項(xiàng)目2、制藥衛(wèi)生

2023/10/151第二章

制藥衛(wèi)生2023/10/152學(xué)習(xí)目標(biāo)：

1.掌握藥劑衛(wèi)生管理的意義和基本要求，藥劑污染主要環(huán)節(jié)和預(yù)防措施；2.熟悉制劑生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生管理，常用的滅菌方法和主要防腐劑的正確用法；3.了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求和管理。第二章、制藥衛(wèi)生2023/10/153

第一節(jié)知識(shí)準(zhǔn)備一、制藥衛(wèi)生（一）含義主要論述藥劑微生物方面的要求及達(dá)到要求所采取的措施和方法。包括：環(huán)境、工藝、廠房、人員衛(wèi)生

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（二）衛(wèi)生管理的重要性質(zhì)量直接關(guān)系健康與生命制藥工業(yè)現(xiàn)代化的基本要求實(shí)行GMP制度的基本保證；保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；作為藥劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的依據(jù)之一

2023/10/155二、制劑衛(wèi)生的基本要求制劑通則、品種項(xiàng)下要求無(wú)菌的制劑及標(biāo)示無(wú)菌的制劑應(yīng)符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。非無(wú)菌制劑微生物限度以《中國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。不同劑型不同要求：P12表2-1-1檢查項(xiàng)目包括細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查

細(xì)菌總數(shù)≤20cfu/g，cfu是什么意思？是菌落形成單位每毫升菌液中含有多少單細(xì)胞！

無(wú)菌制劑和非無(wú)菌制劑（限菌制劑）2023/10/156三、制劑被污染的途徑和措施

藥物原料輔料制藥器械

環(huán)境條件操作人員包裝材料采取相應(yīng)防菌措施？特別是無(wú)菌制劑2023/10/157GMP要求：非最終滅菌的口服溶液劑制備的暴露工序應(yīng)至少控制在C級(jí)：最終滅菌的口服溶液劑、外用溶液劑制備的暴露工序應(yīng)至少控制在D級(jí)。生產(chǎn)崗位：配液崗位、灌封崗位、質(zhì)檢崗位、包裝崗位?？诜后w制劑四、制劑制備環(huán)境2023/10/158

注射劑為無(wú)菌制劑非最終滅菌無(wú)菌制劑，控制在B級(jí)，局部A級(jí)潔凈區(qū)制備；最終滅菌無(wú)菌制劑，控制在潔凈度B級(jí)至C級(jí)潔凈區(qū)制備。無(wú)菌制劑2023/10/159浸出藥劑用作其他劑型原料時(shí)，制備沒(méi)有級(jí)別要求（即中藥前處理）浸出制劑2023/10/1510凈化方法一般凈化—初效濾過(guò)器中等凈化--初、中效濾過(guò)器超凈凈化--初、中、高效濾過(guò)器潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（GMP）A,B,C,D級(jí)正壓、潔凈室等級(jí)高低依次相連、18～26℃、RH45～65%五、制劑凈化技術(shù)2023/10/1511潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)

1

1

1

1B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－2023/10/1512潔凈室的設(shè)計(jì)要求分為控制區(qū)（C區(qū)、D區(qū)）、潔凈區(qū)（B區(qū)、A區(qū)）潔凈室的基本布局

見(jiàn)錄像：潔凈室設(shè)計(jì)空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)及要求2023/10/1513潔凈室的設(shè)計(jì)空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)及要求三級(jí)過(guò)濾裝置初效→中效→高效二級(jí)過(guò)濾裝置初效→中效局部?jī)艋?---超凈工作臺(tái)2023/10/1514

意義：使藥劑免受微生物污染而變質(zhì)。

六、藥劑的防腐與防腐劑2023/10/1515（一）液體藥劑的防腐劑

能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)。要求：用量小、無(wú)毒無(wú)刺激；藥液中溶解度能達(dá)到抑菌的有效濃度。2023/10/1516（一）液體藥劑的防腐劑

性質(zhì)穩(wěn)定，貯存時(shí)防腐效力不變，不與藥物成分起反應(yīng)無(wú)特殊氣味，能對(duì)一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+、G－等）

