基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺

基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心臟毒性的關(guān)系CPA

是一種無(wú)活性的前藥,須在體內(nèi)代謝活化發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。約70%～80%的CPA經(jīng)由CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5[6]、CYP2C9、CYP2C19[7]代謝生成4-羥基環(huán)磷酰胺(4-OHCPA),后者開(kāi)環(huán)生成醛磷酰胺,兩者為同分異構(gòu)體,處于相互轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)平衡中,其混合物可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜且本身無(wú)細(xì)胞毒性作用。4-OHCPA

極不穩(wěn)定,易通過(guò)非酶催化的β-消除反應(yīng)生成磷酰胺氮芥和丙烯醛[8],前者為DNA烷化劑,發(fā)揮抗腫瘤和免疫抑制作用,而丙烯醛則可產(chǎn)生膀胱炎、血尿等一系列尿毒性癥狀[9]。4-OHCPA

及磷酰胺氮芥在谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)化下形成水溶性復(fù)合物從尿液中排出[10];醛磷酰胺由醛脫氫酶(ALDH1A1

和ALDH3A1)氧化生成羧基磷酰胺[11]。少于5%的CPA可通過(guò)側(cè)鏈氧化生成2-去氯乙基環(huán)磷酰胺發(fā)揮直接解毒作用,該反應(yīng)主要由CYP3A4、CYP3A5

介導(dǎo)[12]環(huán)磷酰胺的代謝環(huán)磷酰胺被轉(zhuǎn)化為不飽和丙烯醛，一種誘導(dǎo)廣泛蛋白修飾和心肌損傷的有毒的反應(yīng)性代謝物。因此，對(duì)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P的作用（GSTP）--丙烯醛代謝酶進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，接下來(lái)的環(huán)磷酰胺治療，心臟上蛋白丙烯醛加合物的積累增加與GSTP功能不全相關(guān)，這表明，環(huán)磷酰胺的CTX是可以被調(diào)節(jié)的，至少是可以通過(guò)GSTP部分調(diào)節(jié)的，通過(guò)代謝和丙烯醛解毒來(lái)阻止藥物毒性。GSTP（-）心臟上蛋白丙烯醛加合物累積心臟脂肪酸結(jié)合蛋白：心臟中富含的一種新型小胞質(zhì)蛋白，具有高度心臟特異性，心肌缺血損傷出現(xiàn)后，可以在胸痛發(fā)作后1-3h在血液中被發(fā)現(xiàn)肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少：存在于線粒體內(nèi)膜的?；D(zhuǎn)移酶，可逆的催化從?；o酶A將酰基轉(zhuǎn)移至L-肉毒堿的反應(yīng)環(huán)磷酰胺的心臟毒性毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機(jī)制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少

CTX的治療窗較窄，不良反應(yīng)包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異大。

藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示,與CTX體內(nèi)過(guò)程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性,可能與CTX療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。

相關(guān)基因：

CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4環(huán)磷酰胺在B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19為證實(shí)Yule

et

al.CTX及其代謝產(chǎn)物的清除下降可導(dǎo)致兒童B-cell

NHL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高M(jìn)ETHODS方案：COPADM具體：環(huán)磷酰胺250mg/m2

bid，d2,3,4長(zhǎng)春新堿2.0mg/m2，d1氫化潑尼松60mg/m2/day，d1-7多柔比星60mg/m2，d2甲氨蝶呤3g/m2，d1

亞葉酸15mg/m2，po

q6h鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松8-15mg，d2,6樣本收集：B-cell

NHL患者49例收集血漿樣本644個(gè)環(huán)磷酰胺：250mg/m2

bid，d2,3,4共6個(gè)doseDose

1：d2使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h環(huán)磷酰胺Dose

1

dose

5

藥代動(dòng)力學(xué)情況RESULTSDose

5

vs

dose

1

CP

CL

(3.68±1.43

vs

1.83±1.07

L/h/m2）Dose

5

vs

dose

1

CP

AUC

(4.7±1.7

vs

10.3±5.3

mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響

（再度惡化患者vs無(wú)病生存患者）

Doses

1

and

5

DCCP

AUC0-6h分別高74%and

38%*1/*1

(21),

*1/*6

(22)

and

*6/*6(6)

for

CYP2B6*6RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose

1

(1.54±0.11

vs

2.20±0.31

L/h/m2)dose

5

(3.12±0.17

vs

4.35±0.37

L/h/m2)2.CYP2B6*6對(duì)CTX

CL有顯著影響，至少1個(gè)變異的等位基因與

CL下降有關(guān)*1/*1

(21),

*1/*6

(22)

and

*6/*6(6)

for

CYP2B6*6RESULTSCYP2C19*17對(duì)CTX

CL無(wú)顯著影響，略有下降趨勢(shì)與CYP2C19野生型純合子相比dose

1

(1.49±0.19

L/h/m2

vs

1.94±0.19

L/h/m2)dose

5

(3.12±0.36

L/h/m2

vs

3.86±0.25

L/h/m2)*1/*1

(34),

*1/*2

(12)

and

*2/*2

(3)

for

CYP2C19*2

and

*1/*1

(37),

*1/*17

(10)

and

*17/*17

(2)

for

CYP2C19*17RESULTSDose

1環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系Dose

5環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系環(huán)磷酰胺的清除與無(wú)病生存率無(wú)明顯相關(guān)性*1/*1

(34),

*1/*2

(12)

and

*2/*2

(3)

for

CYP2C19*2

and

*1/*1

(37),

*1/*17

(10)

and

*17/*17

(2)

for

CYP2C19*17RESULTSDose

1

DCCP

AUC0-6h與生存率的關(guān)系Dose

5

DCCP

AUC0-6h與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論1.本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。

