藥物制劑穩(wěn)定性 中國藥科大學研究生藥劑學

第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性是藥劑學的一項重要內容，貫穿于藥物制劑的研制、生產、儲運和和使用全過程。根據(jù)藥物制劑的基本要求（安全、有效、穩(wěn)定）可知：藥物制劑的臨床應用時：安全是前提，穩(wěn)定是基礎。藥物制劑穩(wěn)定性1.意義：1）保證療效和安全性2）保證足夠的流通時間，方便生產，減少損失3）劑型、處方工藝設計、包裝貯藏等條件的選擇基石2.研究范圍：1）化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學降解反應2）物理穩(wěn)定性：外觀、嗅味、均勻性、溶解性、混懸性、乳化性等物理性能3）生物穩(wěn)定性：微生物污染4.化學降解途徑：1）水解（酯、內酯、酰胺、內酰胺等）：堿性>酸性2）氧化（酚、芳胺、烯醇、不飽和鍵、吡唑酮和噻嗪類等）

3）其它a.異構化（含：首性碳原子）→療效、毒性光學（左、右旋）差向（四環(huán)素）幾何（順、反式；船、椅式等）b.聚合（單分子→多分子）→療效、毒性

e.g.甲醛→三聚甲醛氨芐青霉素→二聚物→高聚物c.脫羧（芳酸較易發(fā)生，通CO2可防止）4.降解因素及穩(wěn)定化方法（1）處方因素1）專屬酸堿催化pHm的測定和調節(jié)（pH速度圖的繪制和判斷）pHm=1/2[pKw-lg（kOH-/kH+）]2）廣義酸堿催化（接受質子為廣義堿，給出質子為酸）不同緩沖對（e.g.醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽等）影響穩(wěn)定性pH調節(jié)要同時兼顧穩(wěn)定性、溶解度和療效三方面

3）溶劑：lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε

同電荷離子催化時，應降低介電常數(shù)（增加有機溶劑）反電荷離子催化時，應提高介電常數(shù)（降低有機溶劑）4）離子強度：lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2

同電荷離子時，應降低離子強度（低緩沖容量）反電荷離子催化時，應提高離子強度（高緩沖容量）5）表面活性劑（屏障或催化）6）其它輔料和基質（MS對阿司匹林）3）空氣（氧氣）常用：煮沸；通N2或CO2；加抗氧劑和金屬螯合劑4）金屬離子（原輔料、溶劑、管道及操作工具等）5）水分與濕度（干燥、含水量、包裝材料等）6）包裝材料（金屬>玻璃>塑料>橡膠>紙等）第二節(jié)固體制劑穩(wěn)定性及理論1.固體制劑穩(wěn)定性一般特點1）不均勻性2）多相性3）多反應途徑4）多晶型（分子排列差異，使結晶內部結構不同）晶態(tài)（晶癖）：結晶外部形態(tài)不穩(wěn)定性次序：無定型>亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài)5）相互作用（藥-藥；藥-輔料；輔料-輔料）（1）藥∶賦形劑=1∶5；藥∶潤滑劑=20∶1（2）常用分析方法：熱分析法（DTA，DSC，TG，DTG）（3）主要參數(shù)：a.峰位移、消失、改變（發(fā)生相互作用）b.放熱峰出現(xiàn)（分解、離解、氧化等）c.吸熱峰（融解、升華、蒸發(fā)、脫結晶水等此外，還有漫反射、TCL、GC、HPLC法等6）溫度的影響仍可用“指數(shù)定律”，平衡時用Van’tHof