基于動(dòng)物法則的藥物注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則

基于動(dòng)物法則的藥物注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則2022年6月一、概述（一）背景當(dāng)開發(fā)用于治療或預(yù)防由化學(xué)、生物、放射、核物質(zhì)（Chemical,Biological,RadiologicalandNuclear,CBRN）引起的嚴(yán)重威脅人體生命健康的疾病的特殊藥物時(shí)，如果開展人體有效性試驗(yàn)不符合倫理或現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)不可行[1]，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)（AdequateandWell-ControlledAnimalEfficacyStudy）數(shù)據(jù)及其他支持性數(shù)據(jù)，確定該藥物很可能帶來(lái)臨床獲益時(shí)，可批準(zhǔn)其上市[2]，這種途徑稱為基于動(dòng)物法則（AnimalRule）的藥物注冊(cè)?；趧?dòng)物法則注冊(cè)藥物由于無(wú)法開展人體有效性試驗(yàn)，應(yīng)在充分評(píng)估其預(yù)期臨床用途與價(jià)值的背景下開展研究，需要依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)人體有效性，并通過(guò)橋接動(dòng)物和人體藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics,PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamics,PD）數(shù)據(jù)外推預(yù)期人體有效劑量。本指導(dǎo)原則就動(dòng)物模型、充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)以及外推人體有效劑量等需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行闡述。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，隨著科學(xué)的發(fā)展、認(rèn)知程度的深入和相關(guān)研究數(shù)據(jù)的積累，將不斷完善和適時(shí)更新。鼓勵(lì)研發(fā)者就研究計(jì)劃及研發(fā)中的技術(shù)問(wèn)題與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)積極溝通。本指導(dǎo)原則的使用應(yīng)遵守我國(guó)相關(guān)法規(guī)，并與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互參考使用。（二）目的本指導(dǎo)原則旨在為開展人體有效性試驗(yàn)不符合倫理或現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)不可行的藥物的動(dòng)物有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)提供一般性技術(shù)指導(dǎo)和參考。（三）范圍本指導(dǎo)原則適用于治療或預(yù)防由CBRN引起的嚴(yán)重威脅生命的疾病的藥物（包括疫苗），且這些藥物因開展臨床有效性試驗(yàn)不符合倫理或不可行而無(wú)法獲得人體有效性數(shù)據(jù)。本指導(dǎo)原則不適用于聯(lián)合用藥的研發(fā)。（四）一般原則基于動(dòng)物法則評(píng)價(jià)藥物有效性，需滿足以下所有基本條件：（1）致病因子的致病機(jī)制、受試藥物治療或預(yù)防的作用機(jī)制應(yīng)明確；（2）一般應(yīng)在至少兩種動(dòng)物種屬中開展有效性試驗(yàn)，能夠從動(dòng)物反應(yīng)外推到人體。如果僅使用一種動(dòng)物種屬，則該動(dòng)物模型必須充分驗(yàn)證、并能夠很好預(yù)測(cè)人體反應(yīng)；（3）動(dòng)物有效性試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)與人體臨床獲益明確相關(guān)，通常是增加生存率或降低死亡率，不能僅考察替代終點(diǎn)；（4）動(dòng)物藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或文獻(xiàn)資料（可能包含部分能夠獲得的人體數(shù)據(jù)），應(yīng)足夠支持人體有效劑量的選擇。在評(píng)估動(dòng)物有效性數(shù)據(jù)的充分性時(shí)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)還會(huì)考慮其他數(shù)據(jù)，如人體數(shù)據(jù)等。支持性的人體數(shù)據(jù)包括相同適應(yīng)癥或非基于動(dòng)物法則批準(zhǔn)的相關(guān)適應(yīng)癥的臨床有效性數(shù)據(jù)。盡管不同類型的試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如體外試驗(yàn)、其他類型動(dòng)物試驗(yàn)、人體試驗(yàn)等）對(duì)于預(yù)測(cè)人體有效性都具有一定支持性，但基于動(dòng)物法則注冊(cè)藥物需開展充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)。