第四章 隊列研究201110

Chapter4CohortStudy第四章隊列研究馬紅霞電話：86-25-86862745(o)電郵：mahongxia@126.com南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系11、如何確認某暴露（E）和某疾?。―）之間是否存在病因關(guān)系？如何設(shè)計？2、如何評價暴露（E）和疾?。―）之間的聯(lián)系強度？3、何謂出生隊列分析？何謂“隊列（Cohort）”？4、何謂“隨訪（Follow-up）？隨訪的內(nèi)容有哪些？問題與討論2

第一節(jié)概述

第二節(jié)隊列研究實例

第三節(jié)隊列研究的設(shè)計與實施

第四節(jié)隊列研究的資料整理與分析

總結(jié)

第五節(jié)隊列研究的偏倚及其控制

第六節(jié)隊列研究的優(yōu)缺點講課提綱3DiseaseExposureTimeEDCohortStudy分析性研究AnalyticStudyEDCaseControlStudy概述4

古羅馬軍團泛指具有某種共同暴露或特征的一組人群具有共同的經(jīng)歷/暴露隨訪一定的時間出生隊列（birthcohort）:是指特定時期內(nèi)出生的一組

人群。隊列Cohort一、基本概念5固定隊列（FixedCohort

）

是指人群都在某一固定時間或一個短時間之內(nèi)進入隊列，之后對他們進行隨訪觀察，直至觀察期終止，成員沒有無故退出，也不再加入新的成員，即在觀察期內(nèi)保持隊列的相對固定。兩種類型的隊列67固定隊列研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局開放隊列或動態(tài)隊列（Opencohort

）在某隊列確定之后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可以隨時加入。動態(tài)人群ExamplesFraminghamStudy兩種類型的隊列89動態(tài)隊列研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪DeathsLosstofollow-up固定隊列Time動態(tài)隊列In-MigrationsMigrationsOut-兩種類型的隊列10follow-upperiod11

頻率測量

累計發(fā)病率

發(fā)病密度隨訪結(jié)束12暴露(exposure)

指研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)（如重金屬）、具備某種待研究的特征（如年齡、性別及遺傳等）或行為（如吸煙）危險因素（riskfactor）

保護因素（protectivefactor）一、基本概念13隊列研究的概念隊列研究(cohortstudy)將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，隨訪并追蹤其各自結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。前瞻性研究prospectivestudy發(fā)生率研究

incidencestudy隨訪研究

follow-upstudy縱向研究

longitudinalstudy14二、基本原理abcd則至少兩組的發(fā)病率顯著不等如果暴露與疾病存在病因關(guān)系Time研究對象對照組暴露組發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病15

分析性研究，屬觀察法設(shè)立對照時間順序：從“因”→“果”

能確證暴露與結(jié)局的因果聯(lián)系特點16三、研究目的

檢驗病因假設(shè)評價預(yù)防效果

人群自然實驗（naturalexperiment）研究疾病自然史新藥的上市后監(jiān)測171.前瞻性(prospective)

即時性(concurrent)2.歷史性(historical)

非即時性(non-concurrent)3.雙向性(ambispective)

