卡泊芬凈說(shuō)明書(shū)

第4頁(yè)共7頁(yè)類(lèi)別：抗微生物藥物

卡泊芬凈藥品中文名稱(chēng)：卡泊芬凈藥品英文名稱(chēng)：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈?；瘜W(xué)名稱(chēng)：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥(niǎo)氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥(niǎo)氨酸]肺白菌素B0二乙酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C52H88N10O15?2C2H4O2

分子量：1213.42

性狀】本品注射劑為白色或類(lèi)白色餅狀固體?！舅幚矶纠怼?．藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來(lái)的半合成脂肽（Echinocandin）化合物?？ú捶覂裟芤种?,3-β-D-葡聚糖合成酶。該酶作用于細(xì)胞膜，可催化轉(zhuǎn)運(yùn)尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。為真菌生長(zhǎng)所必需，抑制該酶可使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，致使細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏。哺乳類(lèi)動(dòng)物的細(xì)胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對(duì)許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對(duì)1,3-β-D-葡聚糖合成抑制劑檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)藥物敏感性試驗(yàn)方法。而且藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系。卡泊芬凈是新一類(lèi)的抗真菌藥，具有廣譜抗真菌活性，對(duì)耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性。尤其對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性。應(yīng)用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌感染均獲較滿(mǎn)意療效。在有限的安全性評(píng)價(jià)病例中，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于兩性霉素B。2．臨床試驗(yàn)：（1）侵襲性曲霉菌?。涸谝豁?xiàng)開(kāi)放、無(wú)對(duì)照組的研究中，對(duì)患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌?。↖A）的病人（年齡18~80歲）進(jìn)行了使用本品的安全性、耐受性和療效的研究。這些病人是對(duì)其它抗真菌治療無(wú)效（采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒(méi)有改善），或者是不能耐受（腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反應(yīng)或其他急性反應(yīng)）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其診斷是確定的，或者是很可能的。而肺部以外曲霉菌病的病人其診斷都是確定的。病人在接受單劑量70mg的負(fù)荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時(shí)間為31.1天（范圍：1~162天）。81%的病人為對(duì)既往抗真菌治療無(wú)效的病人，而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者接受了同種異基因骨髓移植。由一個(gè)獨(dú)立的專(zhuān)家小組對(duì)病人的資料進(jìn)行了分析。在接受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人（22/54）治療有效。即所有體征和癥狀以及有關(guān)的放射學(xué)表現(xiàn)徹底消失（完全有效）或者出現(xiàn)臨床意義的改善（部分有效）。病情穩(wěn)定、又未表現(xiàn)出現(xiàn)惡化被認(rèn)為是治療無(wú)效。在接受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人（22/45）治療有效。對(duì)于既往治療無(wú)效或不能耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）。另外，還對(duì)206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地匹配）的醫(yī)療記錄進(jìn)行了回顧，以便分析標(biāo)準(zhǔn)治療（非研究性）的療效。與本品在開(kāi)放、無(wú)對(duì)照組設(shè)計(jì)的研究中的有效率41%（22/54）相比，既往標(biāo)準(zhǔn)治療的有效率為17%（35/206）。多變量分析的結(jié)果顯示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治療將是有益的；（2）發(fā)燒、中性粒細(xì)胞減少病人中的經(jīng)驗(yàn)性治療：共1111名持續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人入組的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的治療藥為本品（用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日1次50mg）或兩性霉素B脂質(zhì)體[用藥方式為3mg/（kg?d）]。合適入選的病人接受了惡性腫瘤的化療或造血干細(xì)胞移植，都是抗生素治療無(wú)效的中性粒細(xì)胞減少者（持續(xù)96小時(shí)小于500個(gè)細(xì)胞/mm3）和發(fā)燒者（>38.0°C）。病人接受治療直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，治療期最長(zhǎng)28天。然而，已確診為真菌感染的病人可以延長(zhǎng)治療期。如果病人對(duì)藥物耐受性良好，但在治療5天后發(fā)燒仍持續(xù)和臨床癥狀加重，可以將用藥劑量提高至70mg/d（對(duì)本品而言）和5mg/（kg?d）（對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體而言）。總體有效要符合以下5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①成功治療任何基線(xiàn)的真菌感染；②用藥期間或治療結(jié)束7日內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的真菌感染；③治療結(jié)束后存活7日；④沒(méi)有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥；⑤在中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)燒癥狀消退?？傮w來(lái)看，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質(zhì)體（33.7%）一樣有效[0.2％的差異（95.2%CI-5.6，6）]。本品在成功治療任何基線(xiàn)的真菌感染方面比兩性霉素B脂質(zhì)體治療有效率有明顯的增高（本品組51.9%[14/27]，兩性霉素B脂質(zhì)體組25.9%[7/27]；沒(méi)有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥的病人的百分?jǐn)?shù)（本品組89.7%[499/556]，兩性霉素B脂質(zhì)體組85.5%[461/539]；本品和兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)曲霉菌引起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%（5/12）和8.3%（1/12），對(duì)念珠菌引起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵襲性念珠菌?。涸谝豁?xiàng)比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共入選了239名病人。最常見(jiàn)的診斷是經(jīng)血流的感染（念珠菌菌血癥）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）。本品的用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日一次50mg。而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.6~0.7mg/（kg?d），中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.7~1mg/（kg?d）。同時(shí)達(dá)到癥狀消失和念珠菌感染的微35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1~290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件。在進(jìn)行同種異基因造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植的患者中，象事先預(yù)期的一樣，肝酶異常經(jīng)常發(fā)生；然而，沒(méi)有患者ALT的升高被認(rèn)為與用藥有關(guān)。5名患者AST的升高被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實(shí)驗(yàn)室肝酶異常停藥，其中2名患者被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，也可能有其它原因。在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時(shí)使用的研究中，6名患者同時(shí)使用本品和環(huán)孢霉素2~56天不等，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結(jié)果顯示可能的益處超過(guò)可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以將本品給予接受環(huán)孢霉素治療的患者使用。2．注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚堑南♂屢褐胁环€(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時(shí)輸注，因?yàn)樯袩o(wú)有關(guān)本品與其它靜脈輸注物，添加物或藥物的可配伍性資料。應(yīng)當(dāng)用肉眼觀(guān)察輸注液中是否有顆粒物或變色；（2）第一步，溶解藥物中的藥物：溶解粉末狀藥物時(shí)，將儲(chǔ)存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無(wú)菌條件下加入10.5ml的無(wú)菌注射用水、或含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的無(wú)菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無(wú)菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml（每瓶70mg裝）或5mg/ml（每瓶50mg裝）。白色至類(lèi)白色的藥物粉末會(huì)完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應(yīng)對(duì)溶解后的溶液進(jìn)行肉眼觀(guān)察是否有顆粒物或變色。保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時(shí)之內(nèi)可以使用；（3）第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無(wú)菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在無(wú)菌條件下將適量已溶解的藥物（見(jiàn)下表）加入250ml的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100ml。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，則不得使用。如輸注液儲(chǔ)存于25°C或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時(shí)內(nèi)使用；如儲(chǔ)存于2~8°C的冰箱中，必須在48小時(shí)內(nèi)使用。輸注液須在大約一小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈緩慢地輸注。3．病人靜脈輸注液的制備：