基于動(dòng)物法則注冊(cè)藥物的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)需符合現(xiàn)有相關(guān)指導(dǎo)原則技術(shù)要求，若是已上市藥物則需提供已有研究資料。藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GoodLaboratoryPractice,GLP）。建議臨床安全性研究采取與在傳統(tǒng)審批路徑下開發(fā)藥物類似的方式進(jìn)行。由于納入試驗(yàn)的受試者潛在獲益的可能性低，應(yīng)慎重考慮風(fēng)險(xiǎn)，首選健康成年人，并在上市時(shí)獲得合理規(guī)模和組成的人體安全數(shù)據(jù)[3]。二、動(dòng)物試驗(yàn)的一般要求本指導(dǎo)原則下的特定試驗(yàn)研究包括動(dòng)物模型的疾病過(guò)程研究（NaturalHistoryStudy）、為藥物上市提供關(guān)鍵有效性證據(jù)的充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)、用于指導(dǎo)人體有效劑量和給藥方案選擇的動(dòng)物PK/PD研究等，這些試驗(yàn)研究需遵循以下要求。（一）受試藥物充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)、動(dòng)物PK/PD試驗(yàn)所用受試藥物，建議在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturingPractice,GMP）條件下生產(chǎn)。盡可能與未來(lái)上市的藥物一致，應(yīng)符合藥學(xué)研究的基本要求。（二）GLP依從性為確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整及可溯源，充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)、動(dòng)物PK/PD試驗(yàn)應(yīng)最大限度遵循或參照GLP。（三）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物法則的特定試驗(yàn)應(yīng)采用未經(jīng)使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，合理控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡、體重、性別組成、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境等。試驗(yàn)開始前，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)使用足夠數(shù)量的動(dòng)物，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)分析要求，確?？茖W(xué)有效的試驗(yàn)結(jié)果。（四）動(dòng)物福利、干預(yù)和使用管理動(dòng)物試驗(yàn)須遵照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量管理辦法、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)和使用機(jī)構(gòu)質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理審查指南等相關(guān)規(guī)定。1．常規(guī)獸醫(yī)護(hù)理試驗(yàn)方案需經(jīng)過(guò)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中動(dòng)物福利與使用管理部門或組織審閱批準(zhǔn)，并進(jìn)行全過(guò)程監(jiān)督。試驗(yàn)過(guò)程中，由合格的獸醫(yī)提供充分的獸醫(yī)監(jiān)督和動(dòng)物護(hù)理，保障動(dòng)物福利。應(yīng)建立不影響試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的人道終點(diǎn)，制定科學(xué)的安樂(lè)死標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少瀕死動(dòng)物不必要的痛苦及降低潛在的試驗(yàn)偏差。制定動(dòng)物護(hù)理、救治與安樂(lè)死方案，包括適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛及對(duì)突發(fā)疾病和意外狀況（如受傷、應(yīng)激反應(yīng)）的治療。在動(dòng)物死亡（或安樂(lè)死）前后應(yīng)及時(shí)獲得相關(guān)的組織樣本，以確保數(shù)據(jù)的完整性。2．模擬臨床情況的支持性干預(yù)動(dòng)物疾病過(guò)程研究和動(dòng)物有效性試驗(yàn)有可能涉及支持性干預(yù)。所提供的支持性干預(yù)應(yīng)盡可能模擬人類臨床情況，并與研究采用的動(dòng)物種屬相關(guān)。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)或文獻(xiàn)，可按照既定的時(shí)間計(jì)劃對(duì)所有動(dòng)物實(shí)施支持性干預(yù)，或者根據(jù)預(yù)先確定的干預(yù)因素對(duì)單個(gè)動(dòng)物實(shí)施，但需考慮動(dòng)物間干預(yù)差異對(duì)藥物有效性終點(diǎn)的潛在影響。