中國(guó)黑色素瘤診治指南2011版

中國(guó)黑色素瘤診治指南2011版

1死亡率和死亡率惡意黑色素瘤（黑色素瘤）是臨床上常見的皮膚粘膜和色素瘤。它也是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤之一，年增長(zhǎng)率為3%-5%。2010年全球黑色素瘤新發(fā)病例199627例,死亡例數(shù)為46372例。據(jù)統(tǒng)計(jì),2008年發(fā)達(dá)地區(qū)黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為9.5/10萬和8.6/10萬,死亡率分別為1.8/10萬和1.1/10萬;欠發(fā)達(dá)地區(qū)的男女發(fā)病率分別為0.7/10萬和0.6/10萬,死亡率均為0.3/10萬。雖然黑色素瘤在我國(guó)發(fā)病率較低,但近年來成倍增長(zhǎng),每年新發(fā)病例約2萬例。因此,黑色素瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危及我國(guó)人民健康的疾病之一,然而在我國(guó)長(zhǎng)期以來不被人們認(rèn)識(shí),甚至一般的醫(yī)療工作者也很陌生。為了推動(dòng)我國(guó)臨床腫瘤學(xué)事業(yè)的發(fā)展,提高黑色素瘤多學(xué)科規(guī)范化綜合治療和研究水平,積極學(xué)習(xí)和應(yīng)用國(guó)內(nèi)、外的符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù),制定符合我國(guó)國(guó)情的黑色素瘤臨床實(shí)踐指南,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)于2007年5月成立了CSCO黑色素瘤專家委員會(huì),并組織多學(xué)科專家參與,于2008年制定了“中國(guó)黑色素瘤專家共識(shí)第一版”,后于2009年經(jīng)過多次專家研討會(huì),修訂為“中國(guó)黑色素瘤診治指南(2009版)”,此次再次經(jīng)專家反復(fù)研討并廣泛征求意見,制定了“中國(guó)黑色素瘤診治指南(2011版)”。2本指南的更新內(nèi)容與2009年版相比2.1皮膚黑色素瘤患者的預(yù)后新增:(1)肢端和粘膜黑色素瘤為中國(guó)黑色素瘤的主要病理亞型;(2)中國(guó)黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚,多數(shù)合并潰瘍;(3)分期、厚度為中國(guó)黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素,皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤。(4)KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后不良因素,KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫?dú)立預(yù)后不良因素。2.2黑色素瘤基因braf突變情況新增:(1)根據(jù)基因特點(diǎn)進(jìn)行的新分型,即肢端型、粘膜型、慢性陽光損傷型和非慢性陽光損傷型(含原發(fā)灶不明型);(2)中國(guó)黑色素瘤基因突變情況:BRAF突變率為25.9%,其中87.3%為V600E突變;CKIT突變率為10.8%,擴(kuò)增率為7.4%。2.3輔助放療的選擇新分為輔助放療原則和姑息放療原則。新增:(1)建議鼻咽、食管粘膜原發(fā)黑色素瘤輔助放療;(2)腦轉(zhuǎn)移的放療,首選立體定向放療,如轉(zhuǎn)移灶>5個(gè),直徑≥3cm,可考慮全腦放療;(3)腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療。2.4t1a,t1b的補(bǔ)充有絲分裂率新增AJCC分期第7版,與第6版比較:(1)T1a:補(bǔ)充有絲分裂率<1/mm2;T1b補(bǔ)充有絲分裂率≥1/mm2;(2)T(1-4)bN2c由ⅢB期劃入ⅢC期。2.5中國(guó)下肢黑色素瘤患者的輔助治療建議新增:(1)高危患者5年長(zhǎng)效干擾素治療(根據(jù)NCCN2011年第3版);(2)中國(guó)肢端黑色素瘤患者的輔助治療建議(中國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn));(3)中國(guó)黑色素瘤患者輔助治療α-2b干擾素的參考劑量:15MIU/m2d1-5×4w,以后9MIUtiw×48w。3皮膚黑色素瘤的臨床應(yīng)用由于歐美高加索人種的黑色素瘤大多數(shù)來源于皮膚(90%),因此目前國(guó)際上已有可供借鑒參考的黑色素瘤治療指南,其主要涉及皮膚黑色素瘤,包括:(1)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)的黑色素瘤臨床實(shí)踐指南;(2)澳大利亞癌癥委員會(huì)/新西蘭衛(wèi)生部(NHMRC)的黑色素瘤臨床實(shí)踐指南等,內(nèi)容涉及黑色素瘤的分期、診斷、治療和預(yù)防。