藥物安全與藥物警戒

藥物安全與藥物警戒學(xué)習(xí)指導(dǎo)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物警戒的含義不盡相同。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)一般指有系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告及評(píng)價(jià)藥品的不良反應(yīng)。而藥物警戒，按照WHO在2002年出版的“藥物警戒的重要性”一書，其含義為:藥物警戒是指發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)及預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其它可能與藥物相關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。由此可見，藥物警戒所涉及的不僅是藥品的不良反應(yīng)，還涉及與藥物相關(guān)的其它問題:如用藥失誤、缺乏療效的報(bào)告、藥物相關(guān)死亡率的評(píng)價(jià)、藥物濫用與誤用、急性與慢性中毒病例報(bào)告、藥物之間及藥物與食物的相互作用等。藥物安全事關(guān)人命，更與國(guó)家和民族興旺息息相關(guān)，執(zhí)業(yè)藥師是藥物安全與藥物警戒的哨兵，為做好藥物安全工作，必須以史為鏡，切實(shí)提高對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物警戒的認(rèn)識(shí)。本文作者從藥物史上發(fā)生的重大事件來說明開展藥物警戒工作的必要性，闡述了實(shí)施藥物警戒途徑、方法，呼吁我國(guó)盡早建立國(guó)家藥物警戒中心，從組織機(jī)構(gòu)上和隊(duì)伍建設(shè)上保證藥物警戒工作的順利開展。學(xué)習(xí)的重點(diǎn)建議放在以下幾個(gè)方面：藥物治療史上曾經(jīng)發(fā)生的重大安全事件及分析；藥物警戒的定義和實(shí)施藥物警戒途徑；國(guó)外開展藥物警戒的成功經(jīng)驗(yàn)。正文一、藥物安全性之“最”與教訓(xùn)（藥物治療史上最長(zhǎng)的訴訟案件一一己烯雌酚致陰道癌女兒11938年，第一個(gè)非甾體雌激素一一己烯雌酚（乙底酚，DES）由英國(guó)Dodds等合成成功，這一發(fā)明在科學(xué)界曾是一件重大事件，因它一舉改變了過去至少20年使用從動(dòng)物體內(nèi)獲取活性激素治療疾病的歷史。很快美國(guó)FDA于1940年也批準(zhǔn)此藥上市。一方面，由于此藥的研發(fā)單位為倫敦大學(xué)公共研究所，故未獲專利;另一方面，上市后因企業(yè)大肆宣傳其功效，包括能治療不育癥，防止先兆流就有多家藥廠生產(chǎn)并在臨床廣泛、大量應(yīng)用。僅在1940~1970年美國(guó)產(chǎn)、早產(chǎn)等，故在短短幾年中，就有500~1000萬孕婦服用；而荷蘭約有44萬;然而，不幸的是時(shí)至1970年，Herbst等首次報(bào)告在7例少女(14~21歲)陰道腺癌中，有6例的母親曾服用DES，故認(rèn)為DES與誘發(fā)陰道透明細(xì)胞腺癌(CCA)密切相關(guān)，并稱為“乙底酚女兒”(diethylstibestroldaughters)，這一嚴(yán)重不良反應(yīng)震驚全球，人們認(rèn)識(shí)到孕婦用藥確有遺傳學(xué)問題。1981年Herbst再次報(bào)告，在400例CCA患者中，有21例為“乙底酚女兒”，她們的母親2/3曾服用DES，余者也都服用過相似的雌激素，如己烷雌酚(hexestrol)和己二烯雌酚(dienestrol)。以后不斷有報(bào)告證實(shí)，乙底酚除誘發(fā)CCA外，還可誘發(fā)陰道上皮變化、宮頸癌、生殖道異常、異位妊娠、流產(chǎn)和早產(chǎn)，甚至失去生育能力以及增加30%?40%乳腺癌。目前，其發(fā)病率為服用DES孕婦所生女兒的0.1%。發(fā)病率雖然較低，但暴露與未暴露乙底酚的孕婦相比，確有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為此，F(xiàn)DA在1971年就及時(shí)發(fā)表公告：“乙底酚禁用于孕婦”。為什么“乙底酚女兒”事件是藥物治療史上最長(zhǎng)的訴訟案件呢？因?yàn)閿?shù)以百萬計(jì)的、曾經(jīng)服用過此藥的母親所生女兒，目前最小的己近40歲，她們隨時(shí)都可能發(fā)生CCA，如確證發(fā)生上述災(zāi)害，則要繼續(xù)賠償。此外，乙底酚不僅不能治療不育癥，還可誘發(fā)不育癥。2001年美國(guó)著名流行病學(xué)專家Palmer等和婦產(chǎn)科專家Kaufman等報(bào)告了他們?cè)?994年進(jìn)行的一項(xiàng)定群研究，服用乙底酚者1753名，未服對(duì)照者1050名；結(jié)果:經(jīng)年齡校正后，未妊娠的RR為1.3(95%CI1.1~1.5);至少12個(gè)月以上欲懷孕而不成功者的RR為1.8(95%CI1.6~2.1);因子宮問題不孕者RR為7.7(95%CI2.3~2.5);因輸卵管問題不孕者RR為2.4(95%CI1.2~4.6);結(jié)論:服用乙底酚者較未服者，因子宮或輸卵管問題而不育的危險(xiǎn)性顯著為高(AmJEpidem,2001,154:316~321.)?！耙业追优畠骸笔录慕逃?xùn)十分深刻，藥物遺傳學(xué)將影響幾代人的安全，任何涉藥人員對(duì)用于孕婦的藥物必須高度警戒，防微杜漸，按照新藥報(bào)批條件嚴(yán)格試驗(yàn)，嚴(yán)格審批并準(zhǔn)確定級(jí)(妊娠用藥級(jí)別)，上市后根據(jù)發(fā)生的問題及時(shí)修改說明書并加警告，總之，來不得半點(diǎn)的馬虎。2.