在動(dòng)物有效性試驗(yàn)中，理想情況下支持性干預(yù)符合以下情況：（1）符合藥物預(yù)期臨床使用條件，反映臨床預(yù)期醫(yī)療干預(yù)種類及時(shí)間安排；（2）酌情改變劑量、給藥途徑或醫(yī)療干預(yù)產(chǎn)品，以更適于動(dòng)物的具體狀況。3．動(dòng)物模型的干預(yù)對(duì)特定疾病模型動(dòng)物進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，使動(dòng)物出現(xiàn)與人體相似的疾病或病征，這種護(hù)理干預(yù)措施是動(dòng)物模型開發(fā)的重要因素[4]。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析時(shí)應(yīng)考慮干預(yù)措施對(duì)動(dòng)物（如毒性、對(duì)免疫系統(tǒng)的影響等）和受試藥物PK及PD的潛在影響。由于不同動(dòng)物之間的差異可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)應(yīng)包括消除這種潛在干擾的方案或措施。三、動(dòng)物模型可靠的動(dòng)物模型對(duì)于科學(xué)推測(cè)藥物的人體效應(yīng)、從動(dòng)物數(shù)據(jù)外推人體有效劑量和治療方案至關(guān)重要。應(yīng)基于模擬人體疾病或病征的充分性及對(duì)受試藥物的適用性選擇動(dòng)物模型。理想的動(dòng)物模型應(yīng)具有與人體相似的病理生理機(jī)制、疾病進(jìn)程、癥狀和宿主免疫反應(yīng)。全面提供致病因子引起人類疾病的詳細(xì)資料以充分支持所選擇的動(dòng)物模型。這些數(shù)據(jù)可以來(lái)源于文獻(xiàn)或歷史研究數(shù)據(jù)，但需科學(xué)、詳實(shí)，能夠充分評(píng)估動(dòng)物模型的適用性。應(yīng)基于藥物作用機(jī)制、劑型和給藥途徑，以及從動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推人體有效劑量及給藥方案的方法，提供每一種動(dòng)物模型的適用性依據(jù)。（一）動(dòng)物種屬根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥、藥物作用機(jī)制等因素選擇合適的動(dòng)物種屬。動(dòng)物種屬應(yīng)在暴露于致病因子后能夠模擬人類疾病或病征的病理特征，體現(xiàn)藥物作用機(jī)制，預(yù)測(cè)藥物在人體中的作用，并外推人體有效劑量和給藥方案。不要求使用特定的動(dòng)物種屬，也不限定于既往認(rèn)可的動(dòng)物模型。有效性試驗(yàn)一般應(yīng)在至少兩種動(dòng)物種屬中進(jìn)行，在某些情況下可能需要在更多的動(dòng)物種屬中進(jìn)行研究，以模擬人類疾病或病征的相關(guān)特征以及人體對(duì)受試藥物的反應(yīng)。如果僅在一種動(dòng)物種屬中開展藥效學(xué)研究，則該動(dòng)物模型應(yīng)對(duì)預(yù)測(cè)人體反應(yīng)進(jìn)行了充分驗(yàn)證。若在一個(gè)充分驗(yàn)證的動(dòng)物模型中開展一項(xiàng)有效性試驗(yàn)，則需在該模型中進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)；驗(yàn)證性試驗(yàn)一般需在不同實(shí)驗(yàn)室開展，理由充分時(shí)，也可以在同一實(shí)驗(yàn)室開展。如果具有相關(guān)人體有效性數(shù)據(jù)支持，驗(yàn)證性試驗(yàn)可以豁免。（二）致病因子1．致病因子的類別用于誘導(dǎo)動(dòng)物疾病模型或病征的致病因子通常應(yīng)與引起人類疾病或病征的致病因子相同，并適用于受試藥物的有效性研究。若采用不同于人體的致病因子，應(yīng)提供合理依據(jù)。對(duì)于化學(xué)性致病因子，應(yīng)明確其來(lái)源、純度、處方、濃度以及使用條件下的穩(wěn)定性等信息。對(duì)于生物性致病因子，應(yīng)明確其來(lái)源、傳代史、制備方法和濃度等相關(guān)信息，其選擇應(yīng)基于已知的毒力因子并具有低傳代史，應(yīng)采用已知與人類疾病爆發(fā)有關(guān)的細(xì)菌或病毒株。當(dāng)生物致病因子菌株或血清型與人類不同時(shí)，分析試驗(yàn)結(jié)果與擬定臨床適應(yīng)癥的相關(guān)性會(huì)受限，也會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的外推應(yīng)用。對(duì)于放射或核物質(zhì)，應(yīng)明確其類型和來(lái)源等信息。2．致病因子的病理生理機(jī)制動(dòng)物模型中致病因子的毒性或毒力病理機(jī)制應(yīng)與人體致病因子類似。對(duì)于化學(xué)性致病因子，其毒性機(jī)制包括受體結(jié)合、酶抑制、與細(xì)胞內(nèi)成分結(jié)合等。對(duì)于生物性致病因子，毒力病理機(jī)制是微生物致病的決定因素，微生物致病決定因素包括毒素、促進(jìn)入侵的物質(zhì)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的物質(zhì)、與宿主產(chǎn)生組織交叉反應(yīng)的物質(zhì)以及逃避宿主防御的機(jī)制等。對(duì)于放射或核物質(zhì)，其毒性機(jī)制包括DNA損傷和自由基產(chǎn)生等。