3.1tnn分期皮膚黑色素瘤的分期按照AJCC第7版分期(TNM分期)。除了來源于眼的黑色素瘤(結(jié)膜、眼瞼和脈絡(luò)膜),粘膜黑色素瘤沒有統(tǒng)一的明確分期。3.2影像學(xué)檢查和診斷包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷方法主要包括查體、病理組織學(xué)檢查和影像學(xué)檢查(包括超聲顯像、CT、MRI和PET-CT)。強(qiáng)調(diào)早期診斷,NHMRC更是指出“早期診斷即為挽救生命”。有條件時(shí),可進(jìn)行瘤組織的分子標(biāo)志物檢測(cè),如BRAF-V600E和C-kit突變等。3.4黑色素瘤的隨訪4下肢黑色素瘤的腫瘤活檢(1)移行轉(zhuǎn)移:指原發(fā)病灶(周圍直徑2cm以外)與區(qū)域淋巴結(jié)之間,通過淋巴管轉(zhuǎn)移的皮膚、皮下或軟組織轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。(2)衛(wèi)星灶:指在原發(fā)病灶周圍直徑2cm內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。(3)區(qū)域淋巴結(jié):指原發(fā)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移后累及的首站或二級(jí)淋巴結(jié),一般認(rèn)為下肢(包括足)的區(qū)域淋巴結(jié)為同側(cè)腹股溝區(qū)域,上肢的區(qū)域淋巴結(jié)為同側(cè)腋窩淋巴結(jié)。(4)ILP或ILI:ILP是一種治療肢體皮膚黑色素瘤移行轉(zhuǎn)移的外科手段,通過給肢體血管灌注化療藥物(馬法蘭)來實(shí)現(xiàn),需要加溫、氧合等措施,難度較大。ILI通過介入手段給肢體血管輸注化療藥物(馬法蘭)來實(shí)現(xiàn),不需要氧合,操作較為容易,并可反復(fù)操作。(5)Cloquet淋巴結(jié)(cloquetlymphnode):指位于腹股溝深淋巴結(jié)區(qū)的最靠近心端的淋巴結(jié),正好位于腹股溝韌帶之下的股管內(nèi),下肢黑色素瘤首站轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)一般為股淺淋巴結(jié),股深淋巴結(jié)是淋巴轉(zhuǎn)移的第2站。黑色素瘤可通過Cloquet淋巴結(jié)進(jìn)一步轉(zhuǎn)移至盆腔淋巴結(jié),尤其是髂外淋巴結(jié)。5黑色素瘤的診斷和解釋黑色素瘤診治流程及相關(guān)內(nèi)容參見表1~表10。6討論6.1發(fā)病與生存的關(guān)系近年來黑色素瘤已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤,年增長(zhǎng)率約為3%~5%。2010年全球黑色素瘤新發(fā)病例達(dá)到了199627例,死亡例數(shù)為46372例。據(jù)統(tǒng)計(jì)2008年,發(fā)達(dá)地區(qū)黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為9.5/10萬和8.6/10萬,死亡率分別為1.8/10萬和1.1/10萬;欠發(fā)達(dá)地區(qū)的男女發(fā)病率分別為0.7/10萬和0.6/10萬,死亡率均為0.3/10萬。2010年美國(guó)黑色素瘤男女發(fā)病率分別為12.6/10萬和9.5/10萬。澳洲昆士蘭地區(qū)和美國(guó)的南亞利桑那州為黑色素瘤的高發(fā)地區(qū),發(fā)病率分別為44/10萬和26/10萬。歐洲約10~20/10萬。我國(guó)和日本等亞洲國(guó)家的黑色素瘤發(fā)病率與歐美國(guó)家相比相對(duì)較低,但發(fā)病率增長(zhǎng)較快。據(jù)國(guó)內(nèi)資料統(tǒng)計(jì),香港2002年男性發(fā)病率為0.8/10萬,女性0.6/10萬;上海市1995年男性發(fā)病率為0.2/10萬,女性0.3/10萬,2005年則分別為0.5/10萬和0.4/10萬;北京市1998年男性和女性發(fā)病率分別為0.3/10萬和0.2/10萬,2004年已上升至0.8/10萬和0.5/10萬。在亞洲人和有色人種,原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤約占50%~70%,最常見的原發(fā)部位為肢端黑色素瘤,即足底、足趾、手指末端及甲下等部位,我國(guó)統(tǒng)計(jì)資料顯示肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41.8%;其次為粘膜黑色素瘤,如直腸、肛門、外陰、眼、口和鼻咽等部位,我國(guó)資料顯示占所有黑色素瘤的22.6%;原發(fā)灶不明黑色素瘤約占10%。