常用防腐劑及正確使用方法

2023/10/1517(1)苯甲酸類

苯甲酸

苯甲酸鈉抑菌力：

抑霉好

；

細(xì)菌、酵母菌弱應(yīng)用范圍：內(nèi)服、外用、食品防腐機(jī)制：靠未解離分子抑菌，其離子幾乎無(wú)抑菌作用2023/10/1518(1)苯甲酸類

pH影響

：最佳抑菌pH4以下。

pH，

解離度增大、防腐力降低抑菌濃度：pH4以下0.1％-0.25%pH50.5％水中溶解度：較差

~鈉較好使用注意：不用于眼用制劑及注射劑2023/10/1519(2)對(duì)羥基苯甲酸類（尼泊金類）：應(yīng)用形式：甲酯乙酯丙酯丁酯抑菌力：抑霉、酵母菌強(qiáng)、細(xì)菌弱應(yīng)用范圍：內(nèi)服、食品；糖漿劑好防腐機(jī)制：靠未解離分子2023/10/1520pH影響：pH4－7酸性>中性>堿性抑菌濃度：0.01％-0.25%

幾種酯可合并配用水中溶解度：較差

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七、藥劑滅菌技術(shù)一、基本概念二、物理滅菌技術(shù)三、化學(xué)滅菌技術(shù)四、無(wú)菌操作技術(shù)

2023/10/1522消毒：用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死防腐（抑菌）：用低溫或化學(xué)方法防止和抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖。無(wú)菌：指沒(méi)有活的微生物存在

有關(guān)概念：

2023/10/1523有關(guān)概念：

滅菌：用物理或化學(xué)方法將所有致病菌和非致病的微生物、細(xì)菌的芽孢全部殺死的操作。2023/10/1524滅菌原則：以完全殺死芽胞為標(biāo)準(zhǔn)要與藥物性質(zhì)相結(jié)合，保證藥劑中藥物的穩(wěn)定性。

2023/10/1525滅菌法滅菌法以殺滅芽孢為準(zhǔn)滅菌、消毒、防腐物理滅菌法----干熱滅菌法、濕熱滅菌法、

射線滅菌法、濾過(guò)滅菌法化學(xué)滅菌法----氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法

無(wú)菌操作法2023/10/1526物理滅菌法----干熱滅菌法高溫→原生質(zhì)凝固或變性→酶系統(tǒng)失活→滅菌火焰滅菌法----耐火焰材質(zhì)、金屬、玻璃等干熱空氣滅菌法耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、粉末等2023/10/1527物理滅菌法----干熱滅菌法干熱空氣滅菌法

140℃3-5小時(shí)、

160～170℃2-4小時(shí)

180～200℃0.5--1小時(shí)空安瓿置密蓋金屬盒中，2000C,45分鐘缺點(diǎn)：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時(shí)間長(zhǎng)、不適用橡膠、塑料及大部分藥品2023/10/1528物理滅菌法----濕熱滅菌法

應(yīng)用最廣泛、可靠、操作簡(jiǎn)便、易于控制、經(jīng)濟(jì)熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2023/10/1529物理滅菌法----濕熱滅菌法熱壓滅菌法在熱壓滅菌器內(nèi)，利用高壓蒸汽使菌體內(nèi)蛋白凝固而達(dá)到滅菌效果。115℃，67kPa，30分鐘121℃，97.0kPa，20分鐘126℃，139kPa，15分鐘熱壓滅菌器操作方法2023/10/1530物理滅菌法—熱壓滅菌法熱壓滅菌器操作注意事項(xiàng)：①采用飽和蒸汽②排盡空氣③藥液達(dá)到規(guī)定溫度再開(kāi)始計(jì)時(shí)④避免壓力驟降2023/10/1531濕熱滅菌法—熱壓滅菌法熱壓滅菌器操作注意事項(xiàng)：⑤滅菌時(shí)間充分可適當(dāng)延長(zhǎng)⑥采用留點(diǎn)溫度計(jì)、碘淀粉溫度指示劑或化學(xué)藥品如升華硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融溫度指示劑，以檢查滅菌器內(nèi)滅菌溫度的準(zhǔn)確性2023/10/1532蒸汽的性質(zhì)

濕飽和蒸汽飽和蒸汽含熱量高、穿透力強(qiáng)、滅菌效力高過(guò)熱蒸汽不飽和蒸汽2023/10/1533物理滅菌法—濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌法常壓下用100℃流通蒸汽加熱30-60分鐘滅菌非可靠，不耐高熱制劑煮沸滅菌法將待滅菌物品放入水中煮沸30—60分鐘效果較差，需加抑菌劑低溫間歇滅菌法2023/10/1534物理滅菌法—射線滅菌法輻射滅菌法

γ–射線，2.5×104Gy