3．暴露途徑當(dāng)疾病或病征的發(fā)病機(jī)制主要取決于致病因子的暴露途徑時(shí)，動(dòng)物模型應(yīng)使用與人體預(yù)期暴露相同的途徑。當(dāng)暴露途徑未知、致病因子所致疾病或病征與其暴露途徑無(wú)明確關(guān)聯(lián)，或者不能在動(dòng)物模型中復(fù)制時(shí)，可考慮其他替代暴露途徑，但需提供合理性依據(jù)。4．暴露劑量及其定量檢測(cè)在理想情況下，設(shè)定暴露量下的致病因子應(yīng)在動(dòng)物模型中產(chǎn)生與人體預(yù)期類似的疾病或病征，包括范圍和嚴(yán)重程度，應(yīng)詳細(xì)記載致病因子的暴露途徑與暴露劑量。當(dāng)引起人類疾病或病征的致病因子劑量未知或無(wú)法定量時(shí)，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)中致病因子的暴露情況[5]。從動(dòng)物模型開發(fā)到動(dòng)物有效性試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，應(yīng)建立可靠的檢測(cè)方法定量檢測(cè)致病因子的暴露量（如病毒量、輻射暴露量等），且能證明致病因子暴露劑量的一致性與可重復(fù)性。個(gè)體動(dòng)物的目標(biāo)暴露量和實(shí)際暴露量通常應(yīng)以絕對(duì)值表示[6]。（三）動(dòng)物易感性和響應(yīng)性所選擇的動(dòng)物模型應(yīng)對(duì)致病因子敏感，對(duì)致病因子不敏感的動(dòng)物種屬不適用于有效性研究。動(dòng)物模型對(duì)致病因子的響應(yīng)性，應(yīng)與人體暴露于致病因子后所產(chǎn)生的疾病或病征相似。不同動(dòng)物種屬之間可能存在敏感性差異，應(yīng)分析導(dǎo)致該差異的因素。如果宿主免疫反應(yīng)是人體疾病或病征發(fā)病機(jī)制的一部分，那么在動(dòng)物模型中宿主免疫反應(yīng)應(yīng)發(fā)揮類似作用。如果由于病原體的宿主范圍受限而難以建立合適的動(dòng)物模型，可采用密切相關(guān)的替代致病因子開展動(dòng)物模型研究。（四）動(dòng)物和人類疾病過(guò)程的對(duì)比1．動(dòng)物疾病過(guò)程研究動(dòng)物疾病過(guò)程研究系動(dòng)物暴露于致病因子后，監(jiān)測(cè)并研究由此產(chǎn)生的疾病或病征的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，包括臨床表現(xiàn)（如癥狀、體征、臨床和病理特征、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、器官損害程度、致死率等）、從暴露到臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的時(shí)間、臨床表現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)程/順序以及嚴(yán)重程度。理想情況下，動(dòng)物致病過(guò)程研究應(yīng)是前瞻性研究，有良好的質(zhì)量控制、記錄文件及統(tǒng)計(jì)分析方法，能夠預(yù)測(cè)預(yù)期的發(fā)病率和/或死亡率。此外，應(yīng)確定潛在的藥物干預(yù)時(shí)機(jī)、疾病或病征的關(guān)鍵判定因素（如動(dòng)物體征、試驗(yàn)終點(diǎn)、生物標(biāo)志物）。應(yīng)關(guān)注動(dòng)物年齡、性別對(duì)疾病過(guò)程的影響。為減少試驗(yàn)偏差，動(dòng)物疾病過(guò)程研究應(yīng)包括同期隨機(jī)對(duì)照（即無(wú)致病因子暴露的對(duì)照組），盡量使用盲法?；谝延行畔⒑?或初步試驗(yàn)研究結(jié)果，在研究方案中明確觀察時(shí)間和頻率。觀察頻率應(yīng)足以描述疾病或病征的過(guò)程，確定有效性終點(diǎn)和藥物干預(yù)時(shí)機(jī)，一般應(yīng)高于常規(guī)毒性試驗(yàn)中的動(dòng)物觀察頻率，且研究過(guò)程中每天的觀察頻率可能不同。此外，還應(yīng)通過(guò)重復(fù)性試驗(yàn)或其他相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)動(dòng)物疾病過(guò)程的研究結(jié)果。2．動(dòng)物和人類疾病過(guò)程的對(duì)比詳細(xì)比較動(dòng)物和人體的疾病過(guò)程，包括從暴露到出現(xiàn)疾病或病征的時(shí)間，臨床癥狀發(fā)生及發(fā)展的時(shí)間進(jìn)程、順序及表現(xiàn)。上述研究可能受到多個(gè)因素的影響，如致病因子的類型、毒力或致死潛力、暴露途徑、暴露水平（劑量、濃度、時(shí)間等）、宿主因素（包括免疫狀態(tài)）及護(hù)理干預(yù)。某些人類疾病或病征缺乏相關(guān)的人體數(shù)據(jù)，或者人體數(shù)據(jù)有限，在這種情況下，需謹(jǐn)慎對(duì)比人類與動(dòng)物模型中的疾病或病征的病理過(guò)程。（1）發(fā)病時(shí)間動(dòng)物發(fā)病的時(shí)間應(yīng)與人體相似。暴露途徑、暴露水平、感染微生物的種類等因素都會(huì)影響發(fā)病時(shí)間，這些因素在動(dòng)物模型開發(fā)中應(yīng)予以考慮。