美多芭的歷史-1

Roche的創(chuàng)始人Hoffmann先生喜愛的食品－－溫莎豆1913年Torquati從豆（Viciafaba）里提取了含氮的物質(zhì)羅氏公司的年輕化學(xué)家M.Guggenheim采摘了10kg溫莎豆，重復(fù)了Torquati的工作，提取并合成了這個物質(zhì)－－左旋多巴第一頁第二頁，共71頁。左旋多巴：動物和離體器官中的藥理學(xué)研究但最初并未發(fā)現(xiàn)它有任何效用。M.Guggenheim自己服用2.5g的左旋多巴后很快感到嚴(yán)重不適并嘔吐，沒有觀察到其它作用。曾作為抗生素研究－－未成功1918－1948，M.Guggenheim作為研究部主任，直到退休一直探討它的藥理作用，均未成功第二頁第三頁，共71頁。W.Birkmayer教授Birkmayer1939年前接受神經(jīng)精神病學(xué)專業(yè)訓(xùn)練，二戰(zhàn)期間在俄羅斯和維也納的醫(yī)院里擔(dān)任頭外傷科主任，戰(zhàn)后擔(dān)任維也納Lainz市立老年醫(yī)院神經(jīng)科病房主任，負責(zé)晚期PD及卒中病人的治療。在那里他積累了很多PD病人的大腦。第三頁第四頁，共71頁。Birkmayer和Homykiewicz1957年Birkmayer要求與維也納藥物研究所的Hornykiewicz合作研究PD病人大腦的神經(jīng)遞質(zhì)，但遭到后者的拒絕。1958－1959年Carlsson發(fā)表了有關(guān)多巴胺（DA）的基礎(chǔ)研究工作，Bertler等報告在狗腦的基底節(jié)中有多巴胺存在并將這個結(jié)果與利血平誘導(dǎo)的帕金森病相聯(lián)系。1959年Brucke教授要求與Birkmayer合作研究他保存的PD病人大腦的多巴胺。1960年Eheinger和Hornykiewicz發(fā)表了論文《人腦中NA和DA的分布與錐體外系疾病的行為》，提出了他們的重大發(fā)現(xiàn)，即在PD病人大腦中尾狀核和殼核的多巴胺顯著減少。第四頁第五頁，共71頁。Birkmayer的報復(fù)1961年Hornykiewicz要求Birkmayer對在他那兒長期住院的晚期PD患者進行左旋多巴試驗，提供給他2g左旋多巴Birkmayer接受了這個要求但人為推遲了該項研究達6個月。這一年夏季20名PD患者參加了該實驗，靜脈內(nèi)注射l-dopa50-150mg后數(shù)分鐘即可見到少動癥狀顯著減輕，療效可持續(xù)數(shù)小時。結(jié)果被記錄于膠片中。10年后Birkmayer寫信給Hornykiewicz“因為你上次拒絕了我的要求，所以我推遲了你的多巴治療試驗6個月”第五頁第六頁，共71頁。第一個左旋多巴試驗－－Birkmayer1961年夏季20名腦炎后帕金森綜合征及帕金森病患者參加了該實驗，靜脈內(nèi)注射l-dopa50-150mg后數(shù)分鐘即可見到少動癥狀顯著減輕，療效可持續(xù)數(shù)小時。