藥物治療史上最早進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的藥物一一氯霉素1955年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(AMA)血液惡液質(zhì)病分會(huì)第一次采取流行病學(xué)定群方法，對(duì)氯霉素與再生障礙性貧血的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，于1960發(fā)表研究結(jié)果，證實(shí)發(fā)病率為1/24000~1/41000，屬罕見范疇而可放心使用；這一做法開創(chuàng)了由專業(yè)學(xué)會(huì)組織進(jìn)行藥物不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的先例，以后又有沙利度胺、氟烷、萬絡(luò)、非典型抗精神病藥、促紅素(EPO)以及氯毗格雷等系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表;采取流行病學(xué)定群方法(Cohortstudy)評(píng)價(jià)藥物的有效性和不良反應(yīng)一直沿用至今，為實(shí)施藥物警戒奠定了重要基礎(chǔ)。(ClinPharmacolTher,2006,80:1~6.)3(藥物治療史上最悲慘的事件一一沙利度胺致胎兒畸形1957~1962年，歐洲、日本等國(guó)廣泛使用鎮(zhèn)靜催眠藥?沙利度胺(thalidomide，反應(yīng)停)治療妊娠嘔吐反應(yīng)，雖然療效極為顯著，但卻導(dǎo)致了8000多例嬰幼兒海豹樣畸形，其中5000多例死亡。成為震驚全球的、藥物治療史上的最悲慘事件。此藥于1953年首由瑞士CIBA藥廠合成，但不知何因而停止研究；1954年由西德ChemieGrunenthal公司作為抗生素開發(fā)合成，后發(fā)現(xiàn)并無抗菌活性，卻有顯著鎮(zhèn)靜作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan”作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。此藥因療效好銷售快，很快有14個(gè)藥廠以“thalidomide”作為INN在全球46個(gè)國(guó)家銷售使用，主要在歐洲、北美、非洲、澳洲和日本；僅德國(guó)在1959年每天約有100萬婦女服用;每月銷售量達(dá)1噸之多;然而災(zāi)難卻近在眼前，就在上市不久的1958~1962年間，在全球發(fā)生的12000多例嬰兒畸形中，約8000多例系沙利度胺誘發(fā)的海豹肢畸形兒。這次最悲慘的藥源性事件是如何發(fā)現(xiàn)的，1961年11月德國(guó)漢堡大學(xué)兒科遺傳學(xué)家WidulindLenz首先觀察到服用此藥與日益增多的海豹肢畸形兒相關(guān)，并將此發(fā)現(xiàn)通知了藥廠，為日后該藥的撒市和終止危害做了突出貢獻(xiàn);隨后，在1961年12月的《Lancet》發(fā)表了澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)師WilliamMcBride寫給該刊的一封信，第一次報(bào)告了海豹肢畸形兒與沙利度胺密切相關(guān);不久，1962年1月，McBride與Lenz共同對(duì)此事件進(jìn)行了調(diào)查研究，共報(bào)告達(dá)4400例，從而揭開了藥物治療史上的一幕震驚世界的最大悲劇。為此，“沙利度胺”被企業(yè)從世界各國(guó)陸續(xù)強(qiáng)制撤回，Merrell公司也撤回了在美國(guó)FDA的銷售申請(qǐng)。經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的法律較量，研發(fā)“沙利度胺”的德國(guó)ChemieGrunenthal公司同意賠償受害者的損失共1億1千萬馬克，隨即宣布倒閉。如此嚴(yán)重悲慘事業(yè)，為什么美國(guó)卻躲過這一劫呢?一家小制藥公司(Richardson-Merrell公司)獲得“thalidomide”在美國(guó)的經(jīng)銷權(quán)，于1960年以商品名“Kevodon”向FDA提出上市銷售申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)剛到FDA任職的堅(jiān)定地懷疑主義者FrancesKelsey醫(yī)學(xué)博士負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)。她懷疑該藥會(huì)對(duì)孕婦有不良作用，影響胎兒發(fā)育。公司答復(fù)說，他們已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是F.Kelsey堅(jiān)持要有更多、更長(zhǎng)時(shí)間的研究數(shù)據(jù)方可能批準(zhǔn)，因此，此藥一直被拒之門外，美國(guó)也因此躲過了這一劫(美國(guó)實(shí)際發(fā)生52例，均系孕婦從國(guó)外帶回自行服用所致)。FKelsey博士的警戒性源自對(duì)患者用藥安全的高度責(zé)任心和高超的專業(yè)造詣，她曾于40年代研究過抗瘧藥奎寧及其代謝物的毒理學(xué)，發(fā)現(xiàn)有些作用在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體的表現(xiàn)有著明顯的區(qū)別。為表彰FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國(guó)誕生，JohnF.Kennedy總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。從此，F(xiàn)DA也聲望大振。美國(guó)國(guó)會(huì)在1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供藥物不良反應(yīng)和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù);必須對(duì)至少2種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。