（2）疾病進(jìn)展理想情況下，動(dòng)物模型中疾病或病征的進(jìn)展（包括呈現(xiàn)的順序）應(yīng)與人體情況相似；當(dāng)不同時(shí)，應(yīng)為疾病或病征識(shí)別、治療干預(yù)以及治療結(jié)果的評(píng)估留出時(shí)間。如果發(fā)病和死亡之間的時(shí)間過(guò)短，藥物有效性試驗(yàn)需更加謹(jǐn)慎。需關(guān)注不同暴露途徑對(duì)疾病或病征進(jìn)展的影響。（3）臨床表現(xiàn)對(duì)模型動(dòng)物的疾病或病征的表征一般包括血液學(xué)及血生化等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、組織病理學(xué)、大體解剖及結(jié)局（發(fā)病率和/或死亡率）。明確動(dòng)物臨床表現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)程，比較動(dòng)物和人體之間的差異并解釋原因。由于人體的一些癥狀（如發(fā)燒、呼吸急促）可能難以在動(dòng)物中觀察或辨別，可能需要采用更先進(jìn)的技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。（五）藥物干預(yù)時(shí)機(jī)在動(dòng)物有效性試驗(yàn)開始前，根據(jù)動(dòng)物疾病過(guò)程確定藥物干預(yù)的時(shí)機(jī)。如果在動(dòng)物模型中觀察到的癥狀與人體癥狀非常相似，且能預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展，則這些癥狀可能成為藥物干預(yù)的時(shí)機(jī)。在沒(méi)有明確定義的疾病或病征的情況下，可采用生物標(biāo)記物作為干預(yù)時(shí)機(jī)，但需提供該生物標(biāo)記物與人體疾病或病征的相關(guān)性依據(jù)。分析生物標(biāo)記物出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)程與動(dòng)物疾病或病征發(fā)生的相關(guān)性，并明確其測(cè)定方法及預(yù)測(cè)能力。對(duì)于暴露后預(yù)防適應(yīng)癥，應(yīng)確保動(dòng)物暴露于致病因子后、疾病或病征出現(xiàn)之前的合理時(shí)間內(nèi)給藥。由于動(dòng)物不能模擬人類的求醫(yī)行為，因此，針對(duì)治療適應(yīng)癥需制定科學(xué)的干預(yù)方案，避免在疾病或病征確立之前實(shí)施干預(yù)治療。四、充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)動(dòng)物有效性試驗(yàn)系用于替代人體有效性試驗(yàn)，因此動(dòng)物有效性評(píng)估需參照充分的和良好對(duì)照的人體有效性試驗(yàn)的原則，試驗(yàn)終點(diǎn)能夠證明人體具有重要的臨床獲益，通常是提高生存率和/或降低死亡率。應(yīng)考慮藥物作用機(jī)制、藥物類別、劑型和給藥途徑，對(duì)致病因子的致病機(jī)制及藥物作用機(jī)制進(jìn)行研究。這些信息對(duì)動(dòng)物模型選擇至關(guān)重要，有助于判斷藥物的安全性或有效性、解釋動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果、評(píng)估是否需要附加試驗(yàn)、確定可用于選擇人體有效劑量和給藥方案的相關(guān)生物標(biāo)記物。與受試藥物屬于同一治療類別或藥理類別的其他藥物的信息也有助于選擇動(dòng)物模型與解釋試驗(yàn)結(jié)果。（一）一般要求動(dòng)物有效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)能模擬受試藥物的最終臨床應(yīng)用，獲得與人體預(yù)期藥效相似且有意義的結(jié)果。充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)應(yīng)符合或達(dá)到以下基本要求：1．能夠評(píng)估藥物暴露-反應(yīng)（Exposure-Response,E/R）關(guān)系。2．試驗(yàn)應(yīng)符合隨機(jī)、盲法的基本要求，可采用可變區(qū)組的隨機(jī)方法以盡量減少試驗(yàn)偏差。應(yīng)預(yù)先設(shè)定安樂(lè)死標(biāo)準(zhǔn)，分析該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)果解釋的潛在影響。所有參與動(dòng)物護(hù)理干預(yù)和/或安樂(lè)死決策的人員（如試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、獸醫(yī)、動(dòng)物護(hù)理人員、技術(shù)人員等）應(yīng)設(shè)盲；所有負(fù)責(zé)收集、評(píng)估或分析解釋試驗(yàn)數(shù)據(jù)的人員也應(yīng)設(shè)盲。（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求1.應(yīng)設(shè)置安慰劑對(duì)照組，不采用非劣效設(shè)計(jì)。將安慰劑對(duì)照組獲得的數(shù)據(jù)與動(dòng)物模型或疾病過(guò)程研究中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以證明動(dòng)物模型的可重復(fù)性。如果已有其他藥物被批準(zhǔn)用于相同的臨床適應(yīng)癥，且與受試藥物采用相同的動(dòng)物模型，除了受試藥物和安慰劑藥物外，建議使用已批準(zhǔn)的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照。