【孕婦及哺乳期婦女用藥】1．目前尚無(wú)有關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當(dāng)給母鼠5mg/（kg?d）的申毒劑量時(shí)，卡泊芬凈導(dǎo)致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能穿過(guò)胎盤(pán)屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。2．尚不清楚本藥物是否能由人類(lèi)乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳。

【兒童用藥】尚未在兒童病人中對(duì)醋酸卡泊芬凈進(jìn)行過(guò)研究。不推薦18歲以下的病人使用。

【老年患者用藥】老年病人（65歲或以上）無(wú)需調(diào)整藥物刑量。與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在感染真菌的病人中，年齡不是影響卡泊芬凈藥代動(dòng)力學(xué)的主要決定因素。

【藥物相互作用】1．體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈對(duì)于細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)中任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會(huì)誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對(duì)細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。2．在2項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素（4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥）能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對(duì)卡泊芬凈的攝取所致。本品不會(huì)使環(huán)孢素的血漿濃度升高。當(dāng)與環(huán)孢素同時(shí)使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過(guò)性升高。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢素1~290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。3．在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究中顯示，本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對(duì)伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)也無(wú)影響。4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小時(shí)血濃度（C12h）下降26%。對(duì)于同時(shí)接受這2種藥物治療的病人，建議對(duì)他克莫司的血濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)，同時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整他克莫司的劑量。5．兩項(xiàng)藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導(dǎo)又抑制卡泊芬凈的消除，穩(wěn)態(tài)顯示凈誘導(dǎo)作用。在其中一項(xiàng)研究中，同一天開(kāi)始給予利福平和卡泊芬凈合用14天。在第二項(xiàng)研究中，單獨(dú)給予利福平14天使其誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后再給予利福平和卡泊芬凈合用14天。當(dāng)利福平的誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，卡泊芬凈AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬凈谷濃度減少了約30%。利福平的抑制作用表現(xiàn)在當(dāng)同一天開(kāi)始使用利福平和卡泊芬凈時(shí)，卡泊芬凈血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60%）。當(dāng)卡泊芬凈加至已進(jìn)行的利福平治療中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種抑制作用，卡泊芬凈的濃度沒(méi)有升高。6．另外，群體藥代動(dòng)力學(xué)檢查的結(jié)果提示，當(dāng)本品與其它藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時(shí)使用時(shí)，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前獲得的數(shù)據(jù)顯示，在卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機(jī)理更象一種攝取運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程，而不是代謝。因此，當(dāng)本品與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量（見(jiàn)“用法用量”）。

【藥物過(guò)量】臨床研究中，已使用過(guò)的最大劑量為210mg，