促纖維增生性小圓細胞腫瘤

【新知普及】促纖維增生性小圓細胞腫瘤(DSRCT)FernandaArnaldez,MDandDavidLoeb,MD,PhD翻譯Translatedby:田蔚醫(yī)生WeiTian,MD,Masterand楊吉龍醫(yī)生JilongYang,MD,PhD有英文原版摘要促纖維增生性小圓細胞瘤是一種具有侵襲性的惡性腫瘤，好發(fā)于青少年。這種腫瘤可以同時表達上皮源性、神經源性和間葉組織的標記物。臨床表現(xiàn)往往與廣泛的腹部疾病相關，確診時常同時伴有遠處轉移。DSRCT分子特異性標記物是EWS-WT1融合蛋白。t(11;22)(p13;q12)染色體易位使EWS的N-末端結構域和WT1C-末端的DNA結合域融合，導致異常轉錄因子的表達，而且這種轉錄因子也與DSRCT發(fā)病機制相關。雖然通過密集治療，包括手術、放療和化療，聯(lián)合或不聯(lián)合干細胞移植，5年生存率仍然低于15%。新的治療方法包括分子靶向治療以及免疫治療，但這些治療方法的作用仍有待確定。背景1989年Gerald和Rosai首次描述了促纖維增生性小圓細胞瘤(DSRCT)。DSRCT是一種獨特的藍染小圓形腫瘤細胞，具有親漿膜如腹膜和鞘膜的特性，主要發(fā)生于20?30歲的白人男性⑴。DSRCT通常具有侵襲性且預后不良。腫瘤細胞來源于間皮或具有多向分化潛能的間葉祖細胞，可以同時表達上皮、間葉以及神經元性標記物，也是由于這個原因，DSCRT也被稱作間皮細胞瘤。迄今有200多例病例在醫(yī)學文獻中描述。DSRCT中90%患者是男性，85%患者為白人，根據(jù)不同報道，患者初診中位年齡為14歲、19以及25歲(1-4)。疾病可使用多手段進行治療，包括手術、放療以及化療，不幸的是，這些方式往往不能維持持久效果，DSRCT患者的預后仍然很差。盡管采用積極治療，估計3年生存率約44%，而5年生存率仍在15%左右(5)。圖1大多數(shù)情況下，DSRCT患者表現(xiàn)為腹部腫塊伴有腹膜以及網膜的種植，相關癥狀常有腹部絞痛、體重減輕以及便秘。最常見的病變見于青年男性腹部，其他報道的病變部位包括：胸膜、篩竇、頭皮、手、顱后窩、胰腺、卵巢、睪丸和腎。腹部外腫瘤相關的癥狀多種多樣，包括：脊柱側彎、慢性鼻竇炎以及疼痛。此外，勃起功能障礙也被報道過(1-3,5-9)。DSRCT是區(qū)域性的，大部分腫瘤位于腹腔內。肝臟是初次診斷及復發(fā)時的常見部位，其他遠處轉移包括淋巴結、肺、骨。有趣的是，有記錄表明DSRCT是在一次剖腹產手術中偶然發(fā)現(xiàn)的。另一種為人熟知的表現(xiàn)被稱為：'瑪麗約瑟夫修女結節(jié)'，即臍部的DSRCT，發(fā)生率僅次于轉移癌(Figure1;10,11)。多達40%的患者在診斷的同時就發(fā)現(xiàn)遠處轉移，大多轉移至肝、肺及淋巴結。影像學診斷通常具有提示性但無特異性。腹部CT通常表現(xiàn)腹腔、盆腔內巨大不均勻并帶有腹膜成分的腫物(Figure1)。超聲下這些腫物多呈低回聲影像。MRI影像表現(xiàn)包括：T2高信號加權像及T1等密度加權像(12)。18F正電子發(fā)射成像(FDG-PET/CT)通常被用于診斷以及疾病的監(jiān)測。最近一項研究(13)發(fā)現(xiàn)，對于兒童肉瘤患者FDG-PET/CT在發(fā)現(xiàn)淋巴結以及骨轉移這些方面優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學方法。可惜的是，DSRCT患者沒有被納入此研究之中。DSRCT治療后，PET/CT對于早期單個的復發(fā)病灶診斷上更為準確(14)。一旦發(fā)現(xiàn)腹部腫瘤，就應當進行病理學診斷(4,5)。在兒童，DSRCT需與尤文氏肉瘤，橫紋肌肉瘤，神經母細胞瘤，淋巴瘤，滑膜肉瘤，間質瘤和腎母細胞瘤相鑒別;在成年人需與小細胞癌、類癌、神經內分泌癌、Merkel細胞癌以及小細胞間皮瘤相鑒別。DSRCTs通常在診斷前已在腹腔內具有相當大體積：平均直徑有10cm。大體表現(xiàn)為：實性、質硬、多分葉狀灰白色腫塊，有些也可見囊性結構。最常用的取材方式是開放式或針吸活檢，依靠細針穿刺結合以胸腹水為基礎的細胞學診斷是非常好的診斷方法。DSRCT依靠細針穿刺做出正確診斷是具有挑戰(zhàn)性的，需要利用專門的細胞免疫化學和流式細胞免疫分型技術。