藥物雜質(zhì)檢查技術(shù)-雜質(zhì)的概述（藥物質(zhì)量檢測(cè)課件）

雜質(zhì)的概述什么是雜質(zhì)？

藥物純度藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無(wú)治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)有毒副作用的物質(zhì)

雜質(zhì)的來(lái)源1、生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)未反應(yīng)的原料、反應(yīng)的中間體和副產(chǎn)物，精制過(guò)程中未能完全去除的。主要來(lái)源包括以下幾個(gè)方面：

①所用原料不純②部分原料反映不完全③反應(yīng)中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物在精制時(shí)未能完全除去④生產(chǎn)過(guò)程中加入的試劑、溶劑的殘留以及與生產(chǎn)器皿接觸等欣弗事件2、貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)藥物在運(yùn)輸或貯藏過(guò)程中，由于貯藏保管不善或貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，因外界條件如溫度、濕度、日光、空氣的影響下，或微生物的作用可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解、發(fā)霉等變化，生成其他物質(zhì)而產(chǎn)生雜質(zhì)。這類(lèi)雜質(zhì)的產(chǎn)生不僅使藥物的外觀性狀發(fā)生改變，更重要的是降低了藥物的穩(wěn)定性和質(zhì)量，甚至失去療效或?qū)θ梭w產(chǎn)生毒害。雜質(zhì)的來(lái)源刺五加注射液事件

2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫(kù)存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥物受到細(xì)菌污染?！巴赀_(dá)山藥業(yè)”的云南銷(xiāo)售人員張某從公司調(diào)來(lái)包裝標(biāo)簽，更換后繼續(xù)銷(xiāo)售。受污染的藥品最終導(dǎo)致3死3傷的悲劇。特殊情況當(dāng)藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生變動(dòng)，原料發(fā)生改變時(shí)，雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目也要進(jìn)行相應(yīng)的改變。梅花K事件

2001年8月初，到湖南株洲市一所醫(yī)院就診的患者，突然多了起來(lái)，其中有近60為患者的病癥相同，他們普遍感到頭暈、惡心，同時(shí)還伴有尿急、尿多等癥狀。經(jīng)醫(yī)生檢查，這些患者的腎功能都有不同程度的損傷，嚴(yán)重者還伴有繼發(fā)性肝臟、心臟、大腦、血液體統(tǒng)等多臟器功能損傷，是什么原因?qū)е逻@些患者幾乎同時(shí)發(fā)病呢？醫(yī)生在診治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)资恰懊坊↘”膠囊，這些患者都是在服用黃柏膠囊后發(fā)生的中毒反應(yīng)，其中癥狀最為嚴(yán)重的至今仍在昏迷中，并有可能成為植物人。梅花K事件“梅花K”，全稱為“梅花K黃柏膠囊”，廣西半宙制藥集團(tuán)公司第三制藥廠生產(chǎn)。在“梅花K”包裝盒的藥品說(shuō)明中寫(xiě)道：功能與主治：清熱燥濕、解毒療瘡、通淋排毒；適應(yīng)癥：用于治療淋病、非淋菌性尿道炎，尤其對(duì)男女生殖系統(tǒng)交叉感染引起的潰瘍，尤其對(duì)婦科帶下有強(qiáng)大的殺菌消炎與治療作用。