4.藥物治療史上風(fēng)險(xiǎn)最大的藥物一一抗精神/神經(jīng)病藥過去臨床有一誤區(qū)，認(rèn)為不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物肯定是抗腫瘤藥物，在美國(guó)FDA發(fā)布的年終重點(diǎn)藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，2005、2006連續(xù)2年年終重申應(yīng)關(guān)注抗精神/神經(jīng)病藥物的安全性。有報(bào)告指出：五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可增加患者自殺意念，尤其是有增加年青患者(<24歲)自殺意念的趨勢(shì)。為此，F(xiàn)DA提出對(duì)此類藥物的安全性進(jìn)行重新評(píng)估(Mkt,2003,30:23.)，并于2003年10月27日，F(xiàn)DA要求在瓶簽上添加警告語:強(qiáng)調(diào)必須逐漸增量，不能突然停藥，密切觀察，尤其是用藥的1~9天為高?；颊?，18歲以下慎用。最新報(bào)告，新型SSRIs抗抑郁藥度洛西汀導(dǎo)致健康受試者自殺5例(共100例受試者)，F(xiàn)DA將調(diào)查與評(píng)估此事件。另有20個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，有8種SSRIs可增加自殺的危險(xiǎn)性，其中以氟西汀RR1.16和帕羅西汀RR1.29為著，F(xiàn)DA于2006年7月19日重申了SSRIs的嚴(yán)重不良反應(yīng):？孕婦服用SSRIs停藥后，抑郁癥的復(fù)發(fā)率是未服者的5倍;？孕婦服用SSRIs后，新生兒的肺動(dòng)脈高壓(PPHN)使新生兒的死亡率是未服藥者的6倍;？孕婦頭3個(gè)月服用帕羅西汀可增加新生兒心臟缺損發(fā)病率。歐盟不久前完成對(duì)兩類抗抑郁藥——SSRIs和SNRIs(5-HT去甲腎上腺素再攝取抑制劑)的再評(píng)價(jià)，結(jié)論是這兩類抗抑郁藥不應(yīng)超適應(yīng)證用于兒童和青少年的抑郁癥和焦慮癥，只適用于成人，因與安慰劑相比自殺行為和攻擊行為增加;美國(guó)和加拿大則要求修改說明書。此外，抗精神/神經(jīng)病藥引發(fā)的內(nèi)分泌代謝紊亂、血壓失調(diào)等心血管事件以及生殖與性功能的不良影響等報(bào)告也是屢見不鮮。5（最復(fù)雜的ADR機(jī)制一一藥物相互作用藥物治療史上最復(fù)雜的ADR機(jī)制一一藥物相互作用:尤其是代謝性相互作用，包括1個(gè)或多個(gè)藥物；同類與異類藥物;手性藥物及基因多態(tài)性等問題，使藥物ADR的發(fā)生機(jī)制越來越復(fù)雜，同時(shí)也造成人體的嚴(yán)重傷害和巨大的經(jīng)濟(jì)損失，近幾年因發(fā)生代謝性相互作用而撤市的藥品有美貝地爾、特非拉定、阿司咪唑、西沙必利及西伐他汀等。6（上述五個(gè)之“最”給我們帶來的啟示國(guó)內(nèi)、外無數(shù)慘痛的藥源性事件，使我們清醒的認(rèn)識(shí)到，只管好事后的監(jiān)測(cè)和反饋管理是不夠的，所有不良事件都是以血和生命為代價(jià)換來的，同對(duì)又以巨大的經(jīng)濟(jì)損失（藥物撤市和賠償）而告終。最近，美國(guó)賓西伐利亞州藥物安全研究所的Moore教授等撰文（ArchInternMed,2007,167:1752-1759.），驚呼美國(guó)藥品不良反應(yīng)在激劇增加，嚴(yán)重藥品不良事件報(bào)告數(shù)由1998年的34966份增至2005年的89842份，即增加了2.5倍;致死性不良事件由5519份增至15107份，增加了2.7倍;嚴(yán)重藥品不良事件發(fā)生率的增加是同期門診處方量增加率的4倍。值得關(guān)注的是有13種新的生物工程藥物的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，在1998年為580例，但到2005年增加到9181例，即增加了15.8倍。據(jù)FDA報(bào)告，2005年藥品不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)為464068份，其中由占總共1489種藥物中20%的298種新藥所致不良反應(yīng)為407394份，占總數(shù)的87%，可見藥品不良事件如此快速增長(zhǎng)主要?dú)w咎于新藥。美國(guó)哈佛醫(yī)院患者安全專家Bates教授認(rèn)為，上述研究報(bào)告給人們敲響了警鐘，藥物安全問題非常值得關(guān)注，上述報(bào)告數(shù)據(jù)可能只顯示了“冰山”一角而己，其他很多藥品不良事件都未被報(bào)告。故對(duì)待藥品不良事件應(yīng)像對(duì)待疾病一樣，要徹底轉(zhuǎn)變觀念做到預(yù)防為主，通過采取各種警戒措施，盡可能把藥品不良事件消滅在萌芽狀態(tài)，為此，必須將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作作戰(zhàn)略性前移。二、轉(zhuǎn)變觀念一一警戒重于監(jiān)測(cè)從沙利度胺(反應(yīng)停)事件到COX-2抑制劑羅非昔布(萬洛)等無數(shù)事件都充分表明，新藥的研發(fā)與應(yīng)用確是喜憂參半，荊棘叢生，險(xiǎn)途重重，使保障消費(fèi)者用藥安全遭遇到空前未有的挑戰(zhàn)。制藥企業(yè)加強(qiáng)藥物警戒是刻不容緩的大事，更是延長(zhǎng)新藥壽命之必須。目前研發(fā)一個(gè)新藥需耗資10億美金，耗時(shí)10年，而成功率僅為0.01%~0.1%(Lancet2007;369:174~175.)。在新藥研發(fā)投入成本如此之高的情況下，加強(qiáng)藥物警戒是避免其日后發(fā)生等悲慘結(jié)局的重要手段。