證實(shí)了CYP2B6基因型對(duì)CTX藥代動(dòng)力學(xué)有影響。

CTX的藥理學(xué)變化對(duì)臨床結(jié)果沒(méi)有明確的影響。ABCB1和CBR1的單核苷酸多態(tài)性可以預(yù)測(cè)接受R-CHOP化療的彌漫性非霍奇金淋巴瘤患者的毒性R-CHOP

vs

(R)-ACVBP毒性比較認(rèn)為ABCB1

and

可用于識(shí)別R-chop化療后骨髓和消化系統(tǒng)毒性高風(fēng)險(xiǎn)的患者Both

of分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐

黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期CT基因型患者：ABCB1（rs2229109）→腹瀉(P=0.007)嘔吐(P=0.003)未發(fā)現(xiàn)TT基因型患者（突變純合子）hh基因型：CBR1→貧血(P=0.018

and

0.026),血小板減少(P=0.015

and

0.017),腹瀉(P=0.019).結(jié)論

Yao

et

al.的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1

SNP與≥3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系（CTX和多柔比星治療的乳腺

癌患者），可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。

CBR1的變異型可預(yù)測(cè)相關(guān)化療毒性.CBR1的兩個(gè)

SNP位于21號(hào)染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個(gè)變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。

ABCB1

and

CBR1多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。通過(guò)分析宿主藥物遺傳學(xué)背景來(lái)預(yù)測(cè)采用R-CHOP21方案治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床結(jié)局和毒性106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個(gè)基因

19個(gè)多態(tài)型平均劑量：R-CHOP21利妥昔單抗121.1

mg/m2環(huán)磷酰胺232.0

mg/m2阿霉素15.0

mg/m2長(zhǎng)春新堿0.42

mg/m2強(qiáng)的松161.0

mg/m2DLBCL

patients

who

carried

the

GSTA1

rs3957357

CT/TTgenotypes

displayed

a

better

EFS(3-year

EFS:

69.4%;

s.e.:

5.7%)

compared

to

patients

who

carried

the

GSTA1

rs3957357

CC

genotype

(3-year

EFS:

40.9%;s.e.:

9.1%)

(P

?

0.024;

q

?

0.192)

(Supplementary

Table

4S

andFigure

1a).基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure

1aGSTA1

rs3957357

CT/TT

(3-year

EFS:

69.4%）GSTA1

rs3957357

CC

(3-year

EFS:

40.9%)Figure

1bCYBA

rs4673

TT

(3-year

EFS:42.9%）CYBA

rs4673

CT/CC

(3-year

EFS:

62.9%)多藥耐藥蛋白基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure

1cABCC2

rs17222723

AT/AA(3-year

EFS:

37.5%)ABCC2

rs17222723

TT(3-year

EFS:

65.3%)腎小球?yàn)V過(guò)率小于50膽紅素大于1.2mg/100mg相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系123/658(18.6%)NCF4

rs1883112

AG/GG基因型（P

=0.023）為2-4級(jí)心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子結(jié)論1.許多基因多態(tài)性影響烷化劑的解毒（GSTA1

rs3957357）和阿霉素藥效學(xué)（CYBA

rs4673），可預(yù)測(cè)接受R-CHOP21治療的DLBCL患者的EFS2.NCF4

rs1883112(NADPH氧化酶和調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)生相關(guān))，可作為R-CHOP21毒性的潛在保護(hù)基因參考文獻(xiàn)

D

Rossi,

S

Rasi,

S

Franceschetti,et

al.Analysis

of

the

host

pharmacogeneticbackground

for

prediction

of

outcome

and

toxicity

in

diffuse

large

B-celllymphoma

treated

with

R-CHOP21.

Leukemia

(2009)

23,

1118–1126.

Clelia

Madeddua,

Martino

Deiddab,

Alessandra

Pirasb,et

al.Pathophysiology

ofcardiotoxicity

induced

by

nonanthracycline

chemotherapy.

Italian

Federation

ofCardiology,

2016,

Vol

17

(suppl

1).

Lars

P.

Jordheim,

Vincent

Ribrag,

Hervé

Ghesquieres

et

al.Single

nucleotidepolymorphisms

in

ABCB1

and

CBR1

can

predict

toxicity

to

R-CHOP

typeregimens

in

patients

with

diffuse

non-Hodgkin

lymphoma.

haematologica

2015;100:e205.

Gareth

J.

Veal,Michael

Cole,Girish

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and

pharmacogenetics

in

children

with

B-cell

non-Hodgkin’slymphoma.

European

Journal

of

Cancer

55

(2016)

56-64.環(huán)磷酰胺Dose

1

dose

5

藥代動(dòng)力學(xué)情況RESULTSDose

5

vs

dose

1

CP

CL

(3.68±1.43

vs

1.83±1.07

L/h/m2）Dose

5

vs

dose

1

CP

AUC

(4.7±1.7

vs

10.3±5.3

mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）環(huán)磷酰胺Dose

1

dose

5

藥代動(dòng)力學(xué)情況RESULTSDose

5

vs

dose

1

CP

CL

(3.68±1.43

vs

1.83±1.07

L/h/m2）Dose

5

vs

dose

1

CP

AUC

(4.7±1.7

vs

10.3±5.3

mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53.7ug/ml（15-60min）環(huán)磷酰胺Dose

1

dose

5

藥代動(dòng)力學(xué)情況RESULTSDose

5

vs

dose

1

CP

CL

(3.68±1.43

vs

1.83±1.07

L/h/m2）Dose

5

vs

dose

1

CP

AUC

(4.7±1.7

vs

10.3±5.3

mg/ml.min）Dose

1

Cmax

9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose

5

Cmax

8.53-53