結(jié)果被記錄于膠片中。第六頁第七頁，共71頁。1961年10月26日，Birkmayer訪問了巴塞爾羅氏公司總部，報告了他的研究結(jié)果并放映了影片。但大家很難相信他的研究結(jié)果。是左旋多巴轉(zhuǎn)變成多巴胺的作用還是安慰劑的作用？還是一個伎倆？Birkmayer知道無人相信他，但也得到了成果：獲得足夠的左旋多巴并開始與羅氏合作。第七頁第八頁，共71頁。同時也有一些報告認(rèn)為左旋多巴對帕金森病無治療效果。1966年，F(xiàn)ehling報告了一項雙盲研究，結(jié)果顯示左旋多巴治療沒有優(yōu)勢，同年哥倫比亞大學(xué)帕金森病中心的一項報告也認(rèn)為左旋多巴對帕金森癥沒有療效。第八頁第九頁，共71頁。左旋多巴時代的來臨1967年Cotzias等報告口服左旋多巴后帕金森病患者運動障礙獲得戲劇性的改善，宣告了左旋多巴時代的到來，左旋多巴開始正式應(yīng)用于臨床。但研究者也報告了左旋多巴治療后出現(xiàn)的副作用?；颊叩倪\動癥狀得到了改善，但也付出了出現(xiàn)運動波動、異動癥以及精神障礙的代價。這也促使科學(xué)家們?nèi)で蟾纳谱笮喟椭委煹耐緩健５诰彭摰谑?，?1頁。上世紀(jì)60年代早期，科學(xué)家們尋求比α-甲基多巴更好的降血壓藥。那時抗高血壓的作用被認(rèn)為與兒茶酚胺合成抑制有關(guān)。Hegedüs合成了Ro4-4602，即芐絲肼（Benserrazide），一種脫羧酶抑制劑，在體和離體試驗均證明其作用強度是α-甲基多巴的100倍以上。臨床表明其耐受性良好，但無任何降血壓療效。第十頁第十一頁，共71頁。1966年Birkmayer從羅氏公司得到了脫羧酶抑制劑芐絲肼以治療高血壓和焦慮患者。但Pletscher教授向他建議將左旋多巴和芐絲肼結(jié)合起來再次進行帕金森病臨床治療試驗以鑒別左旋多巴的療效是多巴胺的作用還是安慰劑效應(yīng)。幾個月后Birkmayer報告這個混合物正如預(yù)期的那樣不是無效而是比左旋多巴單獨使用更為有效。第十一頁第十二頁，共71頁。Pletscher教授并不像其他人那樣認(rèn)為Birkmayer狂妄，而是重新考慮了研究結(jié)果。幾項科學(xué)研究證明，芐絲肼并不穿過血腦屏障第十二頁第十三頁，共71頁。必須解決的問題左旋多巴和芐絲肼的比例劑量增加的方法服藥的間隔時間最佳劑量效果評定長期效果第十三頁第十四頁，共71頁。系統(tǒng)的臨床研究1970年在BelAir舉行的研討會上，臨床醫(yī)生確定了共同的研究方案，開始了多中心的研究最終決定了合適的比例4：11973年提交瑞士國家藥監(jiān)局1973年7月在瑞士上市第十四頁第十五頁，共71頁。第十五頁第十六頁，共71頁。第十六頁第十七頁，共71頁。