2.選擇合適的致病因子，設(shè)計(jì)合理劑量和暴露途徑。若致病因子采用替代暴露途徑，應(yīng)提供充分理由。3.采用合理的給藥途徑。除非有充分的理由，藥物在動(dòng)物中的給藥途徑應(yīng)與人體給藥途徑相同。為提供可比較的藥物暴露，動(dòng)物與人體的給藥方案可能不同。4.制定合理的藥物干預(yù)方案。當(dāng)采用生物標(biāo)記物作為干預(yù)觸發(fā)因素時(shí)，需提供科學(xué)性和可行性的依據(jù)。5.制定科學(xué)的觀察計(jì)劃。優(yōu)化試驗(yàn)進(jìn)程中的觀察頻率以評(píng)估真實(shí)的治療效果和發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)。根據(jù)疾病或病征的機(jī)制，試驗(yàn)過(guò)程中的觀察頻率可能會(huì)有所不同。在獲得盡可能多的有效數(shù)據(jù)的同時(shí)，應(yīng)避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不必要的痛苦。試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間取決于擬定試驗(yàn)終點(diǎn)，應(yīng)包括足夠的觀察時(shí)間以觀察停藥后疾病或病征的復(fù)發(fā)情況。6.設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物護(hù)理、干預(yù)方案，包括常規(guī)獸醫(yī)護(hù)理、模擬臨床的支持性干預(yù)。需考慮支持性干預(yù)對(duì)動(dòng)物的潛在影響，尤其對(duì)藥物有效性與藥代動(dòng)力學(xué)的影響。若試驗(yàn)納入支持性干預(yù)，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能說(shuō)明“支持性干預(yù)+藥物組”優(yōu)于“支持性干預(yù)+安慰劑組”。7．試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)與臨床獲益明確相關(guān)，通常是提高生存率和/或降低死亡率。對(duì)次要終點(diǎn)進(jìn)行分析，有助于了解疾病或病征的發(fā)展和治療效果。8．制定前瞻性統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，確定適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)顯著性水平，包括隨機(jī)化程序、缺失或異常數(shù)據(jù)的處理方法等。（三）給藥劑量的設(shè)計(jì)給藥劑量的設(shè)計(jì)應(yīng)科學(xué)合理，為指導(dǎo)人體有效劑量的選擇提供充分的試驗(yàn)證據(jù)。對(duì)于小分子藥物和治療性生物制品，在確定充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)的給藥劑量前，應(yīng)先開展劑量探索試驗(yàn)，明確動(dòng)物體內(nèi)藥物E/R關(guān)系。劑量探索試驗(yàn)應(yīng)至少設(shè)立3個(gè)劑量組，有合適的梯度間隔，便于確定E/R曲線以及最大藥效劑量。最大藥效劑量是指藥效（如生存率）隨著劑量增加而增大至藥效平臺(tái)時(shí)，即使繼續(xù)增加劑量但藥效不再增大時(shí)的最小劑量。充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的劑量中，應(yīng)至少包含一個(gè)最大藥效劑量。對(duì)于疫苗，需開展預(yù)實(shí)驗(yàn)和概念性驗(yàn)證試驗(yàn)，根據(jù)所設(shè)定的研究終點(diǎn)在疫苗劑量和預(yù)期的免疫應(yīng)答之間建立關(guān)系。充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)應(yīng)采用能夠在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生與人體相同免疫反應(yīng)的接種劑量。在相似的免疫反應(yīng)下，動(dòng)物免疫的劑量、途徑及程序可能與人體有所不同，需提供合理性依據(jù)。應(yīng)考慮在臨床用藥環(huán)境中可能聯(lián)合使用的藥物，評(píng)估聯(lián)合用藥對(duì)受試藥物活性/藥效的影響，并分析聯(lián)合用藥是否存在吸收、分布、代謝和排泄（Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,ADME）的協(xié)同或拮抗作用。當(dāng)確定聯(lián)用藥物存在相互作用時(shí)，應(yīng)關(guān)注對(duì)人體有效劑量選擇的影響。五、外推人體有效劑量根據(jù)人體和動(dòng)物PK和PD數(shù)據(jù)、充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)的藥效劑量以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)或信息，外推預(yù)期對(duì)人體有效的藥物劑量和給藥方案。外推人體有效劑量方法會(huì)因以下因素而有所不同，包括但不限于：藥物靶點(diǎn)、已批準(zhǔn)的相關(guān)適應(yīng)癥的臨床經(jīng)驗(yàn)、生物標(biāo)記物適用性與預(yù)測(cè)價(jià)值。