超順磁性四氧化三鐵納米材料在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

AIChEJournalSeptember2011AIChEJournalSeptember2011Vol.57,No.9 PublishedonbehalfoftheAIChEDOI10.1002/aic #部位；刺激響應(yīng)性，如隨著pH或溫度的變化,緩慢釋放藥物；能有效地在細胞內(nèi)輸送藥物，進一步進入特定的細胞器。作者重點綜述了近年來磁性納米粒子、介孔二氧化硅、納米碳材料和量子點作為納米藥物載體在靶向藥物輸送以及載藥釋藥行為方面的研究進展。、超順磁性概念超順磁性(superparamagnetism):如果磁性材料是一單疇顆粒的集合體，對于每一個顆粒而言，由于磁性原子或離子之間的交換作用很強，磁矩之間將平行取向，而且磁矩取向在由磁晶各向異性所決定的易磁化方向上，但是顆粒與顆粒之間由于易磁化方向不同，磁矩的取向也就不同。現(xiàn)在，如果進一步減小顆粒的尺寸即體積，因為總的磁晶各向異性能正比于K1V,熱擾動能正比于kT(K1是磁晶各向異性常數(shù)，V是顆粒體積，k是玻爾茲曼常數(shù)，T是樣品的絕對溫度)，顆粒體積減小到某一數(shù)值時，熱擾動能將與總的磁晶各向異性能相當，這樣，顆粒內(nèi)的磁矩方向就可能隨著時間的推移，整體保持平行地在一個易磁化方向和另一個易磁化方向之間反復(fù)變化。從單疇顆粒集合體看，不同顆粒的磁矩取向每時每刻都在變換方向，這種磁性的特點和正常順磁性的情況很相似，但是也不盡相同。因為在正常順磁體中，每個原子或離子的磁矩只有幾個玻爾磁子,但是對于直徑5nnm勺特定球形顆粒集合體而言，每個顆?？赡馨?000個以上的原子，顆粒的總磁矩有可能大于10000個玻爾磁子。所以把單疇顆粒集合體的這種磁性稱為超順磁性⑺。、超順磁性納米材料超順磁性納米顆粒是指具有磁響應(yīng)性的納米級粒子，其直徑一般小于30nm,當磁性納米粒子的粒徑小于其超順磁性臨界尺寸時，粒子進入超磁性狀態(tài)。它比細胞、病毒、蛋白質(zhì)、基因等的大小更小或者接近，這樣有利于其之間發(fā)生相互作用，生物分子在其表面的覆蓋也容易達到。在外加磁場的作用下顆粒被吸引到特定組織，并在組織中聚集而發(fā)生效應(yīng)，當治療結(jié)束后撤去磁場時，顆粒將會被機體所清除。經(jīng)研究顯示，超順磁性納米顆粒在液體中處于懸浮狀態(tài)，在外加梯度磁場的作用下可被磁化而發(fā)生定向移動，在指定部位可以從介質(zhì)中分離出來；而當外加磁場去除后，其又可以重新處于懸浮狀態(tài)，從而具有良好的分散性和可操作性。而磁性分離技術(shù)本身成本低，可操作性強，使其近年來在臨床診斷、藥物靶向治療、細胞分離和分類及蛋白質(zhì)分離純化和核酸的提取等領(lǐng)域被廣泛的使用[8]O三、磁性生物分子的制備磁性生物高分子微球一般為核殼式結(jié)構(gòu)。生物高分子為殼層，磁性金屬氧化物為核心。制備磁性生物高分子微球的主要方法是包埋法。它是將磁性粒子分散于高分子溶液中，通過乳化復(fù)合技術(shù)，透析、干燥等手段得到磁性生物高分子微球。國外Cuyper等合成制備了磁性磷脂微球;Gupta等將磁性粒子與牛血清蛋白進行超聲處理得到了磁性蛋白質(zhì)微球。國內(nèi)丘廣亮等制備了粒徑介于7?400nm之間的磁性明膠復(fù)合微球。該球可分散于水溶液中，形成穩(wěn)定的懸浮液，具有粒徑小，雙表面積大，生物結(jié)合量大，表面官能團多等特點。李民勤等也開展了這方面的工作。列舉幾種磁性生物高分子微球的制備方法。磁性葡聚糖微球制備：將一定量的葡聚糖、三氯化鐵和二氯化鐵溶液溶于3ml水中,在攪拌下滴加一定濃度的氨水3ml，升溫到70°C,反應(yīng)30min,用冰乙酸調(diào)pH值至中性，離心(1500r/min)15min除去聚集物，然后透析，柱分離，得到葡聚糖納米粒子。