InstituteofMedicine)發(fā)表的一份報(bào)告 《錯(cuò)誤人人皆有，1999年，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所IOM(構(gòu)建一個(gè)更安全的保健系統(tǒng)》震驚了整個(gè)醫(yī)療行業(yè)。文章指出，在美國(guó)每年由于醫(yī)療差錯(cuò)可導(dǎo)致44,000?98,000人死亡，甚至超過了每年因交通事故或乳腺癌死亡的人數(shù)。但同時(shí)強(qiáng)調(diào)，不應(yīng)只看到個(gè)人的差錯(cuò)，重要的是要從整個(gè)系統(tǒng)找問題，從整體上考慮成功的經(jīng)驗(yàn)和失敗的教訓(xùn)。藥物安全也亦然。不應(yīng)只針對(duì)某個(gè)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，而是應(yīng)將藥物安全性問題從根本抓起，避免并預(yù)防藥物安全性問題的發(fā)生。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，50%的ADR是可以預(yù)防的，25%可以通過臨床藥師工作加以防治。中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)提出了2007年度患者安全的8項(xiàng)目標(biāo)，其中目標(biāo)之二就是要提高病房與門診用藥的安全性。歸納成一句話:藥物警戒重于監(jiān)測(cè)。1.什么是藥物警戒？藥物警戒(Pharmacovigilance，PVG)于1974年由法國(guó)首先提出，它拓展了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)(adversedrugreactionmonitoring，ADRM)的內(nèi)涵。全球藥害的日益嚴(yán)重，使PVG受到WHO的關(guān)注而在全球范圍內(nèi)迅速推廣，1996年在日內(nèi)瓦召開了“PVG中心的設(shè)置與運(yùn)行專題研討會(huì)”并發(fā)布了會(huì)議紀(jì)要。作為全球PVG的歷史，起源于第20屆WHO的全體成員會(huì)議，即世界衛(wèi)生大會(huì)(WHA)通過設(shè)立全球ADRM系統(tǒng)的決議作為起點(diǎn)，迄今已有30年，有70多個(gè)國(guó)家參加了這個(gè)系統(tǒng)。2002年,WHO出版的《藥物警戒的重要性:藥品安全性監(jiān)測(cè)》一書中明確定義，“藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動(dòng)”。藥物警戒是對(duì)藥物的整個(gè)生命周期，包括研發(fā)、生產(chǎn)以及上市前、后和臨床應(yīng)用全過程的風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)所有潛在的ADR苗頭進(jìn)行監(jiān)控和消除，不能消除的應(yīng)采取相應(yīng)的警告措施。對(duì)醫(yī)務(wù)人員而言，藥物警戒即為醫(yī)療實(shí)踐中的風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)潛在的ADE“既要管住源頭，又要干予全程”。藥物警戒是一項(xiàng)極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，內(nèi)容豐富而又復(fù)雜，既有管理問題，又有專業(yè)技術(shù)問題，值得深入研究，我國(guó)亦應(yīng)加大力度提前改進(jìn)和實(shí)施藥物警戒。2.如何實(shí)現(xiàn)藥物警戒？藥物警戒的目的可通過下列途徑實(shí)現(xiàn):？早期發(fā)現(xiàn)未知(新的)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥物相互作用，提出新信號(hào);？監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的動(dòng)態(tài)及其發(fā)生率;？確定風(fēng)險(xiǎn)因素，探討不良反應(yīng)的機(jī)制;？對(duì)藥品的風(fēng)險(xiǎn)/效益進(jìn)行定量評(píng)估、分析;？將全部信息進(jìn)行反饋，改進(jìn)相關(guān)監(jiān)、管、用的法律、法規(guī)。藥品不良反應(yīng)除了應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，避免重蹈覆轍，因?yàn)楹芏嗨幤凡涣挤磻?yīng)是可以通過以下措施預(yù)防或避免的：新藥設(shè)計(jì)應(yīng)吸取以往的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)研發(fā)新藥時(shí)，應(yīng)著重從已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物的幾方面總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：？構(gòu)效關(guān)系;？代謝途徑;？相互作用;？手性拆分。如將特非拉定改造為非索非拉定，氯雷他定改造為去甲氯雷他定，阿司咪唑改造為去甲阿司咪唑以及將氧氟沙星改為左氧氟沙星等。從而既保證或提高了藥物的活性，又減輕了不良反應(yīng)。未吸取以往的經(jīng)驗(yàn)而導(dǎo)致召回的案例屢見不鮮，該為我們敲響警鐘了。2007年3月29日FDA發(fā)表公告，同意禮來公司的美國(guó)代理商Valeant制藥廠的申請(qǐng)，將多巴胺-2受體激動(dòng)劑甲磺酸培高利特(PergolideMesylate，商品名：Permax，協(xié)良行，Celance)因致瓣膜心臟病(VHD)而自動(dòng)撤出美國(guó)市場(chǎng)。SFDA決定自2008年1月1日在中國(guó)也停止生產(chǎn)和銷售。