2020 ESMO 晚期結(jié)直腸癌研究解讀

2020ESMO晚期結(jié)直腸癌研究解讀2020年9月18日開始，由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)主辦的ESMO年會(huì)在線上舉行。本次大會(huì)分為科學(xué)周（9月19~21日）和教育周（10月12~18日）。在科學(xué)周上，腸癌領(lǐng)域共報(bào)道1個(gè)LBA研究，4個(gè)口頭報(bào)告，7個(gè)MiniOral。盡管本次ESMO腸癌領(lǐng)域相當(dāng)平淡，并無重磅研究結(jié)果公布，但內(nèi)科部分研究仍值一讀，為臨床工作提供參考。本次大會(huì)免疫治療熱度不減，一線治療有KEYNOTE-177公布健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）數(shù)據(jù)，后線有CAVE研究初步結(jié)果，CARACAS和阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療肛管鱗癌。但依然是小規(guī)模探索性研究為主，MSS人群中尚未出現(xiàn)重磅結(jié)果。405和406兩篇MiniOral探討ctDAN對(duì)早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。免疫治療進(jìn)展腸癌專場(chǎng)第一個(gè)口頭報(bào)告396O公布KEYNOTE-177的HRQoL結(jié)果。KEYNOTE-177研究在今年ASCO會(huì)議上首次亮相，一線接受帕博利珠單抗單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC，化療±貝伐珠單抗/西妥昔單抗)相比顯著改善MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的無進(jìn)展生存（PFS；16.5個(gè)月vs.8.2個(gè)月，HR

0.60，95%CI，0.45~0.80；P

=0.0002）。本次HRQoL結(jié)果顯示在既往未經(jīng)治療的MSI-H/dMMRmCRC患者中，與SOC組相比，帕博利珠單抗單藥治療顯著改善患者HRQoL。但是，較為遺憾的是更令人期待的OS隨訪結(jié)果及亞組分析尚未公布。KEYNOTE-177研究在基線、治療中及治療終止后30天通過EORTCQLQ-C30、EORTCQLQ-CR29和EQ-5D-3L收集患者HRQoL數(shù)據(jù)。HRQoL終點(diǎn)分析包括：從基線至第18周的最小均方（LSM）變化，至治療惡化時(shí)間（TTD，QLQ-C30評(píng)分相比基線下降10分及以上）。294例患者（帕博利珠單抗組152例，SOC組142例）數(shù)據(jù)可用于HRQoL分析。對(duì)于所有3份問卷，帕博利珠單抗組和SOC組基線時(shí)的依從性均大于90%，第18周時(shí)兩組依從性仍較高（分別高于85%和高于75%）。從基線至第18周的LSM變化顯示，與SOC組相比，帕博利珠單抗組患者的QLQ-C30整體健康狀況(GHS)/QoL（LSM：8.96；95%CI，4.24~13.69；P