對(duì)于白種人來說,原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤約占90%,原發(fā)部位常見于背部、胸腹部和下肢皮膚;原發(fā)于粘膜和肢端的惡性黑色素瘤僅占1%~5%。我國(guó)522例黑色素瘤患者統(tǒng)計(jì)資料顯示男女比例為1.12∶1,中位診斷年齡為50~55歲,≥65歲的老年患者占17.8%,多數(shù)合并原發(fā)灶潰瘍(44.8%),原發(fā)灶厚度較厚,≥4mm的占40.6%,1~4mm為44.4%,初診時(shí)Ⅱ期最多,其余為Ⅲ期和Ⅳ期患者,各占25.1%和12.8%。生存分析發(fā)現(xiàn)分期與生存明顯相關(guān)(P<0.001),Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5年生存率分別為94%、44%、38%和4.6%;中位生存期(OS)分別為5年、4.25年、2.83年和1.42年;原發(fā)灶厚度與生存明顯相關(guān),≤1mm與>4mm的5年生存率分別為92%和43%;原發(fā)灶潰瘍情況與生存有一定相關(guān)性,但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,無潰瘍患者和潰瘍患者的5年生存率分別為69%和42%(P=0.08)。對(duì)于基因變異與生存預(yù)后關(guān)系的多因素分析顯示,KIT基因和BRAF基因突變均是黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因素,危險(xiǎn)系數(shù)分別為1.989(95%CI:1.263~3.131,P=0.003)和1.536(95%CI:1.110~2.124,P=0.01)。多因素分析還顯示KIT基因是粘膜黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因子,危險(xiǎn)系數(shù)2.696(95%CI:1.204~6.038,P=0.016)。6.2黑色素瘤類型皮膚黑色素瘤的病因目前唯一的證據(jù)是與過度接受紫外線照射相關(guān)。日光中的紫外線灼傷皮膚并誘導(dǎo)DNA突變。紫外線中的UVA(UltravioletA)和UVB(UltravioletB)都能誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生,但UVB是對(duì)黑色素細(xì)胞中某種基因起破壞作用并誘導(dǎo)發(fā)病的主要原因。UVA還能抑制免疫系統(tǒng)的某些功能,從而加速腫瘤的形成。白種人中最常見的病理類型(淺表擴(kuò)散型和結(jié)節(jié)型)與長(zhǎng)期或間歇性高強(qiáng)度的紫外線照射明確相關(guān)。另外光敏型皮膚易生雀斑,有大量普通痣或發(fā)育異常的痣以及皮膚癌家族史等通常被認(rèn)為是發(fā)病的高危人群。亞洲(包括我國(guó))和非洲地區(qū)黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方,其病因仍不明確。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T發(fā)色素痣惡變和迅速生長(zhǎng),如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等局部刺激。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對(duì)黑色素瘤的發(fā)生是否有影響還不得而知。黑色素瘤的常見病理類型有淺表擴(kuò)散型黑色素瘤、結(jié)節(jié)型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、肢端雀斑樣黑色素瘤;少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。白種人中淺表擴(kuò)散型最多見,而黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。(1)淺表擴(kuò)散型(superficialspreadingmelanoma),主要發(fā)生在普通皮膚的黑色素瘤亞型,以水平生長(zhǎng)期為特點(diǎn),表現(xiàn)為大的腫瘤性色素細(xì)胞在鱗狀上皮之間呈鉛彈樣或派杰樣播散。腫瘤呈側(cè)向型生長(zhǎng),發(fā)生于垂直浸潤(rùn)期之前,預(yù)后相對(duì)較好,見于年輕患者,位于間歇性接受日光照射部位的皮膚。白種人最常見,約占70%。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來,一般外觀不規(guī)則,顏色各異,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脫色素,邊緣可伴瘙癢,直徑多>0.5cm。