表1磁性瓊脂糖微球工藝參數(shù)瓊脂糖微球制備：將2.8g瓊脂糖溶于80ml蒸餾水中，移入三口燒瓶，依次逐滴加入適量氯化亞鐵溶液和過氧化氫溶液，攪拌，滴加3mol/L的NaO溶液40ml,同時，用氮氣保護，在沸水浴下反應(yīng)4h。其工藝參數(shù)如表1瓊脂糖用量mg/ml氯化鐵用量mg/mlpH值攪拌速度r/min粒徑nm分散系數(shù)12.5?87.515?120>1040020?300.090?0.601磁性生物高分子微球的外殼與磁核的結(jié)合主要是通過范德華力、氫鍵、配位鍵的作用。生物高分子借助于這些作用力，牢牢地束縛于金屬氧化物晶體表面，形成堅實的球狀結(jié)構(gòu)［9］o四、超順磁性納米顆粒在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用在當代電氣化和信息化社會中，磁性材料的應(yīng)用非常廣泛。納米FeQ是一種多功能磁性材料，在腫瘤的治療、微波吸收材料、催化劑載體、細胞分離、磁記錄材料、磁流體、醫(yī)藥等領(lǐng)域已有廣泛的應(yīng)用。利用生物分子葡萄糖為還原劑，通過綠色化學(xué)合成方法制備得到了超順磁性四氧化三鐵(Fe3Q4)納米顆粒；還利用原位還原法、共混包埋法、懸浮聚合法等方法分別制備得到了雙功能Fe3Q4/Se一維納米板束、FdQ/Se/PANI復(fù)合材料、雙醛淀粉包覆的和聚苯乙烯-丙烯酸包覆的FesQ磁性高分子微球。1.靶向運輸磁靶向藥物輸送系統(tǒng)(MagneticallyTargetedNanoparticulateDrugDeliverySystem,簡稱MTDDS是近些年發(fā)展起來的一種新型靶向藥物輸送系統(tǒng)，特別是具有超順磁性的FaQ納米粒子在藥物輸送系統(tǒng)中具有顯著的優(yōu)點：載藥磁性納米粒子可以通過外加磁場準確地靶向病灶部位，在提高靶區(qū)藥物濃度的同時減輕了對正常組織的損傷，從而降低其生理毒性，提高藥效；可以通過磁共振成像(Magneticresonanceimaging，簡稱MRI)跟蹤藥物輸送過程及其在生物體內(nèi)的分布；在交變磁場的作用下，超順磁性納米粒子吸收能量產(chǎn)生熱能，在發(fā)揮熱療效能的同時還可以控釋藥物［10］o在FeQ納米粒子表面修飾上兩親性高分子(PEG)，可以減少FeO納米粒子對血漿蛋白質(zhì)的吸收，同時大大減少了巨噬細胞對該納米粒子的非特異性吸收，提高了其在血液中的循環(huán)時間和生物相容性［11］。這種PEGt的FeQ納米粒子，再通過化學(xué)鍵負載上抗癌藥物色酮(Chromone)，可以有效提高色酮在血液中的循環(huán)時問和穩(wěn)定性，是一種理想的磁靶向藥物載體［12］o中空和多孔結(jié)構(gòu)納米粒子的表面易功能化，也是一種極有吸引力的藥物載體。復(fù)旦大學(xué)Wang課題組通過水熱法合成了粒徑為200nm左右的中空多孔Fe3Q納米粒子，這種

磁性納米粒子的飽和磁化強度高為（88.7emu/g），形貌規(guī)整，孔道均一，有利于藥物的存儲、輸送和釋放，對紫杉醇（Paclitaxel，簡稱PXL）的載藥量很高，能夠達到20.2wt%。這種方法制備的FeO納米粒子生物相容性好，將人胚胎腎細胞HEK293■與1000ug/mL的F&O4納米粒子共培養(yǎng)24h，細胞存活率仍能達到80%。M1T實驗表明，該磁性納米粒子本身細胞毒性很小，負載上抗癌藥物PXL后,能夠較好地殺死腫瘤細胞。近期，關(guān)于磁性多功能納米藥物載體的研究比較多。Zhang等糾設(shè)計合成了多功能核一殼結(jié)構(gòu)FesC4納米粒子，并對其載藥和釋藥行為進行了研究。圖1為其合成路線圖。首先在單分散的Fe￡4納米粒子的的表面修飾上HSCbCHCOOGH利用酰胺鍵共價結(jié)合上抗癌藥物阿霉素（Doxorubicin，簡稱DOX）再包覆上熱敏性聚合物，該聚合物低臨界相轉(zhuǎn)變溫度（LowerCritical SolutionTemperature，比JJSCH.CT1C0OOI表加修諾? ■J.