美多芭減少了左旋多巴的用量減少了副作用，延長患者壽命，降低死亡率“蜜月期”2－5年第十七頁第十八頁，共71頁。左旋多巴臨床應(yīng)用問題

LD是控制帕金森病癥狀,最廣泛使用的,最有效的,首選治療藥物;

LD治療后，PD癥狀均得到改善；幾乎所有的帕金森病患者最終均需使用左旋多巴;第十八頁第十九頁，共71頁。

開始清晨LD50mg，每3~7天，逐漸增加劑量50~100mg，3~6月，達到100~200mg；使用LD后幾天，通常就可出現(xiàn)療效，一些患者需要數(shù)周，少數(shù)患者甚至需幾個月，癥狀才改善，LD最大治療效果，多在最后一次加量后，3~6周出現(xiàn)；第十九頁第二十頁，共71頁。左旋多巴的生物特性LD制劑起效時間吸收率有效時間(分)(%)(小時)標(biāo)準(zhǔn)片4090~1001~3控釋片75702~4速溶片25~3090~1001~3第二十頁第二十一頁，共71頁。多數(shù)非專業(yè)醫(yī)生錯認(rèn)為左旋多巴的療效隨時間減退，實際上，左旋多巴在大多數(shù)無并發(fā)癥的單純型的帕金森病患者中療效能維持很久。Kempsteretal.JNeurolNeurosurgPsychiatry1990第二十一頁第二十二頁，共71頁。PD疾病早期出現(xiàn)的震顫、強直、小寫、運動遲緩，左旋多巴治療反應(yīng)好且可維持療效多年。而在PD疾病晚期出現(xiàn)的共濟癥狀，如構(gòu)音障礙、姿勢反射異常及步態(tài)異常則會隨疾病進展而加重。MovDisord1986;1:187-92Neurology2001;57(10Suppl3):S34-8第二十二頁第二十三頁，共71頁。左旋多巴神經(jīng)營養(yǎng)作用如果左旋多巴對人類黑質(zhì)確實有毒性作用，則可能出現(xiàn)下列情況：(1)接受較大累積劑量LD的PD患者比接受較少劑量的平均壽命要短；(2)正常人長期接受LD后可出現(xiàn)帕金森綜合征，尸解應(yīng)該發(fā)現(xiàn)神黑質(zhì)經(jīng)元減少；(3)使用左旋多巴患者的疾病進展要比自然進展快；第二十三頁第二十四頁，共71頁。⑴LD對平均壽命的影響934例PD進行22年長期觀察，首診后開始計生存期；患者分為兩組，發(fā)病后并就診嚴(yán)格限制LD使用的病例（215例），其余不限制LD使用（719例）；每組患者生存期與當(dāng)?shù)啬挲g、性別相當(dāng)正常人群進行比較；第二十四頁第二十五頁，共71頁。嚴(yán)格限制左旋多巴使用的PD，隨訪發(fā)現(xiàn)此組患者的生存期較期望值明顯縮短；第二十五頁第二十六頁，共71頁。PD患者未接受LD治療的死亡率是同齡人的3倍；

并且死亡率隨病程延長而增加；若不治療：<5年，約30%患者致殘或死亡；5~9年，60%10~14年，80%第二十六頁第二十七頁，共71頁。左旋多巴應(yīng)用后，PD的死亡率在治療前5年幾乎回復(fù)到正常水平，使PD患者的預(yù)期壽命增加了一倍；第二十七頁第二十八頁，共71頁。⑵LD對人黑質(zhì)神經(jīng)元的影響1972年,Yahr等報道一組PD的尸解表明,應(yīng)用及未應(yīng)用LD治療的病人之間并沒有不同的病理發(fā)現(xiàn),其中2例接受LD治療的進行了電鏡檢查,為發(fā)現(xiàn)有與應(yīng)用LD有關(guān)的組織學(xué)改變；Quinn報道了1例72歲的男性,有PD類的癥狀,服用LD6片/日,2年后尸解表明,黑質(zhì)及藍斑無任何神經(jīng)原脫失；第二十八頁第二十九頁，共71頁。2例原發(fā)性震顫患者被誤診為PD，分別使用LD治療21.5年和12.5年，停用LD7年和2年后無PD表現(xiàn)；1例原發(fā)性震顫患者，LD治療26年，死后尸解黑質(zhì)正常；2例多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者，LD治療11年和29年，未出現(xiàn)PD的表現(xiàn)；第二十九頁第三十頁，共71頁。因誤診而長期服用LD的正常個體未出現(xiàn)PD癥狀，PET掃描未見異常，組織學(xué)檢查也沒有發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目有下降；表明LD對正常黑質(zhì)無損傷作用；第三十頁第三十一頁，共71頁。6例PD或腦炎后帕金森綜合征患者應(yīng)用LD治療后，尸檢表明病理變化在各個方面都類似于沒有接受LD治療的患者；使用和未使用LD的PD患者腦中存活黑質(zhì)細胞的數(shù)目無差異；第三十一頁第三十二頁，共71頁。1例生前曾成功地接受胎兒中腦腹側(cè)移植物，術(shù)后持續(xù)LD治療，后死于其他原因的PD患者，尸檢發(fā)現(xiàn)大量移植的DA神經(jīng)元存活，而且有稠密的軸索纖維形成，顯示了LD治療可能對患者有利；第三十二頁第三十三頁，共71頁。⑶LD對病情的影響如果LD有毒，那么長期接受大劑量LD患者的生存期要比接受較少劑量的生存期短；越早使用LD，患者所接受的LD累積劑量越大；第三十三頁第三十四頁，共71頁。LD延長患者壽命，證實LD治療沒有加速疾病進程；在臨床試驗中，LD與DA激動劑比較并沒有加重PD患者癥狀和體征的進展；左旋多巴持續(xù)治療可延緩運動障礙的進展；以上大量研究表明,對于PD或非PD的患者LD均沒有毒性,這與我們以往30年的臨床經(jīng)驗是相一致的；第三十四頁第三十五頁，共71頁。動物實驗表明