(2)結(jié)節(jié)型黑色素瘤(nodularmelanoma),常表現(xiàn)為快速生長(zhǎng)的色素性結(jié)節(jié)(偶爾為無色素性結(jié)節(jié)性黑色素瘤),可以出血或形成潰瘍,常位于接受間歇性日光照射的部位;約占15%,可發(fā)生在任何部位和任何年齡,但>60歲的老年人和男性更多見,呈半球形,有的像血性水皰。該類型惡性度高,生長(zhǎng)迅速,診斷時(shí)一般浸潤(rùn)皮膚厚度較深。它多來源于痣,也可呈跳躍式生長(zhǎng),原發(fā)病灶處可以沒有可疑的色素痣或損傷。(3)惡性雀斑樣黑色素瘤(lentigomalignamelanoma),表現(xiàn)為非典型性黑色素瘤細(xì)胞沿真皮表皮交界處呈線狀或巢狀增生,下延至毛囊壁和汗腺導(dǎo)管,并伴有嚴(yán)重的日光性損傷,同時(shí)有真皮內(nèi)非典型性黑色素細(xì)胞浸潤(rùn)。較前兩種少見,約占10%。通常發(fā)生于中老年人,在面部等常暴露于日光下的部位。該類型并不是由痣發(fā)展而來的,往往經(jīng)暴曬后多年發(fā)病,早期表現(xiàn)為深色不規(guī)則的皮膚斑點(diǎn),可被誤認(rèn)為“老年斑”或“灼傷斑”。(4)肢端雀斑樣黑色素瘤(acrallentiginousmelanoma),白種人發(fā)病率低,約占5%,粘膜黑色素瘤也常歸于此類,與紫外線關(guān)系不大。黃色人種和黑色人種以該類型最為多見,報(bào)道顯示亞洲人高達(dá)58%,黑色人種占60%~70%。它好發(fā)于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),由于發(fā)病部位特殊且隱匿,容易被忽視。近年來隨著黑色素瘤的分子生物學(xué)特征、臨床組織學(xué)特征和基因變異之間關(guān)系的研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)特定類型與特定的基因變異相關(guān),新的分類法更有利于臨床應(yīng)用,包括分期、預(yù)后的判斷以及治療計(jì)劃的確定等。目前,國(guó)際上傾向于將黑色素瘤分為四種基本類型:肢端型、粘膜型、慢性日光損傷型(CSD)和非慢性日光損傷型(Non-CSD,包括原發(fā)病灶不明型)。其中日光損傷型主要包括頭頸部和四肢黑色素瘤,日光暴露較多,高倍鏡下可觀察到慢性日光損傷小體,國(guó)外資料顯示28%的黑色素瘤患者發(fā)生KIT基因變異(突變或拷貝數(shù)增多),10%發(fā)生BRAF變異,5%發(fā)生NRAS變異;肢端型和粘膜型發(fā)生KIT基因變異較多,其次為BRAF突變;非慢性日光損傷型,如軀干黑色素瘤,大部分發(fā)生BRAF基因V600E突變(60%)或NRAS突變(20%)。我國(guó)502例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本KIT基因檢測(cè)結(jié)果顯示,總體突變率為10.8%,基因擴(kuò)增率為7.4%;其中肢端型、粘膜型、慢性日光損傷型、非慢性日光損傷型和原發(fā)灶不明的分別為11.9%和7.3%、9.6%和10.2%、20.7%和3.4%、8.1%和3.2%及7.8%和5.9%,這為我國(guó)患者使用KIT抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。檢測(cè)我國(guó)468例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本,BRAF突變率為25.9%,肢端型和粘膜型黑色素瘤的突變率分別為17.9%和12.5%,其中BRAF-V600E是最常見的突變位點(diǎn)(87.3%),這為中國(guó)患者使用BRAFV600E抑制劑(Vemurafenib)提供了理論基礎(chǔ)。6.3免疫組織化學(xué)染色典型的臨床表現(xiàn)和查體體征是黑色素瘤診斷的常用方法。病理學(xué)檢查是黑色素瘤確定診斷甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn),因而對(duì)于診斷、分期、治療及預(yù)后判斷中都占有十分重要的地位。免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。另外,HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。有條件者,可檢測(cè)相關(guān)的分子標(biāo)志物。6.3.1正常組織病理學(xué)檢查皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結(jié)為“ABCDE法則”:A:非對(duì)稱(Asymmetry),色素斑的一半與另一半看起來不對(duì)稱。B:邊緣不規(guī)則(borderirregularity),邊緣不整或有切跡、鋸齒等,不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形的輪廓。C:顏色改變(colorvariation),正常色素痣通常為單色,而黑色素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色,也可有褐、棕、棕黑、藍(lán)、粉、黑甚至白色等多種不同顏色。