（一）從動(dòng)物和人體中獲取PK和PD信息應(yīng)在健康動(dòng)物和健康受試者中進(jìn)行藥物ADME研究，并研究藥物血漿蛋白結(jié)合及體外藥物相互作用等。在藥物研發(fā)早期階段，應(yīng)確定藥物清除形式。如果藥物經(jīng)代謝后消除，應(yīng)鑒定代謝產(chǎn)物并了解代謝途徑，有助于分析與臨床中可能聯(lián)用藥物之間的潛在相互作用以及預(yù)測(cè)人體之間的代謝差異。應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法測(cè)定藥物濃度。在充分的和良好對(duì)照的動(dòng)物有效性試驗(yàn)中，應(yīng)確定與療效相關(guān)的藥物暴露水平。比較疾病模型動(dòng)物與健康動(dòng)物的PK數(shù)據(jù)，以確定致病因子誘導(dǎo)的疾病或病征是否影響受試藥物PK。在動(dòng)物模型中明確藥物PK參數(shù)與PD參數(shù)（如療效終點(diǎn)、生物標(biāo)記物）的相關(guān)性，建立E/R曲線。PK參數(shù)包括血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AreaunderConcentration-TimeCurve,AUC）、達(dá)峰血藥濃度（Maximum(peak)PlasmaConcentration,Cmax）、最低血藥濃度（Minimum(trough)PlasmaConcentration,Cmin）及穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-StatePlasmaConcentration,CSS）等。當(dāng)使用生物標(biāo)記物作為人體有效劑量選擇的依據(jù)時(shí)，應(yīng)明確該生物標(biāo)記物在動(dòng)物和人體中的測(cè)定方法及其預(yù)測(cè)效能。疫苗通常不需要進(jìn)行常規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)于疫苗，應(yīng)在健康動(dòng)物和健康受試者中進(jìn)行免疫原性研究，獲得重要的免疫參數(shù)，包括最佳劑量、免疫程序、保護(hù)所需時(shí)間和免疫持續(xù)時(shí)間。在動(dòng)物模型中明確免疫標(biāo)記物（如中和抗體）與保護(hù)力之間的相關(guān)性。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)方法一樣，健康受試者的臨床試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估不同劑量范圍內(nèi)的安全性、PK或免疫原性?；诜桥R床和人體數(shù)據(jù)，確定適當(dāng)?shù)娜梭w劑量上限，用于支持最終人體有效劑量的選擇。（二）外推人體有效劑量應(yīng)根據(jù)受試藥物的具體情況選擇合適的劑量外推方法，并充分考慮各種影響因素。1.若藥物作用機(jī)制是直接作用于致病因子，并非通過(guò)作用于宿主起效，如靶向微生物病原體的抗微生物藥物，或旨在結(jié)合或解毒的藥物（如抗氰化物或神經(jīng)毒素藥物）。在這種情況下，可采用體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)受試藥物的靶濃度或靶劑量，確定動(dòng)物模型中藥物活性相關(guān)的PK/PD參數(shù)，指導(dǎo)動(dòng)物有效性試驗(yàn)的劑量選擇，并結(jié)合人體相關(guān)PK/PD參數(shù)，最終支持人體有效劑量的選擇。對(duì)于抗菌藥物，體外試驗(yàn)可用于考察PD特征，獲得最低抑菌濃度（MinimumInhibitoryConcentration,MIC）等關(guān)鍵信息，并通過(guò)非臨床試驗(yàn)確定與藥效作用相關(guān)的PK/PD參數(shù)，如Cmax/MIC比值、AUC/MIC比值、MIC以上有效濃度的維持時(shí)間等。2.若受試藥物已批準(zhǔn)用于其他臨床適應(yīng)癥，可根據(jù)已獲得的人體PK/PD數(shù)據(jù)指導(dǎo)動(dòng)物藥效劑量的選擇，再結(jié)合動(dòng)物藥效學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)目標(biāo)適應(yīng)癥人體的劑量選擇。例如，治療肺炎的某種抗菌藥物已獲得的人體E/R數(shù)據(jù)，可用于指導(dǎo)肺鼠疫適應(yīng)癥動(dòng)物有效性試驗(yàn)的劑量選擇，該劑量下藥物的有效性需在動(dòng)物模型中進(jìn)行評(píng)價(jià)。3.通過(guò)適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)記物外推人體有效劑量。應(yīng)證明生物標(biāo)記物與藥物作用機(jī)制以及預(yù)期臨床療效（提高生存率和/或降低發(fā)病率）的相關(guān)性，并確定在人體有效劑量下，人體生物標(biāo)記物達(dá)到動(dòng)物有效性試驗(yàn)起效劑量范圍內(nèi)的水平。對(duì)于疫苗，可根據(jù)其作用機(jī)制選擇相應(yīng)的免疫標(biāo)記物（體液和/或細(xì)胞應(yīng)答）。4.當(dāng)藥物在動(dòng)物體內(nèi)的E/R關(guān)系已建立、但缺乏合適的生物標(biāo)記物作為橋接終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)（也缺乏其他替代方法），假定人體E/R關(guān)系與動(dòng)物的E/R關(guān)系相似是合理的，在充分了解動(dòng)物E/R關(guān)系、動(dòng)物最大藥效劑量下暴露量以及人體最大劑量下暴露量的前提下，可采取一種更保守的方式推測(cè)人體有效劑量，即通過(guò)直接比較人和動(dòng)物的藥代參數(shù)（如AUC、Cmax、Cmin、Css）選擇人體有效劑量。