培高利特主用于帕金森病的輔助治療和高泌乳素癥，也可用于肢端肥大癥，于1988年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，僅2005年處方量達(dá)210萬張;2006年就有12000例患者曾服用此藥。禮來公司曾因致瓣膜心臟病于2003年、2006年兩次修改說明書。該藥于1994年在我國(guó)注冊(cè)上市，并審定為國(guó)家基本藥，雖在2005年版《臨床用藥須知》和多部專著中也有收載，然在［不良反應(yīng)］項(xiàng)下，均無有關(guān)心瓣膜缺損的闡述。從而從另一個(gè)側(cè)面說明，為什么在我國(guó)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中無一例瓣膜心臟病的記載？培高利特發(fā)生心臟瓣膜反流病的分子機(jī)制，是該藥不僅是多巴胺-2受體激動(dòng)劑，其活性代謝產(chǎn)物 甲基麥角新堿(methylergonovine)更是強(qiáng)效5HT受體激動(dòng)劑。無獨(dú)有偶，恰與1997年因2B引發(fā)心臟瓣膜缺損30多例而同時(shí)被撤市的著名減肥藥芬氟拉明和右芬氟拉明相似，其活性代謝產(chǎn)物去甲芬氟拉明(norfenfluramine)也均是通過激動(dòng)5HT受體而活化細(xì)胞有絲分裂徑路，導(dǎo)致介導(dǎo)2B信息的異三聚體G-蛋白(HeterotrimericGprotein)解離，再使蛋白激酶C(PKC)和視網(wǎng)膜胚細(xì)胞瘤蛋白(Rb-P)磷酸化，從而誘發(fā)心臟瓣膜纖維化并缺損。由于引發(fā)心臟瓣膜缺損的藥越來越多，故又產(chǎn)生了“促瓣膜病藥(Valvulopathicdrugs)”的新類別，難道還能繼續(xù)麻痹大意下去。培高利特的不良反應(yīng)機(jī)制與1997年撤市的芬氟拉明和右芬氟拉明相同，如果在開發(fā)培高利特時(shí)能以此為鑒，召回的悲劇就不會(huì)重演。從該藥的撤市，我們可以得出4點(diǎn)啟示:？必須加強(qiáng)警戒:禮來公司曾在2003年第1次對(duì)說明書進(jìn)行了修改，提出對(duì)胸膜、心瓣膜有潛在損傷或心瓣膜異常的風(fēng)險(xiǎn)；2006年進(jìn)行第2次修改，并加黑框警告可致“心瓣膜反流或心瓣膜病”，即警戒信號(hào)越來越強(qiáng);但是國(guó)內(nèi)有關(guān)方面卻無任何反應(yīng);？必須與時(shí)俱進(jìn):國(guó)內(nèi)仿制品的說明書亦未及時(shí)作相應(yīng)修改;既說明監(jiān)管部門和臨床對(duì)此嚴(yán)重反應(yīng)的忽視，又影響了公眾的知情權(quán);？必須重視藥物的類效應(yīng):應(yīng)加強(qiáng)對(duì)作用機(jī)制涉及5-HT的藥物、包括5-HT受體激動(dòng)劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRIs)等不良反應(yīng)、尤其是心血管反應(yīng)的觀察研究，它們的反應(yīng)多而嚴(yán)重(各種5-HT受體在心肌有廣泛分布)；如在2005、2006兩年的FDA年終藥物ADR警告中，均突出強(qiáng)調(diào)這類藥品的危害;要求權(quán)衡利弊選用。？是否考慮修改說明書:現(xiàn)認(rèn)為抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗偏頭痛藥等均系促瓣膜病藥，故建議對(duì)上述藥品說明書應(yīng)即進(jìn)行警戒性審定、修改。必須進(jìn)行藥物代謝性相互作用的研究現(xiàn)代藥物治療的一個(gè)突出特點(diǎn)就是多藥并用。門診患者同時(shí)應(yīng)用2種或2種以上藥物可達(dá)80%，而住院患者幾乎可達(dá)100%，尤其是老年人，同時(shí)服用4~5種藥物的情況極為普遍。有些住院患者一天用藥可達(dá)30~40種，因此隨之而來的是不良反應(yīng)與死亡率顯著增加。合并用藥如處方合理，可獲事半功倍之效，反之，就是事倍功半，得不償失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，危及生命的ADR的發(fā)生原因中，50%為ADR，35%為變態(tài)反應(yīng)，11%為藥物相互作用，4%為處方錯(cuò)誤。可見藥物的相互作用是藥物不良反應(yīng)的一個(gè)重要原因。近幾年因代謝性相互作用而被撤市的藥品值得反思，現(xiàn)分述如下：第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥一一特非拉定和新型鈣通道阻滯劑一一米貝地爾于1998年先后被美國(guó)FDA撤出市場(chǎng)，其原因就是與其他常用藥物(大多為CYP3A4底物或CYP3A4抑制劑)易發(fā)生代謝性相互作用，導(dǎo)致一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至致死。特非拉定于1985年問世，在美國(guó)13年中，共有730萬人次使用，其抗過敏療效無可指責(zé)，但誘發(fā)的心臟毒性反應(yīng)（主要是QTc延長(zhǎng)而致TdP，即尖端扭轉(zhuǎn)型急性室性心律失常）卻日益增多，全球因心源死亡和猝死者有98例，主要原因是與CYP3A4抑制劑并用的結(jié)果，包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥等［中國(guó)新藥雜志，1999,8（7）:448-50.］。這是藥物相互作用導(dǎo)致撤市的一個(gè)典型案例。米貝地爾也是如此。該藥是鈣通道阻滯劑開發(fā)史上的一個(gè)重大突破，因與以往鈣通道阻滯劑（阻滯L通道）不同，它是T通道阻滯劑。1998年問世后已用于60萬例?~?期高血壓和不穩(wěn)定性心絞痛患者，療效不錯(cuò)，但在不到一年時(shí)間里就從市場(chǎng)召回。究其原因是該藥為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，當(dāng)與許多藥物尤其是心血管藥物（大多為CYP3A4底物）并用時(shí)，因代謝性藥物相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)，有的甚至極為嚴(yán)重。