混合型(combined)隊列研究隊列研究隊列研究四、研究類型18圖

隊列研究類型示意圖暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧性地收集已有的歷史資料回顧性地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性隊列研究繼續(xù)收集資料雙向性隊列研究前瞻性隊列研究過去某時點現(xiàn)在將來某時點1920timeExposureStudystartsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudystartsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudystarts歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列又稱即時性(concurrent)隊列研究研究對象的分組是根據(jù)研究開始時(現(xiàn)時)研究對象的暴露狀況而定的。此時，研究的結(jié)局還沒有出現(xiàn)，還需要前瞻觀察一段時間才能得到，這種設(shè)計模式稱前瞻性隊列研究。前瞻性（prospective）隊列研究21優(yōu)點偏倚比較小，結(jié)果可信缺點花費大、時間長，影響其可行性重點考慮應(yīng)有明確的檢驗假設(shè)發(fā)病率或死亡率高應(yīng)明確規(guī)定暴露因素、結(jié)局變量有足夠的觀察人群足夠的人力、物力、財力前瞻性（prospective）隊列研究22歷史性（historical）隊列研究非即時性(non-concurrent)隊列研究研究對象的分組是根據(jù)研究開始時研究者已經(jīng)掌握的有關(guān)研究對象在過去某個時點暴露狀況的歷史材料做出的；研究開始時研究的結(jié)局已經(jīng)出現(xiàn)，其資料可從歷史資料中獲得，不需要前瞻性觀察，這種設(shè)計模式稱為歷史性隊列研究。23歷史性（historical）隊列研究優(yōu)點省時、省力、出結(jié)果快缺點資料的可信性未必符合要求重點考慮應(yīng)有明確的檢驗假設(shè)發(fā)病率或死亡率高應(yīng)明確規(guī)定暴露因素、結(jié)局變量......足夠數(shù)量的完整可靠資料24混合型隊列研究在歷史性隊列研究之后，繼續(xù)前瞻性觀察一段時間，它是將前瞻性隊列研究與歷史性隊列研究結(jié)合起來的一種設(shè)計模式。兼有上述兩類的優(yōu)點，且相對地在一定程度上彌補了相互的不足。雙向性（

ambispective）隊列研究25第二節(jié)隊列研究的實例吸煙和肺癌關(guān)系的隊列研究（1951年）長期低劑量的CS2職業(yè)暴露與冠心病的關(guān)系研究26Doll和Hill于1948至1952年，用回顧性調(diào)查方法研究了吸煙與肺癌的的關(guān)系，結(jié)果顯示肺癌患者比非肺癌患者吸煙量大、吸煙時間長、開始吸煙的時間早。在此基礎(chǔ)上，他們于1951至1976年，用前瞻性隊列研究方法研究了吸煙與肺癌的關(guān)系，隨訪對象4萬多名，隨訪時間達20余年。結(jié)果提示吸煙者比非吸煙者發(fā)生肺癌多，且吸煙量越大、吸入越深患肺癌的危險性越大。戒煙可以減少患肺癌的危險。吸煙和肺癌關(guān)系的隊列研究27長期低劑量的CS2職業(yè)暴露與冠心病的關(guān)系研究神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病長期接觸低濃度CS2可引起慢性中毒和動脈粥樣硬化短時間接觸高濃度的CS2蒸氣可急性中毒二硫化碳（CS2）28英國Tiller1933～1962年間35～64歲的某粘膠纖維廠職工（男性）的死亡情況397名職工223名操作工174名非操作工561名對照42％24％17％長期低劑量的CS2職業(yè)暴露與冠心病的關(guān)系研究29所有死亡數(shù)的百分比30芬蘭Hernberg1967年進行了歷史性隊列