=0.0002）和EQ-5DVAS（LSM：7.38；95%CI，2.82~11.93；P

=0.0016），出現(xiàn)有臨床意義的改善。與SOC相比，接受帕博利珠單抗的患者觀察到GHS/QoL（HR，0.61；95%CI，0.38~0.98；P

=0.0195)、身體功能（HR，0.50；95%CI，0.32~0.81；P

=0.0016)、社會(huì)功能（HR，0.53；95%CI，0.32~0.87；P

=0.0050)和疲勞(HR，0.48；95%CI，0.33~0.69；P≤0.0001)的TTD均延長(zhǎng)。從公布的KEYNOTE-177的HRQoL分析結(jié)果我們看到，對(duì)于既往未經(jīng)治療的MSI-H/dMMRmCRC患者，帕博利珠單抗較化療±貝伐珠單抗/西妥昔單抗有臨床意義地改善了HRQoL。該結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了對(duì)于MSI-H/dMMRmCRC人群一線免疫治療的優(yōu)勢(shì)，為帕博利珠單抗作為這部分優(yōu)勢(shì)人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)。另一項(xiàng)口頭報(bào)告397首次報(bào)道了II期CAVE研究的結(jié)果。西妥昔單抗的再挑戰(zhàn)是近年來研究熱點(diǎn)，基于西妥昔單抗可增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞MHCII類分子表達(dá)的研究背景，CAVE研究旨在探索其與抗PD-L1抗體Avelumab的聯(lián)合作為再挑戰(zhàn)方案。研究主要終點(diǎn)是總生存（OS）。統(tǒng)計(jì)假設(shè)為：歷史標(biāo)準(zhǔn)三線治療的中位OS（mOS）為8.0個(gè)月，研究期望證明西妥昔單抗聯(lián)合Avelumab可提高mOS至11個(gè)月，相當(dāng)于mOS改善37.5%。CAVE研究從2018年8月至2020年2月，入組77例一線接受化療聯(lián)合抗EGFR藥物治療并達(dá)到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的RASWTmCRC患者，三線接受Avelumab（10mg/kg，q2w）聯(lián)合西妥昔單抗（400mg/m2，后續(xù)250mg/m2，q1w）治療，直至疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的毒性。mOS為13.1個(gè)月（95%CI,8.1~18.0個(gè)月）；中位PFS（mPFS）為3.6個(gè)月（95%CI,3.2~4.1個(gè)月）。ORR為7%，DCR為65%（95%CI，53%~75%）。16/77例患者(22%)報(bào)告3級(jí)不良事件，最常見的是皮疹(10/77，13%)和腹瀉(3/77，4%)。依據(jù)基線ctDNA中RAS/BRAF狀態(tài)，對(duì)療效進(jìn)行了亞組分析：ctDNARAS/BRAFWT患者41例，有任一突變患者15例。所有CR（n=1）和PR（n=3）患者均是ctDNA雙野組，雙野組mPFS為4.3個(gè)月（95%CI，3.0~5.5個(gè)月），mOS為16.1個(gè)月（95%CI，9.0~24.1個(gè)月）。CAVE研究回答了兩個(gè)問題：一是抗EGFR單抗再挑戰(zhàn)，確實(shí)能夠?yàn)镽ASWT患者帶來獲益，尤其是在ctDNA指導(dǎo)下的野生人群；一是MSS人群的免疫治療療效，CAVE研究結(jié)果中規(guī)中矩，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。轉(zhuǎn)化研究結(jié)果尚待進(jìn)一步分析，期待后續(xù)的結(jié)果能夠指導(dǎo)臨床對(duì)于MSS型mCRC患者中免疫治療獲益人群的精準(zhǔn)篩選。肛管鱗癌免疫治療進(jìn)展微型口頭報(bào)告402和403是兩個(gè)在晚期肛管鱗癌中免疫治療的研究報(bào)道。402報(bào)道CARACAS研究的最終結(jié)果，403是抗PD-L1單抗阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的單臂研究。肛管鱗癌是一種罕見疾病，目前除一線化療外尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。肛管鱗癌超過90%和HPV感染相關(guān)，在早期研究中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗單藥治療取得一定療效：mPFS在2~4個(gè)月，mOS約為11個(gè)月。從本次CARACAS研究和阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗研究的橫向比較來看，療效數(shù)據(jù)尚未突破早期研究報(bào)道的范圍。獲益人群的biomarker仍需要繼續(xù)探索。在前瞻、多中心、隨機(jī)II期CARACAS研究中，分別評(píng)價(jià)Avelumab(AVE)單藥（A組）及AVE聯(lián)合西妥昔單抗（CET）（B組）治療晚期肛管鱗癌的療效和安全性。采用simon二階段設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)為總客觀緩解率(ORR)，假設(shè)ORR從5%提高到20%。研究不對(duì)兩組間進(jìn)行比較。共計(jì)入組了60例患者，每組30例。在中位隨訪11個(gè)月時(shí)，A組和B組的ORR分別為10%（95%CI，2.5%~27%）和17%（95%CI，6.3%~34.1%）；A組的mPFS為2.05個(gè)月(95%CI，1.84~5.52個(gè)月)，B組為3.88個(gè)月(95%CI，2.07~6.14個(gè)月)。mOS數(shù)據(jù)尚不成熟。另一項(xiàng)報(bào)道403是抗PD-L1單抗阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的單臂II期研究。基礎(chǔ)研究顯示VEGF信號(hào)通路與腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫逃避和抑制相關(guān)，臨床研究顯示抗PD-L1抗體阿替利珠單抗(A)聯(lián)合抗VEGF抗體貝伐珠單抗(B)治療病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌（HCC）中具有顯著的生存獲益。因此，研究者發(fā)起了這項(xiàng)評(píng)估A+B聯(lián)合治療不可切除HPV相關(guān)癌癥的II期研究。本次403報(bào)道了既往接受過治療的晚期肛管鱗癌隊(duì)列數(shù)據(jù)。入組患者接受阿替利珠單抗(1200mg)和貝伐珠單抗(15mg/kg)靜脈給藥，每3周1次，直至發(fā)生疾病進(jìn)展或藥物毒性不耐受。主要終點(diǎn)是ORR。同時(shí)采集治療前和治療期間活檢樣本進(jìn)行生物標(biāo)志物分析。20例無法切除的肛管鱗癌患者接受了A+B治療。ORR為10%（95%CI，1.2%~32%），在11例(55%)患者中觀察到疾病穩(wěn)定。mPFS為4.1個(gè)月（95%CI，2.6個(gè)月~NA）。mOS為11.6個(gè)月（95%CI，9.5~20個(gè)月）。在7例(35%)患者中觀察到≥3級(jí)不良事件(AE)，最常見的≥3級(jí)AE為低鈉血癥(n