D:直徑(Diameter),色素斑直徑>5~6mm或色素斑明顯長(zhǎng)大時(shí)要注意;黑色素瘤通常比普通痣大,要留心直徑>5mm的色素斑;直徑大于1cm的色素痣最好做活檢評(píng)估。E:隆起(Elevation),一些早期的黑色素瘤整個(gè)瘤體會(huì)有輕微的隆起?！癆BCDE法則”的唯一不足在于它沒有將黑色素瘤的發(fā)展速度考慮在內(nèi),也就是說,幾周或幾月內(nèi)發(fā)生顯著變化的趨勢(shì)。早期皮膚黑色素瘤進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、潰瘍、反復(fù)不愈、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和移行轉(zhuǎn)移。粘膜黑色素瘤,如口腔、會(huì)陰部等可參考“ABCDE法則”。晚期黑色素瘤根據(jù)不同的轉(zhuǎn)移部位癥狀不一,容易轉(zhuǎn)移的部位為肺、肝、骨、腦。眼和直腸來源的黑色素瘤容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。6.3.2pet-ct檢查應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要和患者經(jīng)濟(jì)情況決定,必查項(xiàng)目包括區(qū)域淋巴結(jié)B超(頸部、腋窩、腹股溝、腘窩等)、胸部(X線或CT)和腹部(B超、CT或MRI),根據(jù)臨床癥狀或經(jīng)濟(jì)情況可行全身骨掃描及頭顱檢查(CT或MRI)。有條件者,可做PET-CT全身掃描。對(duì)于原發(fā)于下腹部皮膚、下肢或會(huì)陰部的黑色素瘤,要注意行盆腔影像學(xué)檢查(B超、CT或MRI),了解髂血管旁淋巴結(jié)情況。經(jīng)濟(jì)情況好的患者可以行PET-CT檢查,特別是對(duì)原發(fā)灶不明的患者。6.3.3ldh的預(yù)后包括血常規(guī)、肝腎功能和LDH,這些指標(biāo)主要為后續(xù)治療做準(zhǔn)備,同時(shí)了解預(yù)后情況,如LDH越高預(yù)后越差,有報(bào)道LDH<0.8倍正常值的患者總生存期明顯延長(zhǎng)。黑色素瘤尚無特異的血清腫瘤標(biāo)志物,不推薦腫瘤標(biāo)志物檢查。6.4黑色素瘤的手術(shù)6.4.1腫瘤的活檢對(duì)于早期黑色素瘤一定要完整切除可疑病灶,獲取準(zhǔn)確的T分期,除顏面部等特殊部位的腫瘤可以考慮全層鑿取活檢外,盡量避免局部活檢或針吸活檢。如果腫瘤巨大破潰,或已經(jīng)明確發(fā)生轉(zhuǎn)移,可進(jìn)行病灶的穿刺或切取活檢。6.4.2瘤浸漬深度的判斷標(biāo)準(zhǔn)早期黑色素瘤在活檢確診后應(yīng)盡快行原發(fā)灶擴(kuò)大切除手術(shù)。擴(kuò)大切除的安全切緣是根據(jù)病理報(bào)告中的腫瘤浸潤(rùn)深度來決定的,具體如下:病灶厚度≤1.0mm時(shí),安全切緣為1cm;厚度在1.01~2mm時(shí),安全切緣為1~2cm;厚度在>2mm時(shí),安全切緣為2cm。當(dāng)厚度>4mm時(shí),有學(xué)者認(rèn)為安全切緣應(yīng)為3cm,但目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是支持安全切緣為2cm就已足夠。6.4.3淋巴結(jié)活檢對(duì)于厚度≥1mm或有潰瘍的患者推薦做前哨淋巴結(jié)活檢,可與完整切除的同時(shí)或分次進(jìn)行。前哨淋巴結(jié)活檢有助于準(zhǔn)確獲得N分期,如果發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)陽性,一般應(yīng)及時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。但鹿特丹Erasmus大學(xué)腫瘤中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),如果前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶直徑<0.1mm,其長(zhǎng)期生存與前哨淋巴結(jié)陰性患者無區(qū)別,因此建議這部分患者不需要進(jìn)一步行淋巴結(jié)清掃。6.4.4股淺淋巴結(jié)的清除不建議行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)陽性或臨床診斷為Ⅲ期的患者在擴(kuò)大切除的基礎(chǔ)上應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃,要求受累淋巴結(jié)基部完全切除,腹股溝淋巴結(jié)清掃要求至少應(yīng)在10個(gè)以上,頸部及腋窩淋巴結(jié)應(yīng)至少清掃15個(gè);在腹股溝區(qū),如臨床發(fā)現(xiàn)股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個(gè),應(yīng)行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。