研究1942年建立的一個粘纖廠的25～64歲，在1942年～1967年間至少有5年CS2暴露史的所有工人為暴露組，普通男性為對照組暴露組410人，其中50人死亡，取得死亡證明的有48名，死于冠心病的25名按芬蘭普通男性計算的預(yù)期死亡數(shù)為15.2名SMR＝31芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究確定研究因素長期低劑量CS2暴露：在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的車間工作至少5年以上確定研究結(jié)局心肌梗死，同時觀察了血壓、心電圖等指標確定研究現(xiàn)場1942年建立的粘纖廠32確定研究人群在有CS2暴露的車間工作至少5年以上的職工，存活并愿意接受觀察的343人為暴露組同一城市的一個造紙廠343名男性個人為非暴露組配比條件年齡相差不超過3歲出生地區(qū)相同工人的體力消耗不相上下芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究33資料的收集查閱檔案詢問實驗室檢測、檢查資料的整理與分析均衡性檢驗暴露組與非暴露組發(fā)病率的比較暴露因素與其他結(jié)局的分析芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究34暴露組(343人)非暴露組(343人)年齡(歲)平均年齡45.445.4SD9.09.1每天吸煙量(支)的構(gòu)成比(%)045.451.31～9.99.010～24.224.220～17.212.830～1.51.240～0.30不明1.51.5合計100.0100.0暴露組與非暴露組某些特征的均衡性比較（1）35業(yè)余時間體力活動量的構(gòu)成比(%)暴露組(343人)非暴露組(343人)無12.89.9很少31.823.9每周一次32.137.3每天一次19.224.8不明4.14.1合計100.0100.0相對體重*均數(shù)116.2117.5SD14.314.5暴露組與非暴露組某些特征的均衡性比較（2）*相對體重＝[(實際體重理想體重)×100%]3637研究的結(jié)論長期低劑量（20～30ppm）CS2暴露與冠心病的死亡率升高之間存在著因果關(guān)系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表現(xiàn)突出，心絞痛及心電圖異常等也有不同程度的表現(xiàn)。研究的建議在工廠中采取有力的預(yù)防措施降低空氣中CS2含量制定車間內(nèi)CS2容許濃度芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究38第三節(jié)隊列研究的設(shè)計與實施確定研究因素及其定義確定研究結(jié)局選擇研究對象確定樣本量隨訪資料的整理與分析39隊列研究的設(shè)計與實施一、選擇并確定研究因素一次只能研究一個因素研究因素的定義一般應(yīng)對暴露因素進行定量描述，除了暴露水平以外，還應(yīng)考慮暴露時間、暴露方式同時需收集其他暴露因素資料及背景資料，包括可疑的混雜因素及研究對象的人口學(xué)特征40隊列研究的設(shè)計與實施二、確定研究結(jié)局研究結(jié)局指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件既可是發(fā)病、死亡，也可是健康狀況和生命質(zhì)量變化既可是終極的結(jié)果，也可是中間結(jié)局既可是定性的，也可是定量的結(jié)局變量的測定，應(yīng)給出明確統(tǒng)一的標準，并在研究的全過程中嚴格遵守收集到多種結(jié)局資料41一次研究可有多個結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測量采用國際或國內(nèi)通用的標準42三、確定研究現(xiàn)場與研究人群（一）研究現(xiàn)場：可靠性＋可行性＋代表性（二）選擇研究人群的基本要求