有條件時，RT-PCR技術檢測EWS-WT1融合基因是較少使用侵入性技術并具有較高準確性的方法(5,15,16)組織學檢查顯示小細胞為圓形、卵圓形或梭形，通常聚集成團塊、條索狀、巢狀或片狀。這些細胞中有染色質濃縮和嗜酸性胞漿。核分裂征象常見，廣泛膠原基質以及纖維組織增生是腫瘤的顯著特點?！鰣D2:■圖2:A.低倍鏡顯示DSCRT呈膠原帶分隔藍染小圓細胞巢。DSRCT中一些免疫組化標記物已被描述，可以表達多種細胞來源的抗原成分，包括：上皮性：細胞角蛋白,上皮膜抗原。間葉性：結蛋白,波形蛋白神經性：神經元特異性烯醇化酶，突觸素。CD99這一尤文氏肉瘤家族腫瘤相關標記物在多達23%的DSRCT病例陽性(Figure2)。盡管可以通過免疫組化來檢測多數(shù)病例表達的WT1蛋白，但最特異性的診斷工具是通過RT-PCR和FISH檢測EWS-WT1基因融合來判定(1,2,4,17)。分子分析DSRCT似乎起源于多向潛能的未分化細胞，1例患者的腫瘤細胞在接受化療后呈橫紋肌細胞分化，表達2種肌源性標志物MYO-D和myogenin。DSCRT的分子標志是EWS-WT1基因易位。EWS位于22q12，它編碼一個RNA結合蛋白，這種蛋白是TET蛋白家族的成員，通常認為這些蛋白質在轉錄和剪接過程中起作用。EWS易位也與其他一些肉瘤相關，典型的如尤文氏肉瘤中EWS-FLI1和EWS-ERG的易位。WT1基因（腎母細胞瘤抑癌基因）位于11p13。WT1蛋白包含一個鋅指DNA結合結構域，并涉及眾多靶基因的轉錄和轉錄后調控。WT1基因在泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)生中起著重要作用，通過選擇性mRNA剪接產生不同的蛋白質亞型，包含賴氨酸，蘇氨酸和絲氨酸序列，而且絲氨酸序列（KTS）具有特別意義，KTS+異構體降低了DNA結合親和力，有不同的轉錄靶點（3,18-20）。t（11;22）（p13;q12）這種染色體易位使EWS的N-末端結構域和WT1C-末端的DNA結合域融合，這個融合蛋白作為轉錄因子也參與DSRCT的發(fā)病。如C-Abl融合蛋白的激酶磷酸化降低了DNA結合力（21-22），這表明可以通過環(huán)境信號調節(jié)EWS-WT1基因的活性。EWS-WT1基因易位的產物可能在一些基因的表達調控中起到作用，其中包括IGF-1受體,PDGFa,PAX2-2,WT-1,ENT4,TALLA-1和IL-2/15RB（23-26）。目前已證明CCN2（結締組織生長因子）在DSRCT高表達，并可能在疾病的進展過程中起到自分泌或旁分泌的作用（27）。在DSRCT細胞株，mTOR抑制劑雷帕霉素可下調EWS-WT1基因表達并誘導細胞凋亡（28），然而，有報道指出一例接受雷帕霉素單藥治療的DSRCT病人并沒有表現(xiàn)出臨床反應，可能是由于如IGF1R通路（29）的替代作用。因此，在DSCRT治療中，盡管mTOR的抑制劑可能發(fā)揮作用，也將會與其他藥物聯(lián)合應用，而不是作為單藥應用。治療DSRCT是侵襲性很強的惡性腫瘤，5年生存率低于15%。治療方法包括手術，放療，化療或聯(lián)合或不聯(lián)合干細胞移植，以及最近推出的分子靶向治療。不幸的是，因為沒有一種方法很明顯的優(yōu)于其他方法，所以現(xiàn)在尚沒有標準的治療方法。手術通常是廣泛切除，包括大網膜切除術、脾切除以及淋巴結清掃。由于這種腫瘤的特性，完整切除腫物、切緣陰性通常是不可能的，減瘤手術可消除腫瘤90％體積（5）除了手術和放療，DSRCT的局部控制（特別是轉移性疾病）包括射頻消融，伽馬刀，冷凍消融術，栓塞以及化療栓塞術。這些治療通常是在謹慎分析個案之后，在經驗風險研究中心中實施的。表1:DSRCT局部控制方法腫瘤部位治療方法腹膜疾病手術，全腹腔放療，持續(xù)腹腔熱灌注肝轉移手術，立體定向放射，射頻消融，冷凍消融術90Y-微球肺轉移手術，立體定向放射縱膈淋巴結轉移放療骨轉移放療化療方案包括環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，環(huán)磷酰胺和依托泊苷，以及六藥聯(lián)合的順鉑，卡鉑，拓撲替康，替莫唑胺，長春瑞濱和伊立替康。此外還可使用高劑量化療自體造血干細胞治療，但是移植對于長期生存沒有顯著影響（30）。