如果盆腔影像學(xué)提示Cloquet淋巴結(jié)陽性則應(yīng)當(dāng)行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。6.4.5高血壓病型ili/ilp治療是Ⅲ期患者中的一種特殊類型,其表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織的廣泛轉(zhuǎn)移,手術(shù)難以切除干凈。該類型國(guó)際上以ILP和ILI治療為主,ILI是一種無氧合、低流量輸注化療藥物的局部治療手段,通過介入動(dòng)靜脈插管來建立化療通路輸注馬法蘭,要求設(shè)備簡(jiǎn)單。悉尼黑色素瘤中心自1992年始10年間完成300余例ILI,Ⅲ期黑色素瘤有效率約80%,無相關(guān)截肢病例和相關(guān)死亡。>70歲老年患者的有效率明顯高于<70歲患者(91%vs.78%,P<0.05)。6.4.6位總生存期osⅣ期患者如果表現(xiàn)為孤立的轉(zhuǎn)移灶,也可以考慮手術(shù)切除。SWOG9430研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ期孤立轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后的中位總生存期(OS)可達(dá)到19個(gè)月,5年生存率為20%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以往Ⅳ期患者6~8個(gè)月的中位OS。2008年ASCO報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究,分析了從1991年至2008年的900例肝轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者,共54例接受了手術(shù),與未手術(shù)組相比,中位OS分別為29個(gè)月和7個(gè)月,5年生存率分別為33%和5%。6.5不同危險(xiǎn)度患者的輔助治療黑色素瘤術(shù)后患者的預(yù)后根據(jù)危險(xiǎn)因素不同而不同。根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素,一般將術(shù)后患者分為4類:(1)ⅠA期(低危);(2)ⅠB~ⅡA期(中危);(3)ⅡB~ⅢA期(高危);(4)ⅢB~Ⅳ期(極高危)。低危患者有可能長(zhǎng)期存活,5年生存率為95%左右。中?；颊咝g(shù)后5年生存率為80%左右,高危和極高?；颊叩?年生存率10%~50%不等。不同危險(xiǎn)度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前,對(duì)于低、中、高?；颊叩妮o助治療,已達(dá)成廣泛共識(shí),而極高?；颊叩妮o助治療還存在爭(zhēng)議。某些特殊類型的黑色素瘤應(yīng)區(qū)別對(duì)待。6.5.1隨訪患者厚度對(duì)于低危黑色素瘤患者,未進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn),一項(xiàng)回顧性研究在隨訪5年后顯示,厚度<0.5mm的患者很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡。目前無推薦的輔助治療方案,更傾向于預(yù)防新的原發(fā)灶的出現(xiàn),以觀察為主。6.5.2輔助治療高危復(fù)發(fā)黑色素瘤的一般依據(jù)中高危黑色素瘤患者復(fù)發(fā)與死亡的危險(xiǎn)明顯升高,超過25%。已進(jìn)行了多個(gè)相關(guān)輔助治療的臨床試驗(yàn),如黑色素瘤疫苗(包括全細(xì)胞疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、肽疫苗、神經(jīng)節(jié)苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等)、低中劑量干擾素、化療、生物化療、大劑量干擾素等,除大劑量干擾素(α-2b)以外,上述所有其他治療均與安慰劑無顯著差異。但多個(gè)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)都證明了大劑量干擾素(α-2b)能延長(zhǎng)患者的無復(fù)發(fā)生存和總生存,因此美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)在1995年批準(zhǔn)了連用1年的高劑量IFN-α(20MIU/m2d1-5×4w,10MIU/m2tiw×48w)作為輔助治療高危復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者。