如與美托洛爾并用使其血藥濃度增加4~5倍，導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，有4例發(fā)生嚴(yán)重心源性休克，其中1例死亡;如與環(huán)孢素并用，使其血藥濃度增加2~3倍，從而產(chǎn)生嚴(yán)重腎毒性和氮質(zhì)血癥;如與他汀類調(diào)血脂藥并用，可顯著增加骨骼肌溶解綜合征的發(fā)生率;如與西沙必利（普瑞博思）、阿司咪唑并用，可使QTc顯著延長(zhǎng)，產(chǎn)生TdP而致死［JAMA,1999,281（18）:1728-34.］。西沙必利被停止市場(chǎng)銷售更是說明了一點(diǎn):很多藥品不良反應(yīng)是可以避免的。2000年3月，美國(guó)FDA決定將西沙必利停止市場(chǎng)銷售（2000年7月14日實(shí)施），我國(guó)規(guī)定僅在醫(yī)院處方使用，原因是發(fā)生了341例心律失常，其中死亡80例。分析原因發(fā)現(xiàn)，？用藥劑量大。在美國(guó)西沙必利的適應(yīng)證是治療胃食管反流引起的嚴(yán)重夜間燒心，每日劑量須用60~80mg。？患者原有心臟疾病，尤其是心律失常。？藥物代謝性相互作用，大多是并用了CYP3A4抑制劑，包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素、克拉霉素等;唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑等;抗精神病藥氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林;抗菌藥諾氟沙星，甲硝唑;抗病毒藥茚地納韋、尼菲納韋(niflinavir)、利托納韋、沙奎納韋以及胺碘酮、地爾硫卓、奎寧、扎魯司特和葡萄柚汁等。當(dāng)然，如與可能延長(zhǎng)QTc或?qū)е滦穆墒С５乃幬锊⒂茫翢o疑問患者發(fā)生心臟毒的危險(xiǎn)性會(huì)顯著增加。由上可知，西沙必利在美國(guó)撤市的根本原因，并非藥物本身的不良反應(yīng)太大所致。為此，只要掌握好適應(yīng)證、劑量以及藥物相互作用，這些不良反應(yīng)是完全可以避免的。以上幾個(gè)案例說明，只要在研發(fā)階段時(shí)，對(duì)藥物與其它藥物可能的相互作用進(jìn)行詳細(xì)的研究，并在用藥時(shí)加以注意是可以預(yù)防的。那么，應(yīng)該如何避免藥物代謝性相互作用，可以從以下五個(gè)方面著手:？總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，找出普遍規(guī)律與構(gòu)效關(guān)系，在新藥設(shè)計(jì)時(shí)加以避免:如將特非拉定改造為非索那定，氯雷他啶改造為去甲氯雷他啶;？堅(jiān)持體外、體內(nèi)試驗(yàn)，判定代謝途徑及對(duì)藥酶的抑制或誘導(dǎo)常數(shù);？臨床藥師應(yīng)積極開展相關(guān)的科研；？積累代謝性相互作用資料，建立高效、完善的數(shù)據(jù)庫(kù)供查詢；？及對(duì)修改說明書或加警告。據(jù)報(bào)告，在不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制中，約60%與藥酶的基因多態(tài)性相關(guān)，故美國(guó)FDA已要求在開發(fā)新藥時(shí)，必須進(jìn)行體內(nèi)、外藥物代謝性相互作用的研究。所獲數(shù)據(jù)既可防止因不良相互作用給人體造成的危害和開發(fā)新藥的失敗，又可為設(shè)計(jì)新的給藥方案奠定科學(xué)基礎(chǔ)，不斷提高合理用藥水平。其它除上述之外，還應(yīng)堅(jiān)持審批新藥“入門”標(biāo)準(zhǔn)，并不斷提高;加強(qiáng)GCP、GMP、GAP等監(jiān)督檢查;積極組織開展上市后藥品再評(píng)價(jià);充分發(fā)揮藥理基地和臨床藥師的作用；隨著我國(guó)《藥品召回管理辦法》的建立，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極建立ADR的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，跟蹤產(chǎn)品的質(zhì)量，免遭“召回”之厄運(yùn);盡快制定ADR相關(guān)補(bǔ)償管理辦法等，對(duì)藥品的不良反應(yīng)要做到從源頭抓起，干預(yù)藥物從研發(fā)、生產(chǎn)到臨床應(yīng)用的全程，才能達(dá)到藥物警戒的目的。總之，積極開展藥物警戒，對(duì)于預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床合理用藥水平，不斷促進(jìn)新藥的研發(fā)都具有非常重要的意義。三、建立國(guó)家藥物警戒中心:勢(shì)在必行30年前，第20世界衛(wèi)生大會(huì)(WorldHealthAssembly)通過了一項(xiàng)決議，即設(shè)立全球藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)(adversedrugreactionmonitoring，ADRM)系統(tǒng)，從此拉開了藥物警戒的帷幕，但實(shí)踐證明僅停留在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)階段,是不能完全解決藥品的安全性問題，故WHO在2002年推薦各國(guó)建立國(guó)家級(jí)藥物警戒中心。其地位與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心平行，其主要任務(wù)是?收集和分析所有藥品不良事件報(bào)告，包括新藥研究，臨床用藥發(fā)生的全部問題;？從眾多報(bào)告中提取最強(qiáng)烈的信號(hào)(即新的、嚴(yán)重的不良事件苗頭)；？根據(jù)信號(hào)的強(qiáng)度制定決策，跟蹤評(píng)價(jià)與研究;？