第十三章 生化藥物制造工藝 脂類(lèi)藥物

第六節(jié)脂類(lèi)藥物

一、脂類(lèi)藥物概述脂類(lèi)是脂肪、類(lèi)脂及其衍生物的總稱(chēng)。它們有一個(gè)共同的物理性質(zhì)：不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯等有機(jī)溶劑，脂類(lèi)化合物的這種特性，稱(chēng)為脂溶性。

脂類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)以游離或結(jié)合形式存在于組織細(xì)胞中。（一）脂類(lèi)藥物的分類(lèi)根據(jù)脂類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為（1）脂肪類(lèi)：亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。（2）磷脂類(lèi)：卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂等。（3）糖苷脂：神經(jīng)節(jié)苷脂。（4）萜式脂類(lèi)：鯊烯。（5）固醇及類(lèi)固醇：膽固醇、谷固醇、膽酸和膽汁酸、蟾毒配基（bufogenins）等。（6）其他：膽紅素、輔酶Qto、人工牛黃、人工熊膽等。依據(jù)脂類(lèi)藥物在生物化學(xué)上的分類(lèi)（1）單純脂：脂肪酸與醇類(lèi)構(gòu)成的酯。如：甘油三酯（油脂）、蠟等。（2）復(fù)合脂：磷脂如甘油磷脂和神經(jīng)鞘磷脂等。（3）異戊二烯系脂：多萜類(lèi)、固醇和類(lèi)固醇。

（二）脂類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用脂類(lèi)生化藥物種類(lèi)繁多，具有多種生理、藥理效應(yīng)，臨床用途各不相同。二、脂類(lèi)藥物的制備方法（一）脂類(lèi)藥物的制備1、直接提取在自然界中，有些脂類(lèi)藥物是以游離形式存在的。因此，可根據(jù)各自的溶解性質(zhì)，采用相應(yīng)溶劑系統(tǒng)直接抽提出粗品，再經(jīng)分離純化獲得純品。2、水解法在生物體內(nèi)有些脂類(lèi)藥物與其他成分構(gòu)成復(fù)合物，含這些成分的組織需經(jīng)水解或適當(dāng)處理后再水解，然后分離純化。自然界中脂類(lèi)的形態(tài)是以結(jié)合形式存在。

中性和非極性脂類(lèi)以分子間力與脂類(lèi)、蛋白質(zhì)結(jié)合

極性脂類(lèi)以氫鍵、靜電力與蛋白質(zhì)分子結(jié)合。

脂肪酸類(lèi)以酯、酰胺、糖苷等與糖分子共價(jià)結(jié)合。

疏水結(jié)合的脂類(lèi)一般用非極性溶劑。

與生物膜結(jié)合的脂類(lèi)用極性較強(qiáng)的溶劑以斷開(kāi)氫鍵

共價(jià)結(jié)合的脂類(lèi)用酸或堿水解?，F(xiàn)多用組合溶劑，以醇為組合溶劑的必需部分。因其可使生物組織中的脂類(lèi)降解酶失活。3、化學(xué)合成或半合成法某些脂類(lèi)藥物可以采用化學(xué)合成或半合成法制備。4、生物轉(zhuǎn)化法

發(fā)酵、動(dòng)植物細(xì)胞培養(yǎng)及酶工程技術(shù)可統(tǒng)稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化法。（二）脂類(lèi)藥物的分離脂類(lèi)生化藥物種類(lèi)較多，結(jié)構(gòu)多樣化，性質(zhì)差異甚大，通常用溶解度法及吸附分離法等來(lái)分離。1、溶解度法依據(jù)脂類(lèi)藥物在不同溶劑中溶解度差異進(jìn)行分離的方法，如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，腦磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故腦干丙酮抽提液用于制備膽固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得腦磷脂，從而使3種成分得以分離。2、吸附分離法根據(jù)吸附劑對(duì)各種成分吸附力差異進(jìn)行分離的方法。

經(jīng)分離后的脂類(lèi)藥物中常有微量雜質(zhì)，需用適當(dāng)方法精制，常用的有結(jié)晶法、重結(jié)晶法及有機(jī)溶劑沉淀法。3、超臨界流體萃取近年來(lái)，超臨界流體萃取也已廣泛用于脂類(lèi)藥物的分離純化中，超臨界流體（SCF）是指熱力學(xué)狀態(tài)處于臨界點(diǎn)（Pc，Tc）之上的流體。超臨界流體的黏度接近于氣體，密度接近于液體，擴(kuò)散系數(shù)介于氣體和液體之間，因而SCF具有高擴(kuò)散性和高溶解性。通過(guò)改變壓力或溫度來(lái)改變SCF的性質(zhì)，達(dá)到選擇性地提取各種類(lèi)型的化合物的目的。

超臨界萃取都可以反復(fù)循環(huán)使用。常用作SCF的溶劑有CO2、H2O、C2H6、C3H6、NH3、甲苯等。

其中CO2是工業(yè)上最常用萃取劑。

三、重要脂類(lèi)藥物的制備（一）膽酸類(lèi)藥物

膽酸類(lèi)藥物大多為24個(gè)碳原子構(gòu)成的膽烷酸。體內(nèi)膽酸類(lèi)化合物在肝臟大都與甘氨酸或?；撬嵝纬山Y(jié)合型膽酸，總稱(chēng)膽汁酸。1、膽酸（CholicAcid，簡(jiǎn)稱(chēng)CA）（1）膽酸結(jié)構(gòu)與性質(zhì)除豬屬膽汁外，膽酸存在于許多脊椎動(dòng)物膽汁中，并以結(jié)合型膽汁酸形式存在。

熔點(diǎn)198℃；有旋光；pK為6.4；在15℃時(shí)，水中溶解度（g／L）為0.28，乙醇中為30.56，乙醚中為1.22，氯仿中為5.08，苯中為0.36，丙酮中為28.24，冰醋酸中為152.15，其鈉鹽在水中為568.9g／L。（2）工藝路線(xiàn)：

皂化，酸化沉淀，乙醇中結(jié)晶。用途為配制人工牛黃原料。3、熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）（1）UDCA結(jié)構(gòu)與性質(zhì)UDCA存在于人及多種脊椎動(dòng)物膽汁中，熊膽中含量最為豐富，并以結(jié)合型膽汁酸形式存在。自70％乙醇中形成白色粉末狀結(jié)晶，味苦。熔點(diǎn)203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀堿液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；難溶于水及稀礦酸。UDCA來(lái)源稀少，醫(yī)藥工業(yè)上采用膽酸為原料，經(jīng)酯化、?；?、氧化、還原、再氧化及再還原六步反應(yīng)制備。（2）反應(yīng)路線(xiàn)：（5）應(yīng)用UDCA具有利膽、溶膽石及改善肝功能作用。用于治療高血壓癥、急性及慢性肝炎、肝硬變、肝中毒及治療膽固醇結(jié)石癥。

2、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）魚(yú)油中的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）具有降血脂、抗血栓和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。自然界中，EPA和DHA廣泛存在于海洋動(dòng)物中，但因海域、季節(jié)和魚(yú)或海洋生物種類(lèi)的不同其含量也不同。

在藻類(lèi)中，都能產(chǎn)生高含量的EPA，有的占總脂肪酸質(zhì)量的40％以上。

甲藻綱中的藻含有較高DHA。這些藻類(lèi)，對(duì)含有