2011年,FDA新批準(zhǔn)長(zhǎng)效α干擾素(治療5年)作為高危黑色素瘤患者的推薦,原發(fā)灶潰瘍患者更為獲益,但長(zhǎng)效干擾素缺乏我國(guó)患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。6.5.3高風(fēng)險(xiǎn)患者極高危患者的輔助治療模式仍然在進(jìn)一步嘗試中,尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但仍以高劑量干擾素治療為主(同6.5.2)。6.5.4中國(guó)在高危肢體細(xì)胞中的應(yīng)用可以沿用國(guó)外的α干擾素的標(biāo)準(zhǔn)劑量(20MIU/m2d1-5×4w,10MIU/m2tiw×48w)治療1年;2011年EJC雜志發(fā)表了147例中國(guó)肢端黑色素瘤應(yīng)用高劑量干擾素的結(jié)果,對(duì)于ⅢB~ⅢC期和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥3個(gè)的極高危肢端黑色素瘤患者,也可選擇(15MIU/m2d1-5×4w,9MIUtiw×48w)1年方案,對(duì)于ⅡB~ⅢA期的高危肢端患者也可使用1月方案(15MIU/m2d1-5×4w)。6.6輔助放療和姑息放療一般認(rèn)為黑色素瘤對(duì)放療不敏感,但在某些特殊情況下放療仍是一項(xiàng)重要的治療手段。黑色素瘤的放療分為輔助放療和姑息放療,前者主要用于淋巴結(jié)清掃和某些頭頸部黑色素瘤(尤其是鼻腔)的術(shù)后補(bǔ)充治療,可進(jìn)一步提高局部控制率;后者主要用于骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移(詳見姑息放療原則)。但由于缺乏國(guó)內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),專家組對(duì)此沒有達(dá)成廣泛一致意見。故本指南中推薦的輔助放療為3類證據(jù)。6.7db期生存率晚期黑色素瘤預(yù)后差,尚無有效的治療手段,一般以內(nèi)科治療為主的綜合治療,推薦參加臨床試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)M1a期中位OS為15個(gè)月,M1b期為8個(gè)月,肝、腦轉(zhuǎn)移為4個(gè)月,骨轉(zhuǎn)移為6個(gè)月?？傮w中位OS為7.5個(gè)月,2年生存率15%,5年生存率約5%。30年來,FDA僅批準(zhǔn)了DTIC和高劑量IL-2治療晚期黑色素瘤,但有效率低,不能明顯延長(zhǎng)生存。近2年來,晚期黑色素瘤的治療取得了突破性進(jìn)展,個(gè)體化靶向治療和免疫靶向治療是目前研究的方向,并取得較好的療效。6.7.1ipi的臨床研究2011年3月25日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了靶向免疫治療藥物Ipilimumab(yervoyue5f8,Ipi)用于治療晚期黑色素瘤,這是近30年來首個(gè)被證明能延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者生存的藥物,也是近10余年來唯一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療的藥物。Ipi能夠得到批準(zhǔn),是由于剛剛刊登在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果證實(shí)了Ipi能夠延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的生存期。Ipi是一種抗CTLA4單克隆抗體,CTLA4是一種在T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體。正常情況下,T細(xì)胞的激活依賴于第一信號(hào)(抗原-抗體復(fù)合物形成)和第二信號(hào)(B7介導(dǎo)的活化信號(hào))雙活化。而CTLA4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)而抑制T細(xì)胞的活化。Ipi能阻斷CTLA4與B7的結(jié)合,使免疫抑制去除,從而調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。Ipi的這項(xiàng)Ⅲ期研究包含了Ipi組、Ipi+gp100疫苗組和單純gp100疫苗組,入組患者均為反復(fù)治療失敗的進(jìn)展期黑色素瘤患者,最終結(jié)果顯示Ipi單藥組的中位OS最佳(10.1個(gè)月),較單純疫苗組延長(zhǎng)3.7個(gè)月(P=0.002),降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%~34%。目前推薦Ipi的劑量為3mg/kg,90分鐘內(nèi)滴注完畢,每3周重復(fù),連續(xù)4個(gè)周期。