將新的不良反應(yīng)或藥品的風(fēng)險(xiǎn)/效益提供醫(yī)師修改處方，企業(yè)修改說明書以及向公眾宣傳教育，提高用藥水平?？梢姟皣?guó)家藥物警戒中心”的任務(wù)更為廣泛，涵蓋了整個(gè)藥品生命周期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與處置，為國(guó)家制定藥品安全法律、法規(guī)提供依據(jù)和意見。發(fā)展至今，世界上已有多個(gè)國(guó)家包括尼日利亞、印度、巴西等都先后開展藥物警戒工作，而我國(guó)尚在起步之中。開展藥物警戒比較成熟的國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、新西蘭、德國(guó)、南非等，有的是單獨(dú)成立藥物警戒中心，有的是附屬在ADR監(jiān)測(cè)中心，美國(guó)則是設(shè)在FDA的“藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)”。相應(yīng)的，有些國(guó)家還在省、市、縣等地建有地區(qū)PVG中心。國(guó)外開展藥物警戒的成功經(jīng)驗(yàn)很多，重點(diǎn)推薦以下幾點(diǎn)供借鑒：建立高質(zhì)量的醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)一一警戒質(zhì)量與安全的保證要開展藥物警戒，首先必須具備一支高素質(zhì)、高質(zhì)量的醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)。WHO認(rèn)為，醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)負(fù)責(zé)向國(guó)家提供藥物安全相關(guān)方針政策的指導(dǎo)和建議。高素質(zhì)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該由安全管理專家、流行病專家和臨床各科專家組成。其主要任務(wù)包括:？及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(SAE)線索(苗頭)，鑒別并主動(dòng)上報(bào);？對(duì)每一SAE進(jìn)行評(píng)估，包括正確性、完整性及其風(fēng)險(xiǎn)性，并隨訪至滿意解決;？開展安全策略和高效管理辦法的研究；？培訓(xùn)骨干。醫(yī)院如何開展藥物警戒工作，一直困撓著我國(guó)的廣大醫(yī)務(wù)工作者。這里介紹1998年由北美醫(yī)學(xué)研究所等十多家醫(yī)療、保健、政策研究等單位、各臨床科、藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生保健及政策研究等25位著名專家、組成的名為“TheResearchonAdverseDrugEventsandReports(RADAR)Project”協(xié)作組，其任務(wù)是以監(jiān)測(cè)臨床嚴(yán)重不良事件為基礎(chǔ)，從事系統(tǒng)研究、評(píng)估和傳播有關(guān)嚴(yán)重的或未知的藥物或器械的不良事件，提供給FDA、企業(yè)和臨床參考。巧的是“RADAR”正是中文的“雷)達(dá)”，其寓意深刻，即從事研究藥品不良事件的“千里眼，順風(fēng)耳”！作為藥物警戒的著名團(tuán)隊(duì)RADAR協(xié)作組，自成立以來做了大量工作，收集各種發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究、各種臨床事件或病例報(bào)告、FDA公布的數(shù)據(jù)以及企業(yè)提供的資料，并予以進(jìn)一步研究，從而導(dǎo)出病例系列和典型報(bào)告，評(píng)估其發(fā)病率，有的還提出假說等，并借此提出各種警戒措施。截止2005年5月，RADAR協(xié)作組共鑒定16種(見下表)、1,699例嚴(yán)重ADR，其中因不良反應(yīng)致死10例(10%);從5個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告計(jì)算出發(fā)病率為0.4%~33%;由實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)支持提出的若干假說，包括中和抗體3個(gè);組織病理學(xué)新發(fā)現(xiàn)3個(gè);傳遞重要ADR報(bào)告24份:其中8份作為企業(yè)修改說明書依據(jù);7份發(fā)給臨床醫(yī)師信函提出警示;9份發(fā)表重要論文。由此可見,RADAR協(xié)作組不僅是現(xiàn)有常規(guī)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的補(bǔ)充，更是一支卓越的警戒突擊隊(duì)和生力軍(JAMA2005;293:2131~2140.)。RADAR協(xié)作組發(fā)現(xiàn)的16種藥物的嚴(yán)重ADR(1998~2004年)藥品ADR首次發(fā)現(xiàn)/年例數(shù)/死亡數(shù)ADR發(fā)生率唑來膦酸鈉頷骨骨質(zhì)疏松2003661/01/100胺碘酮視神經(jīng)炎2002262/0依泊汀PRCA2002191/01/1,000沙利度胺血栓病2000192/121/3~5吉西他濱肺炎1998176/521/11噻氯毗啶TTP1989101/201/6,200吉珠單抗SOS200393/671/3~7氯毗格雷TTP199839/51/20,000奈韋拉平肝臟毒200022/01/5氟他胺肺炎199916/71/2,500西羅莫司支架過敏反應(yīng)200313/2rHu-MGDF血小板減少199813/01/33比卡魯胺肺炎199912/31/1,000依諾肝素假動(dòng)脈瘤20026/01/20重組人-MGDF淋巴瘤20033/0紫杉醇支架過敏反應(yīng)20043/1注:PRCA:單