1、人口相對穩(wěn)定，便于隨訪；

2、醫(yī)療衛(wèi)生等記錄較完整，容易查詢；

3、無明顯的環(huán)境污染；

4、被研究的疾病發(fā)病率高。隊列研究的設(shè)計與實施4344CoronaryHeartDisease(CHD)RiskAndFraminghamHeartStudy

----著名的Framingham研究就是一項經(jīng)典的隊列研究，始于1948年，從Framingham鎮(zhèn)（近波士頓）10000名年齡30-59歲居民中抽取5209名男性和女性居民，其中5127名初檢時無冠心病，并隨訪多年，每2年1次檢查以發(fā)現(xiàn)有否患冠心病，從該研究發(fā)現(xiàn)的高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、糖耐量減退及左心室肥厚是重要的危險因素。Framinghamparticipatedinamajorstudyoftuberculosisin1918.Thepresenceofseverallargeemployersandthesupportofawell-informedandhighlycooperativemedicalcommunity.FraminghamisproximatetoBoston’smajormedicalcenters.WhyFramingham?

45（三）暴露組和非暴露組的設(shè)置

1、暴露人群的選擇高危險人群職業(yè)人群：染料廠工人、石棉工人特殊暴露人群：受原子彈爆炸危害者；接受

放射線治療者一般人群：Framingham研究有組織的人群團體：Doll和Hill的吸煙與肺癌隊列研究的設(shè)計與實施462、對照人群的選擇原則可比性。對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各種因素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度等的構(gòu)成）應(yīng)盡可能地與暴露人群相同。隊列研究的設(shè)計與實施472、對照人群的選擇內(nèi)對照

在同一研究人群中，把沒有暴露或暴露水平最低的人作為對照外對照

也叫“特設(shè)對照”。職業(yè)人群或特殊

暴露人群常需在該人群之外特設(shè)平

行對照組總?cè)丝趯φ斩嘀貙φ贞犃醒芯康脑O(shè)計與實施48四、確定隊列大?。ㄒ唬┐_定隊列大小時需考慮的幾個問題

1、抽樣的方法

2、暴露組與非暴露組的比例

3、失訪率：在考慮實際樣本含量時，要估計可能的失訪率，為避免在分析階段無法計算。一般是按估計樣本含量增加10%作為實際樣本含量。隊列研究的設(shè)計與實施49

（二）影響隊列大小的因素：

1、一般人群（非暴露組的）所研究疾病的發(fā)病或死亡率（P0）；P0越接近0.5，樣本越大；

2、暴露組與對照組人群發(fā)病率之差；

3、相對危險度（RR）估計值；

4、顯著性水平：第一類錯誤概率α；

5、把握度（1-β）：β為第二類錯誤概率。隊列研究的設(shè)計與實施50隊列研究的設(shè)計與實施51五、資料的收集和隨訪

包括：

暴露資料兩組人群特征資料結(jié)局資料1、暴露資料基線資料暴露的確定:是否暴露？暴露的時間？暴露的程度？（baselinedata）隊列研究的設(shè)計與實施52獲取暴露資料的途徑有以下幾個方面：

1）查閱各種常規(guī)記錄

2）調(diào)查詢問

3）醫(yī)學(xué)檢查

4）環(huán)境測量

隊列研究的設(shè)計與實施532、研究對象人群特征資料3、結(jié)局資料(outcomedata)收集結(jié)局（outcome）的定義主要結(jié)局-與暴露相關(guān)的主要事件次要結(jié)局-其他感興趣的結(jié)局或者可以確認主要結(jié)

局的事件隊列研究的設(shè)計與實施54（1）目的：

①確定分母的信息：研究對象是否仍處于觀察中②確定分子信息：確定研究人群結(jié)局事件的發(fā)生③相關(guān)資料的收集：有關(guān)暴露和混雜因素的資料隨訪（follow-up）隊列研究的設(shè)計與實施55（2）方法

方法的多樣化，隨訪工具---調(diào)查表

重點是結(jié)局變量

①利用記錄或檔案②進行特殊安排的隨訪③環(huán)境調(diào)查與檢測（3）觀察終點（end-point）、觀察終止時間和時間間隔前者是觀察對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果；后者是整個研究可得出結(jié)論的時間。隊列研究的設(shè)計與實施56（4）失訪（losttofollowup）的問題失訪及其處理：如果暴露組與未暴露組的失訪率相似，失訪者與未失訪者的結(jié)局發(fā)生率也相似，則失訪將不會產(chǎn)生偏倚。把失訪者與未失訪者的基線資料中的一些特征加以比較，如差別不大，則可假定結(jié)局發(fā)生率的差別可能也不大。57六、質(zhì)量控制

1、調(diào)查員的選擇

2、調(diào)查員的培訓(xùn)

3、制定調(diào)查員手冊

4、監(jiān)督

①重復(fù)抽查②邏輯檢查③定期檢查④對不同調(diào)查員所收集的變量分布進行比較⑤對變量的時間趨勢進行分析隊列研究的設(shè)計與實施58第四節(jié)資料的整理和分析

步驟：首先是描述性分析，描述研究對象的組成、隨訪的經(jīng)過、隨訪時間、結(jié)局的發(fā)生情況、失訪情況等，并對兩組的一般情況做均衡性檢驗。其次，兩組率的描述、比較，進行關(guān)聯(lián)強度的分析計算。最后，根據(jù)上述結(jié)果和研究中可能存在的問題，作出結(jié)論和解釋。59一、隊列發(fā)病（死亡）率的計算