-SCILCHCONHN-C- fYM鬼①納tXF左竊[浮禺円問埠黔:DcKtran-^-0ol>｛対IFA丸e（?04JMAAn，智腿島牛？:具白則摻歸物璨放特性的MjU#艷向跖物載體zTl&lfl11]2.熱療用四氧化三鐵磁性納米粒子比JJSCH.CT1C0OOI表加修諾? ■J.-SCILCHCONHN-C- fYM鬼①納tXF左竊[浮禺円問埠黔:DcKtran-^-0ol>｛対IFA丸e（?04JMAAn，智腿島牛？:具白則摻歸物璨放特性的MjU#艷向跖物載體zTl&lfl11]2.熱療用四氧化三鐵磁性納米粒子[13]腫瘤熱療法（hyperthermia） 又可稱作加溫治癌、溫?zé)嶂伟⒏邷刂伟┑?，是一種治

療腫瘤的方法。其原理是通過升高體溫或局部加溫，改變腫瘤細胞所處的環(huán)境，抑制腫瘤血管形成和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，并使其凋亡、壞死，從而達到治療腫瘤的目的，這種方法近20余年得到迅速的發(fā)展。在眾多的熱療技術(shù)中，磁流體熱療（MFH）已經(jīng)成為一種全新的對深部組織熱療的方法，它是通過一定強度的交變磁場誘導(dǎo)鐵磁性納米粒子在腫瘤病變靶區(qū)產(chǎn)熱，使腫瘤區(qū)域的溫度達到42~45°C并維持一定的時間，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，而在此過程中周圍的正常組織（如皮膚骨骼等）不會吸收交變磁場產(chǎn)生的能量，因而不會受到損傷。目前，用于磁性熱療的鐵磁性粒子主要包括FesQ、丫-FaQ、COFeQ等，其中最簡單易得的就是Fe3Q納米粒子。由于淀粉在三氯化鐵酸性溶液中可以水解得到還原性糖（葡萄糖）,在前面的研究基礎(chǔ)上,我們又以淀粉和三氯化鐵為原料，也成功地制備得到了超順磁性FesQ納米顆粒,并通過共混包埋法，以環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑，將雙醛淀粉包覆在FesQ磁性納米顆粒上，制備出了磁性雙醛淀粉復(fù)合納米顆粒，并以牛血清白蛋白為模型對復(fù)合納米顆粒固定蛋白能力進行了研究。磁性雙醛淀粉復(fù)合納米顆粒的粒徑分布在50nm-150nm之間,平均粒徑大小約為100nm,醛基含量約為59.5%,雙醛淀粉包裹率約為33.2%，室溫飽和磁化強度為29.5emu/g,沒有剩磁和矯頑力，對蛋白的裝載率和包封率分別為5.0%和54.4%。這也表明該產(chǎn)物在藥物載體和靶向釋藥等方面具有潛在的應(yīng)用［14］。以苯乙烯為硬單體，丙烯酸為功能單體，利用分散聚合法，以油酸修飾的FeO納米顆粒為磁核，苯乙烯-丙烯酸共聚物為高分子殼層，制備得到了單分散、含有羧基的FeO聚苯乙烯-丙烯酸［P（St-AA）］滋性高分子復(fù)合微球，并以姜黃素為模擬藥物對磁性復(fù)合微球載藥能力進行了研究。結(jié)果表明，磁性高分子復(fù)合微球形貌為球形，粒徑分布在50nm-120nm之間,平均粒徑大小約為100nm磁性高分子復(fù)合微球中聚苯乙烯-丙烯酸的含量和F&O磁性納米微粒的含量分別約為74%524.7%;對姜黃素的裝載率和包封率分別為2.5%和44.4%;磁性高分子復(fù)合微球室溫飽和磁化強度為20.2emu/g,沒有剩磁和矯頑力網(wǎng)。磁性納米四氧化三體協(xié)同順鉑作用于肺癌［15］。順鉑（DDP）是一種金屬鉑化合物，含有類似烷化劑的雙功能基團，以順鉑為主的聯(lián)合化療已成為肺癌經(jīng)典治療方案。但隨之出現(xiàn)的化療敏感度下降、腫瘤多藥耐藥（multidrugresistanee，MDR等問題，影響其療效，降低了患者的生存率。