=4)、感染(n

=2)和高血壓(n

=2)。需要特別注意的是其中1例為5級(jí)治療相關(guān)不良事件（腸穿孔），提示在臨床實(shí)踐中要密切監(jiān)測(cè)和評(píng)估。ctDNA通常，大多數(shù)mCRC患者無法治愈，特別是高達(dá)75%的寡轉(zhuǎn)移性CRC患者在切除后發(fā)生復(fù)發(fā)，因此需要更好的標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)已被證明可以識(shí)別早期疾病的微小殘留病灶(MRD)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在405報(bào)道的研究中，研究者介紹了在寡轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行MRD檢測(cè)的臨床經(jīng)驗(yàn)。研究收集接受根治性切除的mCRC患者的腫瘤組織和系列血漿樣本，通過Signatera?mPCRNGS檢測(cè)和定量ctDNA，用于切除后MRD評(píng)估。研究共分析100例患者數(shù)據(jù)，中位隨訪8.7個(gè)月（0.9~42.2個(gè)月）。多變量分析顯示，ctDNA陽(yáng)性與較差的PFS（HR

4.59；95%CI，2.51~8.4；P

<0.001）及OS均相關(guān)（HR

22.0；95%CI，3.0~166.0；P

=0.002）。而在分析時(shí)，ctDNA陰性組98%的患者仍存活。另外一項(xiàng)406研究旨在通過檢測(cè)配對(duì)腫瘤DNA和WBC，監(jiān)測(cè)新的體細(xì)胞變異，進(jìn)而提高ctDNA監(jiān)測(cè)局晚期結(jié)腸癌（LACC）患者早期復(fù)發(fā)的敏感性。研究招募150例LACC患者，檢測(cè)29個(gè)基因，包含常見的復(fù)發(fā)性突變區(qū)域和基因。從匹配的石蠟包埋組織（FFPE）和WBC樣本中提取的DNA在NextSeq平臺(tái)上以500X和1500X進(jìn)行測(cè)序。變異等位基因頻率(VAF)限制在5%。在所有150例患者均發(fā)現(xiàn)至少2個(gè)可追蹤的癌癥體細(xì)胞突變（cancersomaticmutation，CSM）。發(fā)生已知致病突變134例，占89.3%。CSM與致病突變的平均數(shù)量分別為14個(gè)和2個(gè)。配對(duì)樣本分析中確定17個(gè)基因的體細(xì)胞變異，之前未從腫瘤樣本中檢測(cè)到。前10位基因?qū)⒂糜谀[瘤樣本和WBC合并監(jiān)測(cè)。研究者認(rèn)為在腫