1、累積發(fā)病率（cumulativeincidence，CI）

定義：某一固定人群在一定時期內(nèi)某病新發(fā)生例數(shù)（D）與時期開始時總?cè)藬?shù)（N）之比前提：研究人群數(shù)量比較多，人口比較穩(wěn)定，資料整齊公式：CI=發(fā)病（或死亡）累積人數(shù)/固定人口數(shù)，也即資料的整理和分析60隊列研究累積發(fā)病率資料歸納表

資料的整理和分析612、發(fā)病密度（incidencedensity,ID）前提：隊列為一動態(tài)人群，人口不穩(wěn)定，觀察人數(shù)變動較大（失訪、遷移、死于它病、中途加入等）公式：ID=發(fā)病（或）死亡人數(shù)/觀察人時數(shù)，也即62隊列研究發(fā)病密度歸納表

意義：既說明該人群發(fā)生的新病例數(shù)，又說明該人群的大小和發(fā)生這些例數(shù)所經(jīng)歷的時間，帶有瞬時頻率的性質(zhì)。資料的整理和分析63人時的概念：Persontime，PT

觀察人數(shù)乘以隨訪單位時間的積人時是將人數(shù)和時間結(jié)合起來考慮的一種度量單位，它是觀察人群中全部個體暴露于研究因素的時間總和時間單位常用年，故又稱人年數(shù)（person-years）資料的整理和分析64人時的計算：方法有三種①以個人為單位計算暴露人年（精確法）：適用于樣本不大時資料的整理和分析6566②以人群為單位計算暴露人年（近似法）用平均人數(shù)×觀察年數(shù)平均人數(shù)一般取相鄰兩年的年初人口數(shù)的平均數(shù)或年中人口數(shù)適用于隊列進出時間不詳、樣本太大、精確性要求不高的情況67③用壽命表法計算人年適用條件：樣本大并要求有一定的精確度的情況計算公式：

Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx規(guī)定：當年進入隊列的個人及失訪或出現(xiàn)終點結(jié)局的個人均作1/2個人年計算683、標化比

條件：研究對象數(shù)目比較少，結(jié)局事件的發(fā)生率比較低原理：以全人口發(fā)?。ㄋ劳觯┞驶蛘呷丝诘乃酪驑?gòu)成做為標準，算出該觀察人群的理論發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，即預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，再求觀察人群中實際發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)與此預(yù)期發(fā)病人數(shù)之比，即得標化發(fā)病（死亡）比。分類：標化死亡比

standardizedmortalityratio，SMR標化比例死亡比

standardizedproportionalmortalityratioSPMR資料的整理和分析69

公式：

為觀察人群層年齡組的死亡觀察值為按照標準人口某時間內(nèi)第層年齡組死亡率推算的該年齡組的預(yù)期死亡數(shù)

SMR70

SMR71SPMR公式：分母為按照全人群某病死亡數(shù)占全死因死亡數(shù)之比來推算預(yù)期死亡數(shù)條件：歷年的人口學(xué)資料無法獲得，只有死亡數(shù)、原因、

日期及年齡72例子：為探討某地區(qū)煤礦工人是否為結(jié)核病的高危人群，進行了一項研究，獲得其各年齡組的全部死亡數(shù)與因結(jié)核病的死亡人數(shù)；同時收集了普通人群（作為標準人群）中各年齡組結(jié)核病的死亡數(shù)占全部死亡數(shù)之比例試求該人群結(jié)核病的SPMR。SPMR73SPMR=540/370.47=1.4674意義：SMR（SPMR）<1，說明實際死亡數(shù)少于預(yù)期數(shù)

SMR（SPMR）>1，說明實際死亡數(shù)多于預(yù)期死亡數(shù)，如果差異顯著，提示暴露可能是危險因子。應(yīng)用：研究人群數(shù)量較少，發(fā)病率低，不宜計算率。常用于職業(yè)流行病學(xué)研究，不設(shè)專門對照，和全人群