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血;TTP:血栓性血小板減少性紫瘢;SOS:竇狀隙阻塞綜合征;rHu-MGDF:重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子最近，RADAR協(xié)作組又發(fā)表的一篇重要文章，題為“對(duì)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)”，副標(biāo)題是“RADAR協(xié)作組在積極主動(dòng)進(jìn)行藥物警戒工作方面與FDA和制藥企業(yè)的對(duì)比”，主要內(nèi)容是就上述16起嚴(yán)重不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的內(nèi)容與處置的數(shù)據(jù)，與FDA和制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)果，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫(kù)與RADAR協(xié)作組數(shù)據(jù)庫(kù)所收到的報(bào)告數(shù)為2,296:472;報(bào)告含有患者病史信息和體檢資料者，兩組比為92%:45%，相差2倍多;含有基礎(chǔ)科研資料者，兩組比為34%:4%，相差9倍多,P=0.08;通過藥廠分銷商較早傳播被批準(zhǔn)的安全信息通知，兩組分別是2年:4年;雖己發(fā)出通知，但所含嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較少者，兩組比為6%:93%;P=0.02;含轉(zhuǎn)歸較少者，兩組比為8%:100%;P<0.01;含治療或預(yù)防較少者，兩組比為25%:93%;P<0.01;含參考文獻(xiàn)較少者，兩組比為8%:80%;P<0.01;由上述數(shù)據(jù)的比較可以看出，盡管FDA的報(bào)告數(shù)多于RADAR協(xié)作組，但RADAR協(xié)作組對(duì)藥物安全相關(guān)信息的關(guān)注與提取，比FDA和制藥企業(yè)更全面、更突出、更翔實(shí)，即具有更敏銳的藥物警戒性，不足之處，僅是在發(fā)布安全性信息方面，較FDA和制藥企業(yè)欠及時(shí)。雖然有此缺陷，但RADAR協(xié)作組在藥物警戒方面所作的突出成績(jī)確令人稱贊，很值得我國(guó)借鑒(ArchInternMed2007;167:1041~1049.)。RADAR協(xié)作組負(fù)責(zé)人DrBennett教授，最近就藥物警戒工作對(duì)BMJ雜志談話時(shí)指出:藥物警戒程序是建立在藥物流行病學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)之上，關(guān)注的焦點(diǎn)是需要手術(shù)者、器官移植者以及死亡的患者。Dr,Bennett教授說:我們的工作要積極主動(dòng)，面對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有的報(bào)告決不能消極等待。例如1997年FDA批準(zhǔn)的抗血小板藥氯毗格雷，上市僅6個(gè)月，RADAR協(xié)作組就監(jiān)測(cè)到該藥與噻氯毗啶一樣，也可致血栓性血小板減少性紫瘢(TTP)。藥物警戒的典型藥例一借鑒的方式方法醫(yī)藥專家應(yīng)廣泛開展藥物警戒研究，既可指導(dǎo)臨床合理用藥，又可協(xié)助藥監(jiān)部門制定決策。1955年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(AMA)血液惡液質(zhì)病分會(huì)，采取流行病學(xué)定群方法，對(duì)氯霉素與再生障礙性貧血的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)研究，于1960發(fā)表研究結(jié)果，證實(shí)發(fā)病率僅為1/24,000~1/41,000。說明以往臨床流行的“談氯色變”是大可不必的。這一做法開創(chuàng)了由專業(yè)學(xué)會(huì)組織進(jìn)行藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的先例。采取流行病學(xué)定群方法評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)一直沿用至今，為實(shí)施藥物警戒奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)(ClinPharmacolTher2006;80:1~6.)。藥物警戒研究的結(jié)果可以指導(dǎo)藥物的合理應(yīng)用。如古巴國(guó)家藥物警戒協(xié)作中心等單位，對(duì)在1995.7~2000.7期間、共1,660例使用重組鏈激酶(rSK)搶救AMI時(shí)的ADR按警戒程序進(jìn)行了前瞻性研究，該研究為一項(xiàng)國(guó)家以前瞻性和自動(dòng)報(bào)告為基礎(chǔ)的藥物警戒計(jì)劃，患者來自社區(qū)，根據(jù)患者懷疑為ADR的主述記錄文擋并進(jìn)行分析。從1,496份懷疑為ADR的報(bào)告中鑒定出792例(47.7%)ADR，其中男性占71.3%，白人占67.2，平均年齡61.6歲，從癥狀發(fā)作到首次給予rSK平均4.9h。結(jié)果，ADR發(fā)生率最高的是低血壓、心律失常、寒戰(zhàn)、震顫、惡心、嘔吐、變態(tài)反應(yīng)、出血、發(fā)熱等;其中輕度564例，占37.7%;中度573例，占38.3%;重度149例，占10%;非常嚴(yán)重63例，占4.2%;因ADR(主要是低血壓、心律失常、嘔吐)停藥者54例，占6.8%。1,660例患者中，死亡72例(4.3%)，主要為心性死亡，占79.2%;出血性死亡3例，占4.2%。ADR出現(xiàn)時(shí)間與給藥時(shí)間相關(guān):？3h較?3h更易發(fā)生，OR為