非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制及治法方藥探討

非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制及治法方藥探討

非酒精性肝疾?。╪afd）的發(fā)生可能與肥胖、脂肪性疾病、飲食不規(guī)律、內(nèi)臟器官病和藥物中毒有關(guān)。無論NAFLD的成因如何,其均有向肝纖維化,甚至肝硬化方向轉(zhuǎn)歸的可能。隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變,NAFLD的發(fā)病率亦增高,因NAFLD發(fā)病具有隱匿性、遷延性、普遍性,且其病變的危害性較大,故其防治有著重要的意義?，F(xiàn)分階段談?wù)勚嗅t(yī)藥對(duì)脂肪肝的防治思路與對(duì)策。1疏肝健脾以增強(qiáng)抗菌藥的治療NAFLD的發(fā)生多與糖尿病、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,NAFLD對(duì)肝臟有著長(zhǎng)期的危害,可導(dǎo)致肝炎、肝纖維化甚至肝硬化。NAFLD初起階段的基本病理改變主要是肝細(xì)胞脂肪變性,其表現(xiàn)在肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)中性脂肪滴——甘油三酯,肝細(xì)胞損害除了脂肪變性外還可以伴有氣球樣變等。因此,早期對(duì)防止甘油三酯在肝臟的沉積、逆轉(zhuǎn)或減少肝細(xì)胞進(jìn)一步脂肪變性以及切斷NAFLD向脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)展具有重要的意義。中醫(yī)歷來重視對(duì)疾病的預(yù)防,早在《素問·四氣調(diào)神大論》中就提出:“……是故圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也。夫病已成而后藥之,亂已成而后治之,譬猶渴而穿井,斗而鑄錐,不亦晚乎?”強(qiáng)調(diào)未病先防的重要性,體現(xiàn)出“治未病”的預(yù)防思想。由于脂肪肝致病因素較多,且大多數(shù)脂肪肝早期癥狀不明顯,難以察覺,故應(yīng)借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有關(guān)檢測(cè)方法和技術(shù),明確診斷,并針對(duì)不同的致病因素進(jìn)行辨證論治,做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。NAFLD初期處于單純性脂肪肝階段,患者大多無臨床癥狀和體征,有則可表現(xiàn)為脘腹、脅肋脹悶不適、疲勞、納差、舌淡、苔白膩、脈弦細(xì)等。NAFLD的發(fā)生與飲食不節(jié)、情志失調(diào)、外感濕熱疫毒等都關(guān)系密切。長(zhǎng)期的飲食失調(diào)、缺乏運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致脾胃內(nèi)傷,脾失健運(yùn),水濕內(nèi)停,聚生痰濁;肝乃將軍之官,主疏泄,通調(diào)氣機(jī),情志不遂,肝郁氣結(jié),或水濕阻滯,氣機(jī)升降失調(diào),則血行不暢、水濕不化,郁結(jié)于肝則發(fā)為本病。故肝郁脾虛是NAFLD初期的主要病機(jī),后期的氣滯、濕阻、痰濁、瘀血等都可由肝郁脾虛引起,并進(jìn)而導(dǎo)致脂肪肝的進(jìn)一步發(fā)展和變化。因此,疏肝健脾對(duì)早期NAFLD的治療就顯得尤為重要。目前,大量的臨床和基礎(chǔ)研究均表明,肝郁脾虛是NAFLD發(fā)病及遷延反復(fù)的主要病機(jī)。近年來,不少學(xué)者對(duì)脂肪肝的辨證論治規(guī)律進(jìn)行了研究和探討,發(fā)現(xiàn)本病的各種證型中均有著肝郁脾虛證的表現(xiàn)。魏華鳳等在對(duì)照5193例脂肪肝辨證分型規(guī)律的研究中發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛型是所有證型中最常見的,有2053例,占了34.37%。王駿等在120例脂肪肝患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛型共50例,占了41.67%。說明了肝郁脾虛之證在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用和地位,值得重視。我們?cè)诓煌畏ǚ剿帉?duì)脂肪肝大鼠比較研究中發(fā)現(xiàn),諸多基本治療脂肪肝的治法方藥中以疏肝組的效果最為明顯,其改善TG、LDL-C、HDL-C效果好,同時(shí)組織學(xué)檢查也表明疏肝組中脂肪變最輕,其次為健脾組。因此,疏肝健脾法對(duì)脂肪肝的早期治療,防止其進(jìn)一步發(fā)展具有重要意義。