LD抑制6-OHDA誘導(dǎo)的損傷細胞遲發(fā)性死亡；MPTP小鼠每天注射LD，沒有發(fā)現(xiàn)對DA能神經(jīng)元造成任何損害；

左旋多巴可防止多巴胺神經(jīng)元細胞死亡，增加多巴胺突觸的數(shù)目和分支；LD可通過軸索生長方式促進殘余DA能神經(jīng)元支配的紋狀體神經(jīng)恢復(fù)；第三十五頁第三十六頁，共71頁。

左旋多巴能提高谷胱甘肽的水平等途徑間接起營養(yǎng)作用；左旋多巴可作為營養(yǎng)因子、神經(jīng)保護分子；

左旋多巴對于神經(jīng)生長因子有增效作用，它的存在放大了神經(jīng)生長因子的功效，促進軸突生長；第三十六頁第三十七頁，共71頁。長期左旋多巴治療對于存留的黑質(zhì)-紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元不僅沒有毒性，反而可促進神經(jīng)元功能的恢復(fù)；在低濃度LD胎鼠中腦神經(jīng)元及皮層星形膠質(zhì)細胞培養(yǎng)液中，DA能神經(jīng)元存活率增加，神經(jīng)元突起的數(shù)目及分支增多；第三十七頁第三十八頁，共71頁。左旋多巴神經(jīng)營養(yǎng)作用

膠質(zhì)細胞存在：決定LD毒性是否發(fā)生的關(guān)鍵因素；

LD濃度大?。簺Q定LD是誘導(dǎo)變性還是保護效應(yīng)

；第三十八頁第三十九頁，共71頁。膠質(zhì)細胞

星形膠質(zhì)細胞存在能明顯減弱LD的神經(jīng)毒性；

LD濃度高達200μM培養(yǎng)環(huán)境下，如果有膠質(zhì)細胞，DA能神經(jīng)元存活率明顯提高；膠質(zhì)細胞能有效地使LD，通過MAO-B代謝產(chǎn)生的H2O2失去毒性；第三十九頁第四十頁，共71頁。神經(jīng)營養(yǎng)作用：LD濃度LD濃度大小決定了其是誘導(dǎo)變性還是保護效應(yīng)；在某種環(huán)境下，低濃度(50μM)LD對神經(jīng)元可能具有保護及營養(yǎng)作用；PD患者的LD濃度與用于組織培養(yǎng)研究的LD濃度有很大差別；第四十頁第四十一頁，共71頁。PD患者血漿中的LD濃度一般為5~50μM；小劑量LD，可使體外培養(yǎng)中腦細胞拮抗某些毒性的能力增強；同時中腦細胞GSH的水平增加；LD治療，可使6-OHDA中、重度損害PD鼠紋狀體區(qū)GSH水平上調(diào)；第四十一頁第四十二頁，共71頁。

目前，尚無確切證據(jù)支持LD會加速人中腦DA能神經(jīng)元的變性壞死；正常個體具有完整的保護機制，能對抗LD毒性的緣故；異常的及脈沖的方式刺激是引起運動并發(fā)癥的直接原因；第四十二頁第四十三頁，共71頁。PD的神經(jīng)元發(fā)放沖動方式黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元張力釋放多巴胺至突觸后神經(jīng)元；在正常條件下,這種張力釋放被認(rèn)為是穩(wěn)定基底節(jié)區(qū)下游神經(jīng)元的活動；PD中，多巴胺的缺乏導(dǎo)致基底節(jié)的信息調(diào)節(jié)障礙；第四十三頁第四十四頁，共71頁。左旋多巴的沖動發(fā)放模式最近PD動物模型的電生理實驗顯示左旋多巴引起的基底節(jié)神經(jīng)元沖動發(fā)放模式改變可能與左旋多巴引起的運動并發(fā)癥有關(guān)；以脈沖式釋放的左旋多巴治療在PD患者的開期和關(guān)期之間持續(xù)進行調(diào)節(jié),可能導(dǎo)致基底節(jié)過分代償,引發(fā)運動障礙；第四十四頁第四十五頁，共71頁。左旋多巴的遠期副作用----