雖然DSRCTs對化療敏感，但是不足以治愈疾病，腫瘤總復發(fā)，這可能反映了腫瘤內細胞的異質性，如有些特定的細胞（腫瘤干細胞）對化療和放療不敏感，并且在其他腫瘤細胞被根除之后具有自我更新和保留的再生能力。這是一個具有高度吸引力的假設，因為它可以解釋腫瘤的行為并且為更有效的治療確定新的靶點。與其他小圓細胞瘤（如尤文氏肉瘤）不同的是，DSRCTs中還尚未定義這種干細胞（31，32，33）。MSKCC報道了一項包括66例患者的研究⑸，他們使用多種治療方法，其中包括減瘤手術、全腹盆腔照射（34）和六藥聯(lián)合化療。全部接受治療的患者與未全部接受治療的患者相比，3年生存率為55％（29/66）比27％。這項研究中，接受手術切除腫瘤的患者3年生存率為58%，而未手術組的患者3年后無存活者。這可能反映了診斷時腫瘤的不同程度，但手術切除治療的優(yōu)勢已經顯現(xiàn)出來。另外，一項在StJude接受治療的11例小兒患者（10例男性，中位年齡14歲）的回顧性研究，這些患者也接受多種方案的治療，最終有3例存活（截止隨訪23個月時，診斷時2-8歲不等）。有2例患者表現(xiàn)為腹部以外的病灶此研究中還報道了3例患者是腹部以外病灶：1例為睪丸腫塊，1例為頦下腫物，最后1例為縱膈腫物，其中2例患者生存較長。腹部以外的病變惡性程度較低，也可能是減瘤術更有效的原因，對生存有積極作用，但這些觀點現(xiàn)在尚不明確（4）。未來方向現(xiàn)今的治療方法毒副性高，伴有多種副反應，并且不是充分有效的。DSRCT分子病理學研究的最新進展會篩選有效且副作用少的治療分子靶點。例如SU101是一個血小板衍生生長因子（PDGF）受體抑制劑，通過阻斷PDGF-激化的受體自身磷酸化和隨后的細胞周期發(fā)揮作用，這種化合物也能抑制二氫乳清酸脫氫酶，從而干擾嘧啶合成。在一個I期臨床試驗中，27例病例中有2例DSRCT，一人表現(xiàn)出顯著延緩疾病進展，癥狀（疼痛）明顯改善。因為EWS-WT1基因上調PDGF受體，所以SU101是一種針對疾病實驗的合理藥物（24,35）。舒尼替尼是一種多激酶靶向抑制劑：其中包括VEGFR1，2和3，PDGFR-a,PDGFR-B，KIT,FLT-3,RET和CSF-1。在舒尼替尼治療臨床試驗中，一例DSRCT患者病情穩(wěn)定56周且無進展（36,37）。目前針對信號轉導通路的公開藥物試驗包括：伊馬替尼（干擾PDGF受體信號）和AMG479（IGF-1受體阻斷劑）（38-40）。已經發(fā)現(xiàn),雄激素受體和c-kit在這種難治性腫瘤中高水平表達,但這些研究結果，需要進一步研究（41）。其他潛在的治療靶點包括ENT4，這是EWS-WT1(26)和CCN2的直接轉錄調節(jié)靶點(43)。DSRCT的免疫治療也在研究中。DSRCT細胞表面表達雙唾液酸神經節(jié)苷脂，此抗原在神經母細胞瘤免疫治療中已經作為一個潛在靶點(44)。也有人提出應用單克隆抗體，如3F8和8H9用以治療DSRCT。一個有趣的建議是應用腹腔內放射標記物8H9來標記接受全腹腔放療后患者病灶的微觀殘留。雖然全腹腔放療經常被推薦應用于DSRCT患者，但是它的有效性是有限的，原因是由于DSRCT腫瘤細胞本身的放射性抵抗，還是因為腹部盆腔放療的安全劑量限制，目前還不清楚。此外，由于腹部和盆腔病灶的局部復發(fā)問題，區(qū)域性'放射免疫療法'可能會增加全腹放療的功效。而且，目前異體外周血造血干細胞移植后聯(lián)合化療的臨床試驗正在國家癌癥研究所(NCI)進行(45)。其他治療方法如持續(xù)腹腔熱灌注卡鉑(CHPP)用于治療腹膜惡性疾病也正在研究之中。CHPP已經作為繼發(fā)于卵巢癌、間皮瘤、結腸癌成年患者的治療選擇，2例DSRCT腹膜廣泛種植的小兒患者接受腫瘤細胞減滅術以及應用卡鉑的CHPP。這種療法較為安全，有較好的耐受性，I期臨床試驗正在MDAnderson癌癥中心進行中(46-48)。結論綜上所述，DSRCT是一種具有高度侵襲性的肉瘤且預后不佳，理想的治療方法仍未確定。目前的治療方式仍然具有較高的毒性并且未能取得對疾病的全面控制。分子靶向藥物的發(fā)展與傳統(tǒng)方法的結合可能對于本病的治療有顯著影響。寫在2010年在2011年譯ByFernandaArnaldez,MDandDavidLoeb,MD,PhDDivisionofPediatricOncologySidneyKimme