常用的具有疏肝理氣的中藥如柴胡、郁金、枳殼、陳皮、香附等,代表方如逍遙散、柴胡疏肝散、四逆散。而常用的健脾補(bǔ)氣之藥有人參、黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、茯苓等,代表方如四君子湯、參苓白術(shù)散。疏肝健脾方藥多具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞脂肪變性、抑制肝纖維化形成的作用。因此,臨床上運(yùn)用該類方藥往往可以收到較好效果。NAFLD發(fā)病早期除積極治療外,更應(yīng)重視祛除病因。如戒酒、調(diào)整飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以及治療原發(fā)病如糖尿病、高脂血癥、慢性肝炎等,防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展,對(duì)脂肪肝的康復(fù)大有裨益。否則脂肪肝發(fā)展為痰濁、瘀血阻滯肝絡(luò),病成遷延之勢(shì)則更為棘手難治。我們認(rèn)為,酒食、情志、外邪等為脂肪肝的發(fā)病因素,而肝郁脾虛是脂肪肝發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī),無論是在疾病初起或是久病不愈者皆可見肝郁脾虛之證,疏肝健脾法理應(yīng)貫穿始終。同時(shí),辨證加用祛濕、化痰、活血等藥往往可以提高療效、縮短病程。2從痰濕、熱、毒之病機(jī)及論治早期NAFLD如未得到重視或積極治療,將向脂肪性肝炎發(fā)展。肝中含有大量脂滴,肝細(xì)胞破裂后,外溢的脂滴可致巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)而發(fā)生炎癥反應(yīng),且主要發(fā)生于肝小葉內(nèi)。氣球樣變的肝細(xì)胞,特別是伴有較多的Mollory小體的肝細(xì)胞也可發(fā)生壞死,引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)。持續(xù)或反復(fù)的肝實(shí)質(zhì)炎癥壞死可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生修復(fù)反應(yīng),膠原纖維沉積而發(fā)生肝纖維化。徐正婕等通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食造模的大鼠在不同時(shí)期逐步出現(xiàn)單純性脂肪肝(4~8周)、脂肪性肝炎(>12周)及肝纖維化(>16周)。故本階段主要以治療脂肪性肝炎,阻斷疾病的發(fā)展,防止肝纖維化的發(fā)生為主。臨床上肝炎的發(fā)展及表現(xiàn)多與中醫(yī)濕、熱、毒有關(guān),同時(shí)也離不開肝郁脾虛這原始病機(jī)。本階段是肝郁脾虛這一病機(jī)基礎(chǔ)上遷延反復(fù),病情逐步發(fā)展加重,導(dǎo)致痰濕內(nèi)停、濕熱蘊(yùn)結(jié)。《證治準(zhǔn)繩》有言:“脾虛不分清濁,停留津液而痰生”。由于酒食不節(jié)、濕熱疫毒內(nèi)侵等致病因素的不斷影響,導(dǎo)致脾虛不運(yùn),水濕稽留,日久濕聚成痰,痰濕停聚于肝,不但使脂肪肝逐漸加重,同時(shí)又可影響肝之氣機(jī)條達(dá)而致肝郁氣滯,而氣滯則氣血運(yùn)行失調(diào),脾胃功能也將受損,使?jié)裥案鼮殡y除。而且,濕濁不化,郁而生熱,或復(fù)感外濕,內(nèi)外相引為患,而成濕熱蘊(yùn)結(jié)之證。同時(shí)肝炎的病情反復(fù),病程纏綿,與濕、痰特點(diǎn)相彷。因此,予以祛濕化痰、清利濕熱、健脾疏肝之法,對(duì)于防止其向痰瘀互結(jié)、痹阻肝絡(luò)的嚴(yán)重程度發(fā)展是十分關(guān)鍵的一環(huán)。此期NAFLD的臨床多見納差、口黏、口淡、脘腹痞悶、肝區(qū)隱痛、舌體胖大邊有齒痕、苔白膩、脈濡緩等痰濕內(nèi)阻之證;或見乏力、口苦、心煩易怒、肝區(qū)脹悶、脘腹痞悶、惡心欲嘔、小便短黃、舌紅、苔黃、脈弦滑數(shù)等濕熱蘊(yùn)結(jié)之證。常用的祛濕化痰中藥有陳皮、半夏、茯苓、厚樸、枳實(shí)、竹茹、瓜蔞、貝母、海藻等,代表方如二陳湯、溫膽湯等;常用的清熱祛濕中藥有茵陳、虎杖、黃芩、連翹、大黃、澤瀉、荷葉、決明子、梔子、黃連、黃柏等,代表方如茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯、甘露消毒丹等。中醫(yī)許多濕熱證型都與西醫(yī)的炎癥感染相關(guān),特別肝炎的早期、中期大多表現(xiàn)出肝經(jīng)濕熱的證候?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,大部分清熱藥,如大黃、黃芩、連翹等有著明顯的保肝、抗感染、提高免疫功能的作用。