運動并發(fā)癥運動波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象

運動障礙-異動癥劑峰量異動癥雙相異動癥肌張力障礙第四十五頁第四十六頁，共71頁。遠期運動并發(fā)癥的原因？1.神經(jīng)毒性作用？體外實驗證據(jù)：高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。

第四十六頁第四十七頁，共71頁。多巴胺并不損害正常動物的神經(jīng)元－－嚙齒類動物－－靈長類－－人類多巴胺并不增加PD動物模型黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失－－6-OHDA鼠－－MPTP猴在體研究－－不支持第四十七頁第四十八頁，共71頁。ELLDOPA研究設(shè)計隨機雙盲多中心對照左旋多巴150mg300mg600mg安慰劑服藥40周清洗2周第四十八頁第四十九頁，共71頁。結(jié)果與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式

NEJM2004,351:2498-2508第四十九頁第五十頁，共71頁。目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，最近的臨床試驗（ELLDOPA2004)提示左旋多巴具有神經(jīng)保護作用。第五十頁第五十一頁，共71頁。運動并發(fā)癥的兩個主要因素：1.帕金森病的進展。由于多巴胺神經(jīng)元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少，使得多巴胺的儲存和調(diào)節(jié)能力進一步降低；第五十一頁第五十二頁，共71頁。2.脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統(tǒng)對紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發(fā)生于計劃運動時。突觸內(nèi)的多巴胺由多巴胺能系統(tǒng)調(diào)控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經(jīng)末稍攝取儲存。隨著疾病進展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。

第五十二頁第五十三頁，共71頁。一些證據(jù)表明，脈沖樣的多巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變在運動障礙的發(fā)生中起重要作用。因為后者可通過選擇藥品種類以及給藥方法進行干預(yù)，所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學(xué)者研究的重點。.第五十三頁第五十四頁，共71頁。脈沖樣刺激間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞蹈樣動作和肌張力障礙，和PD患者的運動障礙類似，但較PD患者出現(xiàn)的更早。第五十四頁第五十五頁，共71頁。半衰期長的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后，肌張力障礙的發(fā)生率明顯下降。而重復(fù)皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動劑導(dǎo)致PD猴模型更容易出現(xiàn)肌張力障礙，持續(xù)皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動劑，藥物所致的不自主運動程度較輕。第五十五頁第五十六頁，共71頁。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第五十六頁第五十七頁，共71頁。長期局限性:

左旋多巴療效的改變Obesoetal.2000第五十七頁第五十八頁，共71頁。持續(xù)的多巴胺刺激PD早期，存活的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)末梢有能力緩沖血漿多巴胺水平的變化，使多巴胺受體得以持續(xù)地刺激隨著神經(jīng)元變性增加，緩沖能力下降，左旋多巴較短的半衰期(脈沖式釋放)使得多巴胺受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境中；第五十八頁第五十九頁，共71頁。

左旋多巴獲得持續(xù)性多巴胺刺激的策略美多芭分多次服用左旋多巴其他劑型，如緩釋劑型、腸灌注劑型、皮貼劑等合并其他用藥，如受體激動劑、MAO－B抑制劑、COMT抑制劑等外科手術(shù)第五十九頁第六十頁，共71頁。長效左旋多巴制劑—息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？

二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。第六十頁第六十一頁，共71頁。

血漿藥物濃度研究顯示，普通制劑和緩釋制劑的藥動學(xué)是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。目前的看法，沒有理由在早期病人中常規(guī)使用