Ipi在國(guó)內(nèi)未上市,還缺乏中國(guó)患者應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。6.7.2brafv200e突變與vemib治療黑色素瘤的臨床療效比較在歐美白種人中BRAFV600E突變的黑色素瘤約占50%,Vemurafenib(Zelborafue5f8)是近年來研制的BRAFV600E抑制劑,Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)了其對(duì)BRAFV600E突變黑色素瘤患者的有效性,有效率約為60%~80%。BRIM-3試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,比較Vemurafenib與Ⅳ期黑色素瘤化療的金標(biāo)準(zhǔn)單藥達(dá)卡巴嗪(DTIC)在BRAFV600E突變患者中的療效。在103個(gè)中心共入組了675例不能手術(shù)切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者,結(jié)果Vemurafenib組的客觀有效率(RR)達(dá)到48.4%,而DTIC組僅5.5%,所有的亞組分析均證明Vemurafenib組均比DTIC組大大提高了無進(jìn)展生存期(PFS)和OS,其風(fēng)險(xiǎn)比分別是0.26和0.37。Vemurafenib在我國(guó)未上市,我國(guó)黑色素瘤中BREFV600E變異率接近26%,雖然不如白種人約50%的變異率高,但仍然有可能通過這個(gè)藥物解決1/4的黑色素瘤患者的問題,對(duì)于我國(guó)黑色素瘤的治療也有著十分重要的意義,故在本指南中也將Vemurafenib作為BREFV600E突變患者的一類證據(jù)推薦。6.7.3外顯子突變與pfs和中位os的關(guān)系針對(duì)KIT變異藥物的臨床研究中規(guī)模最大的是來自中國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,該研究結(jié)果在2011年6月20日J(rèn)CO雜志得以發(fā)表。43例來自全國(guó)多個(gè)中心的KIT基因突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者接受了伊馬替尼治療,結(jié)果顯示6個(gè)月的PFS率為36.6%,中位PFS為3.5個(gè)月。相比其他外顯子突變的患者,11號(hào)或13號(hào)外顯子突變患者的中位PFS更長(zhǎng),另外多發(fā)CKIT變異的患者較單發(fā)的PFS長(zhǎng)(差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。10例患者(23.3%)獲PR,13例患者(30.2%)SD,20例患者(46.5%)PD。雖然有效率不如BRAFV600E抑制劑,但與目前大部分治療缺乏明確預(yù)測(cè)療效的因子相比,該研究的1年生存率達(dá)到51.0%,中位OS達(dá)到14個(gè)月;并且獲得PR或SD患者的中位OS為15個(gè)月,與疾病進(jìn)展的患者相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。故本指南也將伊馬替尼作為KIT突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。6.7.4治療圖像腦轉(zhuǎn)移的藥物由于Ipi和Vemurafenib尚未在國(guó)內(nèi)上市,化療藥物仍然是重要的治療手段。一線治療推薦DTIC單藥、替莫唑胺(TMZ)或TMZ/DTIC單藥為主的聯(lián)合治療(如聯(lián)合順鉑或福莫斯汀);二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案。長(zhǎng)期以來,DTIC是晚期黑色素瘤內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,目前其他化療藥物在總生存上均未超越DTIC。1998年至2006年間4項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示,單藥DTIC的有效率為7.5%~12.2%,中位PFS不到2個(gè)月,中位OS為5~6個(gè)月。新的化療藥物如TMZ和福莫斯汀,雖然在療效上并未明顯超越DTIC,但兩者能透過血腦屏障,治療和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移,因此在歐洲和北美很多國(guó)家用于黑色素瘤的一線治療。TMZ為口服制劑,與DTIC結(jié)構(gòu)相似,療效不差于DTIC,故NCCN推薦兩者均可作為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療用藥。2008年NCCN黑色素瘤治療指南第1版新增紫杉醇±卡鉑作為晚期黑色素瘤二線推薦治療,主要證據(jù)來源于Rao等2006