黃芩、決明子等還有著抑制膽固醇升高、抗氧化的作用。大黃有著較好的抗炎、降血脂等作用。而祛濕藥中如澤瀉、虎杖等也有較好降血脂防治脂肪肝的作用。茵陳具有利膽退黃、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性等作用。清熱藥與祛濕藥合用,既可利膽保肝調(diào)節(jié)免疫,又有降低血脂等作用。故化痰、清熱、祛濕之法常用于脂肪肝的防治之中。在脂肪肝發(fā)展成痰濕內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)之時(shí),不但要運(yùn)用清熱祛濕化痰之法,也應(yīng)該適當(dāng)配伍理氣、健脾疏肝之品,以起到健脾化濕以絕痰源,理氣疏肝暢達(dá)氣血之效。此期若能合理治療,則可有效阻止病勢(shì),延緩或防止脂肪肝向肝纖維化或肝硬化方向發(fā)展。3痰瘀互阻肝絡(luò)NAFLD若不予重視或治療不當(dāng),發(fā)展至晚期可導(dǎo)致肝纖維化或肝硬化的出現(xiàn)。有研究認(rèn)為,脂肪肝與肝纖維化、肝硬化發(fā)生密切相關(guān),非酒精性脂肪肝則沿著傳統(tǒng)的壞死—炎癥(脂肪性肝炎)—纖維增生的模式發(fā)展。病理上肝纖維化分四期,主要表現(xiàn)為肝腺泡Ⅲ區(qū)靜脈旁、肝竇周圍和肝細(xì)胞周圍纖維化→Ⅰ期伴有匯管區(qū)纖維化→橋接纖維化→肝硬化。可見肝纖維化影響了肝內(nèi)微循環(huán),影響血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給,從而影響了肝臟的多種功能,甚至有發(fā)展成肝硬化的可能。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為,中醫(yī)的痰、瘀與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NAFLD若遷延不愈,在肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻或濕熱蘊(yùn)結(jié)的基礎(chǔ)上將進(jìn)一步加重,濕濁內(nèi)阻,氣滯血瘀,痰瘀互結(jié)于肝而痹阻脈絡(luò),從而導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生。齊洪軍等認(rèn)為,肝纖維化早期多見肝郁脾虛的現(xiàn)象,而肝纖維化繼續(xù)發(fā)展加重后,血瘀證愈加突出,闡述了痰瘀互阻肝絡(luò)是形成肝纖維化的總病機(jī)和共同病理過程,并指出活血化痰法為肝纖維化治療大法。唐智敏等通過臨床發(fā)現(xiàn)肝血瘀阻程度越重,其3個(gè)血清肝纖維化指標(biāo)(包括前膠原肽Ⅲ、透明質(zhì)酸及層黏素)越高,指出肝血瘀阻與肝纖維化存在顯著的正相關(guān),并認(rèn)為肝血瘀阻與肝纖維化兩者在本質(zhì)上有必然聯(lián)系。肝纖維化如不積極治療可發(fā)展成肝硬化。故此階段治療主要以抗肝纖維化為主,防止其向肝硬化發(fā)展,保護(hù)肝細(xì)胞,以減輕病情為要?jiǎng)?wù)。中醫(yī)則針對(duì)痰瘀之證給予化痰散結(jié)、活血通絡(luò)之法為主,并配合其它治法辨證治療以阻止病勢(shì)的進(jìn)一步發(fā)展和變化。脂肪肝一旦發(fā)展到肝纖維化階段,其臨床表現(xiàn)多為口黏、納差乏力、脘腹痞滿、肝區(qū)脹悶疼痛、肝脾腫大變硬、舌質(zhì)瘀暗或見瘀點(diǎn)瘀斑、舌下脈絡(luò)瘀滯、脈細(xì)澀等。中醫(yī)對(duì)此著眼于痰瘀互結(jié)為患,治以化痰散結(jié)、活血祛瘀之法。常用的中藥有半夏、瓜蔞、海藻、昆布、丹參、赤芍、郁金、姜黃、三七、莪術(shù)、桃仁等,代表方如溫膽湯、膈下逐瘀湯、血府逐瘀湯?，F(xiàn)代研究表明,活血化瘀藥大多有著改善機(jī)體血液流變學(xué),促進(jìn)微循環(huán),改善結(jié)締組織代謝,保肝降酶等作用。丹參,《新修本草》中記載:“……生新血,去惡血……破積聚癥堅(jiān),止血崩帶下。”高峰等在中醫(yī)藥抗肝纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展中指出,丹參具有多方面藥效,如改善微循環(huán)障礙,改變血液流變學(xué),抗凝抗炎耐缺氧提高免疫功能等;此外如桃仁、三七、莪術(shù)等在防治肝纖維化方面都有確切療效。鄧欣等在中醫(yī)藥防治肝纖維化的用藥規(guī)律的分析發(fā)現(xiàn),活血化瘀藥是治療肝纖維化最常用的中藥,其中丹參在活血藥中使用率最高,其次是郁金、莪術(shù)等;而利水滲濕藥有著44%使用率,是治療肝纖維化的常用中藥類別之一,其中以茯苓、虎杖、茵陳、澤瀉最為常用。因此,在臨床上運(yùn)用活血化瘀藥及利水滲濕藥治療肝纖維化往往可以取得較好效果。有研究表明,運(yùn)用血府逐瘀湯治療肝纖維化后,血清肝纖維化指標(biāo)(前膠原肽Ⅲ、透明質(zhì)酸及層黏素)