當(dāng)不確定人體E/R關(guān)系與動(dòng)物E/R關(guān)系是否類似時(shí)，在藥物安全窗允許的情況下，所選人體有效劑量下暴露量可以超過(guò)動(dòng)物最大藥效劑量下暴露量，理想狀態(tài)下可達(dá)到數(shù)倍。為了進(jìn)一步減少亞治療暴露量（Sub-TherapeuticExposures）的可能性，人體有效劑量的選擇還應(yīng)考慮人體、健康動(dòng)物及模型動(dòng)物中暴露參數(shù)的變異性，以保證人體中的任何低暴露量都大于動(dòng)物藥效劑量下的暴露量。在確定人體有效劑量時(shí)，應(yīng)考慮種屬間ADME的差異。動(dòng)物和人之間ADME的差異，可能會(huì)導(dǎo)致不同種屬間藥-時(shí)曲線不同，需調(diào)整動(dòng)物有效性試驗(yàn)的給藥劑量或給藥方案以獲得與人相似的藥-時(shí)曲線。應(yīng)考慮動(dòng)物和人血漿蛋白結(jié)合特性的差異，如果所選動(dòng)物種屬的血漿蛋白結(jié)合特性與人體不同，則應(yīng)關(guān)注游離藥物的系統(tǒng)暴露。5.在與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論后，外推人體有效劑量也可采用其他方法，如PK模型、PK/PD模型、生理藥動(dòng)模型或群體藥動(dòng)學(xué)模型等。動(dòng)物有效性試驗(yàn)和外推人體有效劑量的策略仍處于探索和發(fā)展階段，將不斷修訂和完善。六、批準(zhǔn)藥物上市的附加條件基于動(dòng)物法則批準(zhǔn)上市的藥物，需附加以下條件：（一）當(dāng)人體有效性試驗(yàn)可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進(jìn)行上市后研究（如現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)）以評(píng)估安全性及臨床獲益。研發(fā)者應(yīng)擬訂切實(shí)可行的臨床有效性試驗(yàn)方案，并在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)一并提交；（二）制訂具體措施確保用藥安全，如限定于分發(fā)給接受過(guò)特殊培訓(xùn)的機(jī)構(gòu)或醫(yī)療保健人員，要求特定類型的隨訪以及強(qiáng)制要求保存記錄；（三）說(shuō)明書和/或標(biāo)簽中應(yīng)說(shuō)明藥物由于倫理或可行性原因，該藥物僅采用動(dòng)物有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持上市。應(yīng)注明藥物的其他信息，如用法用量、禁忌癥、可預(yù)測(cè)的安全性風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)、預(yù)期獲益和藥物相互作用等。（四）針對(duì)基于動(dòng)物法則批準(zhǔn)的藥物應(yīng)建立上市后登記系統(tǒng)，收集散在患者信息及治療后的有效性和安全性數(shù)據(jù)。（五）基于本指導(dǎo)原則批準(zhǔn)上市的藥物，當(dāng)人體有效性試驗(yàn)可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進(jìn)行確證性臨床試驗(yàn)以評(píng)估藥物的安全性及臨床獲益。若無(wú)法獲得與動(dòng)物有效性試驗(yàn)相應(yīng)的療效或存在安全性問(wèn)題，則會(huì)按照相關(guān)程序撤銷其上市。七、注釋[1]通常，確定故意暴露的人體試驗(yàn)是否符合倫理較容易，但對(duì)于確定人體現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是否可行存在一定挑戰(zhàn)，取決于擬定適應(yīng)癥。可能影響試驗(yàn)可行性的因素有：（1）低患病率和/或發(fā)病率；（2）每年的發(fā)病率不可預(yù)測(cè)；（3）可能暴發(fā)的地理位置無(wú)法預(yù)測(cè)；（4）發(fā)生在缺乏關(guān)鍵基礎(chǔ)設(shè)施的區(qū)域；（5）發(fā)生在對(duì)受試者或研究者的安全性有額外威脅的區(qū)域。申請(qǐng)人需提供動(dòng)物法則適用性的合理性依據(jù)。[2]基于動(dòng)物法則獲批上市不等同于正式上市，不應(yīng)作為藥物研發(fā)的最終目標(biāo)，獲批上市時(shí)附加條件詳見第六部分。[3]上市所需的人體安全性數(shù)據(jù)的規(guī)模和組成取決于：目標(biāo)適應(yīng)癥、藥物的毒性和/或已知該類藥物的信息。如果在研究人群中未發(fā)生特定的不良反應(yīng)，則需要至少300人的數(shù)據(jù)庫(kù)（在95%的置信區(qū)間內(nèi)排除1%的特定不良反應(yīng)發(fā)生率，如肝功能衰竭）。對(duì)于擬用于大量健康人群且具有可變或不明確風(fēng)險(xiǎn)的疾病或病征的藥物，需要大量的安全性數(shù)據(jù)來(lái)支持風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估。上述建議的有關(guān)安全性數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)模的人數(shù)，是指采用擬