禾用納米載體聚合攜載化療藥物逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥以增強化療敏感度是一項探索性研究。通過檢測磁性納米四氧化三鐵（Nano-Fe3Q）聯(lián)合順鉑（DDP）作用于人源肺腺癌細胞系A(chǔ)549后相關(guān)凋亡抑制基因及耐藥蛋白表達的動態(tài)變化，可以研究其增強化療敏感度的機制。五、總結(jié)近年來超順磁性納米粒子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，而其中以四氧化三鐵為核心的超順磁性納米材料以其簡單的合成方法、低毒性、識別能力強、廣闊的發(fā)展空間等魅力，吸引了很多學(xué)者的目光和關(guān)注。而其在制備、實驗室研究、甚至在動物實驗醫(yī)學(xué)方面取得的成就也有目共睹。但是其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究時間尚短，仍屬于新型研究的領(lǐng)域，應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)還存在著一定的風(fēng)險，因此它需要更長足的進步和更深入的研究。相信隨著時間的推移、科學(xué)技術(shù)的進步和其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，會為超順磁性四氧化三鐵納米材料在醫(yī)學(xué)方面的研究提供更多的支持和啟發(fā)，也相信有一天，其可以成為臨床醫(yī)學(xué)真正意義上的利器和法寶。參考文獻PeerD,KarpJM,HongS,etal.Nanocarriersasanemergingplatformforcancertherapy[J].NatureNanotechnology,2007,2(12):751 —760.QiuLY,BaeYH.Polymerarchitectureanddrugdelivery[J].PharmaceuticalResearch,2006,23(1):1-30.XuZP,ZengQH,LuGQ,eta1.Inorganicnanoparticlesascarriersforefficientcellulardelivery[J].ChemicalEngineeringScience,2006,61(3):1027 —1040.ZhuaAP,YuanLH，LiaoTQ,etal.SuspensionofFe3。4nanoparticlesstabilizedbychitosanando-carboxymethylchitosan.Internationalpharmaceuticalmagazine.2008:350:361-368.CanK,OzmenM,ErsozM,etal.Immobilizationofalbuminonaminosilanemodifiedsuperparamagnetlcmagnetitenanoparticlesanditscharacterization .ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces .2009;71:154-159.KneuerC,SametiM,BakowsdyU,eta1.AnonviralDNAdeliverysystem,basedonsurfacemodifiedsilica-nanoparticlescanefficiently transfectcellsinvitro.BioconjugChem.2000;11(6):926-932源自百度百科，超順磁性/view/951254.htm#ref_[1]?！局小縇iHui，WangDa-xin，GuJian.ApplicationofsuperparamagneticnanoparticlesforcancertreatmentofJournalofClinicalRehab