP-1水平的顯著性上升，并呈劑量依賴性。作者指出由于EM患者的腹腔液中IL-1、TNF及IFN-y水平均明顯升高，盆腔的異位內(nèi)膜組織在這些高水平的細(xì)胞因子刺激下合成及分泌MCP-1增加，釋放于腹腔液中，發(fā)揮趨化及激活因子的作用，吸引巨噬細(xì)胞進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致腹腔內(nèi)環(huán)境的改變而加重EM的進(jìn)一步發(fā)展［13］。Henzama等［14］的實驗證實TNF是通過蛋白激酶C的活化，導(dǎo)致原癌基因c-fos和c-jun的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)MCP-1基因的表達(dá)，而應(yīng)用蛋白激酶C抑制劑和c-fos、c-jun基因的反意寡核苷酸均能抑制TNF誘導(dǎo)的MCP-1基因的表達(dá)。據(jù)此，可以認(rèn)為盆腔異位病灶與腹腔內(nèi)環(huán)境之間存在著相互影響，互為因果的關(guān)系：異位病灶產(chǎn)生MCP-1導(dǎo)致腹腔巨噬細(xì)胞增多，而后產(chǎn)生的TNF等細(xì)胞因子又作用于異位病灶，由此形成惡性循環(huán)，加劇EM病變。三、MCP-1在EM患者的位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)有研究顯示［6,15］培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞能持續(xù)地分泌單核細(xì)胞趨化因子，而M患者在位內(nèi)膜細(xì)胞所產(chǎn)生的MCP-1明顯高于非EM者，且其表達(dá)水平受細(xì)胞因子如IL-1及TNF的調(diào)控［16］。最近Jolicoeur等［17］應(yīng)用原位及雜交及免疫組化的方法檢測47例EM患者子宮骨膜組織中MCP-1的表達(dá)，并以22例非EM患者的子宮內(nèi)膜組織作為對照組。其研究結(jié)果顯示，EM患者內(nèi)膜組織的腺細(xì)胞所表達(dá)MCP-1mRNA及蛋白均顯著高于對照組，在臨床分期為II級的患者M(jìn)CP-1蛋白的表達(dá)最高，而在重癥患者其mRNA的表達(dá)水平達(dá)高峰。作者認(rèn)為EM患者內(nèi)膜組織MCP-1表達(dá)的上調(diào)說明靈EM的病因?qū)W中起關(guān)鍵作用的效應(yīng)細(xì)胞介質(zhì)。四、單核/巨噬細(xì)胞中MCP-1的表達(dá)體外研究［18］表明，血液中新鮮分離得到的單核細(xì)胞并不含有可檢測的MCP-1mRNA，但將單核細(xì)胞置37°C培養(yǎng)4h后，其MCP-1mRNA能明顯誘導(dǎo)出來，且其表達(dá)水平對單核細(xì)胞的密度有很高的依賴性，并成正相關(guān)。提示腹腔液中單核細(xì)胞的密度越高，則其表達(dá)MCP-1的水平越高。細(xì)胞密度對MCP-1表達(dá)的調(diào)控在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行，由酪氨酸蛋白激酶和蛋白激酶C介導(dǎo)的信號傳遞導(dǎo)致MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄。單核/巨噬細(xì)胞中MCP-1的表達(dá)也受許多因素的影響或調(diào)控。Brach等［19］研究結(jié)果提示，單核/巨噬細(xì)胞集落刺激因子作用于人血液單核細(xì)胞后，其MCP-1mRNA的表達(dá)增加7倍；IL-4也可促進(jìn)單核細(xì)胞MCP-1的表達(dá);而地塞米松則通過降低MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄效率及降低MCP-1mRNA的穩(wěn)定性而下調(diào)單核細(xì)胞MCP-1的表達(dá)，可使其水平下降40%?90%。Colotta等［20］研究顯示，IL-1、TNF和和M-CSF均能誘導(dǎo)單核細(xì)胞MCP-1的表達(dá)，蛋白質(zhì)合成抑制劑亞胺環(huán)已酮可以阻斷由IL-1及TNF誘導(dǎo)的MCP-1基因的表達(dá)。己證實MCP-1不僅對單核細(xì)胞具有趨化活性，也能激活單核細(xì)胞，使募集入腹腔的單核細(xì)胞液激活而分化成為巨噬細(xì)胞，而活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)MCP-1mRNA及其蛋白水平更高，由此循環(huán)，募集血液中的其他單核細(xì)胞不斷地遷入腹腔，在EM的病理重理改變中發(fā)揮重要的作用。結(jié)語綜上所述，MCP-1是一種重要的單核細(xì)胞趨化、激活因子，其在EM的發(fā)生、發(fā)展過程中起著十分關(guān)鍵的作用。EM患者的異位內(nèi)膜細(xì)胞、在位內(nèi)膜細(xì)胞及腹腔液中單核/巨噬細(xì)胞通過自分泌和/或旁分泌可產(chǎn)生高水平的MCP-1，其為募集單核細(xì)胞遷入腹腔并分公成為活性巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵因子。因此，對MCP-1進(jìn)行深入的研究，將有助于進(jìn)一步了解EM的病因?qū)W。參考文獻(xiàn)OralEetReprodEndocrinol,1996;14(1):257-267AdounAetJObstetGynecol,1996;175(6):1620-1625;AriciAetSteril,1997;67(6):1065-1072GaoJLetEspMed,1993;177(6):1421-1427AkoumAetSteril,1996;66(1):17-23AkoumAetJObstetGynecol,1995;172(2):594-600RandolphGJ,FurieImmunol,1995;155(7):3610-3618RolingBJet,1991;78(4):1112-1116JiangYetImmunol,1992;148(8):3223-2428sicaAetImmunol,1990;144(8):3034-3038weilSIetSteril,1997;67(5):865-869leiveMCetJObstetGynecol,1991;168(2):592-598ransNetSteril,1996;65(6):952-930henaza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