梅花K事件株洲市藥檢所在對(duì)該是各藥店所銷(xiāo)售的梅花K黃柏膠囊進(jìn)行檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)藥里有10%~20%含量的四環(huán)素，這是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有的成分。湖南省藥檢所的檢測(cè)中表明：該產(chǎn)品添加了四環(huán)素，其含有的四環(huán)素降解產(chǎn)物遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了國(guó)家允許的安全范圍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合癥，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。在梅花K黃柏膠囊中摻入四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和差向脫水四環(huán)素。這兩種化學(xué)物質(zhì)的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍。雜質(zhì)的分類(lèi)一般雜質(zhì)是指在自然界分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。按來(lái)源分特殊雜質(zhì)是指某些個(gè)別藥物，在特定的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸，是因?yàn)橐阴；磻?yīng)不完全而引入的。收載在中國(guó)藥典的通則中收載在正文項(xiàng)下雜質(zhì)的分類(lèi)信號(hào)雜質(zhì)是指本身一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過(guò)高，表明藥物的純度差，提示藥物的生產(chǎn)工藝不合理或生產(chǎn)控制存在問(wèn)題。按毒性分有害雜質(zhì)如砷鹽、重金屬、氰化物，對(duì)人體有害，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要嚴(yán)格控制，以保證用藥安全。雜質(zhì)的分類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)主要來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程中所用到的試劑、器皿等，如氯化物、硫化物、氰化物、重金屬等。按結(jié)構(gòu)性質(zhì)分有機(jī)雜質(zhì)在生產(chǎn)和貯藏中引入，如未反應(yīng)完的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等。雜質(zhì)的限量檢查1、雜質(zhì)限量藥物中所含雜質(zhì)的最大容許量稱為雜質(zhì)限量。2、雜質(zhì)的限量檢查檢查雜質(zhì)是否超過(guò)限量的方法稱為雜質(zhì)的限量檢查。雜質(zhì)的限量檢查方法對(duì)照法吸光度、旋光度、pH值等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)不超過(guò)規(guī)定限量不需要對(duì)照溶液比較法反應(yīng)的靈敏度

陰性反應(yīng)不需要對(duì)照溶液靈敏度法雜質(zhì)的限量檢查方法對(duì)照溶液比較

平行實(shí)驗(yàn)

不需要準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量對(duì)照法

甲：取一定量與被檢雜質(zhì)相同同上處理結(jié)果的純物質(zhì)或其他對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)液————

（色或渾濁）

乙：取一定量供試品

結(jié)果（產(chǎn)生色或渾濁）依法處理當(dāng)甲>乙時(shí)：本項(xiàng)不合格。當(dāng)甲<乙時(shí)：本項(xiàng)合格。當(dāng)甲=乙時(shí)：重做。然后比較甲和乙：雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積（V）×標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度（C）雜質(zhì)限量（L）=————————————————————X100%

供試品量（S）對(duì)照法雜質(zhì)的限量計(jì)算雜質(zhì)的限量計(jì)算例題一阿司匹林中重金屬檢查的限量計(jì)算取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少毫升（標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液每1ml相當(dāng)于10μg的Pb）。

V=1.0ml雜質(zhì)的限量計(jì)算例題二葡萄糖中重金屬檢查的限量計(jì)算

取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液(pH4.5)2ml，依法檢查，含重金屬不得超過(guò)百萬(wàn)分之五（5ppm）。問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml相當(dāng)于10μg的Pb）多少ml？

V=2.0ml雜質(zhì)的限量計(jì)算例題三對(duì)乙酰氨基酚中氯化物檢查的限量計(jì)算取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后冷卻，濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查，發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當(dāng)于10μg的Cl-）制成的對(duì)照液比較，不得更濃。問(wèn)氯化物的限量是多少？

=0.01%雜質(zhì)的限量計(jì)算例題四溴化鈉中砷鹽檢查的限量計(jì)算

規(guī)定含砷量不得過(guò)0.0004%，藥典規(guī)定，取標(biāo)準(zhǔn)砷液2.0ml（每1ml相當(dāng)于1μg的As）。問(wèn)應(yīng)取供試品多少克？

S=0.5g作業(yè)（1）貝諾酯中硫酸鹽的檢查：取本品適量，加水100ml，加熱煮沸后，放冷，加水至100ml，濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查，所顯渾濁與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml（每1ml相當(dāng)于0.1mg的SO42-)制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。問(wèn)應(yīng)取本品多少克？作業(yè)（2）克拉維酸鉀中重金屬的檢查：取本品0.2g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十，問(wèn)本品應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少毫升（每1ml相當(dāng)于10μg的Pb)？一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)檢查規(guī)則《藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：1、遵循平行操作原則：（1）儀器的配對(duì)性如納氏比色管應(yīng)配對(duì)，刻度線高低相差不超過(guò)2mm