乳腺癌分子靶向治療的分子機制

乳腺癌分子靶向治療的分子機制

分子精準治療是針對可能導致細胞癌的目標點，如原癌基因、免癌基因、細胞信號傳導路徑、細胞因子、受體和腫瘤血管形成。這種惡意的生物學行為可以從分子水平逆轉(zhuǎn)，并抑制腫瘤細胞的生長。乳腺癌分子靶向治療是繼化療和內(nèi)分泌治療后的又一種有效的臨床治療手段。一、人體表皮生長因子2her2組的藥物1.生長因子受體家族1987年Slamon等在《科學》雜志上指出HER2基因擴增預示乳腺癌患者預后不良。隨后的研究結(jié)果顯示,HER2基因擴增或蛋白過表達與乳腺癌患者的預后密切相關(guān),可作為乳腺癌獨立性預后因素。至今,HER2基因仍被公認為乳腺癌患者的重要預后因素。約20%~30%的乳腺癌患者呈HER2基因擴增或蛋白過表達,提示腫瘤惡性程度高,進展迅速,化療緩解期縮短,無病生存時間和總生存時間縮短,對三苯氧胺和細胞毒性化療藥物耐受,但大劑量蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物療效較好。HER2是表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)家族的一員,除此之外,人表皮生長因子受體家族還包括HER1、HER3和HER4。它們主要通過Ras/MAPK、PI3K/AKT等通路參與細胞的增殖及抗凋亡,通過促進基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)分泌、激活VEGF的啟動子,同時激活絲氨酸和(或)蘇氨酸激酶(AKT)及核因子KB(NF-KB)等,促進腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移。能結(jié)合胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體,通過封閉配體結(jié)合區(qū)來競爭性的與受體結(jié)合,從而阻滯配體誘導的EGFR酪氨酸激酶活化。由于HER2/neu蛋白位于細胞表面,易被抗體接近,故HER2蛋白成為最先研究抗腫瘤治療的靶點。曲妥珠單抗(trastuzumab)的問世開辟了乳腺癌靶向治療的先河,是一種針對HER2/neu蛋白設(shè)計的人源化人鼠嵌合型單抗,通過基因工程的方法將非特異的人IgG的恒定區(qū)與鼠的抗HER2/neuIgG的Fv區(qū)嵌合在一起,作用的靶點位是HER2基因調(diào)控的細胞表面p185糖蛋白。目前有多項前瞻性隨機對照臨床試驗,如NCCTG/N9831、Hera/BIGO1、PACS04等以及超過15000例HER2陽性的乳腺癌患者從曲妥珠單抗治療中獲益,曲妥珠單抗的治療可貫穿乳腺癌的復發(fā)、轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療的各個階段。但正如任何事物都具有兩面性一樣,曲妥珠單抗也存在著自身的缺陷和局限性:(1)僅限于HER2陽性患者;(2)治療持續(xù)時間具有不確切性;(3)有些HER2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療中病情進展,如何克服耐藥性仍是目前亟待解決的問題;(4)曲妥珠單抗引起的心臟毒性。2.女性靶向治療藥物新的發(fā)展方向乳腺癌等實體腫瘤都是多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程,阻斷了一個受體或靶位不一定能阻斷所有細胞信號傳導。多靶點藥物簡化了治療程序,代表了腫瘤靶向治療藥物新的發(fā)展方向。帕妥珠單抗(pertuzumab)是一種新型HER2重組單克隆抗體,結(jié)合于HER2分子胞外區(qū)的Ⅱ區(qū)結(jié)構(gòu)域,帕妥珠單抗與HER2分子結(jié)合后可以抑制HER2分子形成二聚體,與曲妥珠單抗不同,其既對HER2高表達的乳腺癌有效,也對HER2低表達的乳腺癌有效。Baselga等的研究結(jié)果顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療曲妥珠單抗治療失敗的患者,仍有部分可以觀察到臨床緩解。3.中位疾病進展和臨床效果TKIs是指一些小分子的酪氨酸激酶抑制劑,其作用機制是可逆或者不可逆的抑制HER2分子胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸激酶活性,從而抑制HER2信號激活導致的細胞增殖和存活。拉帕替尼(lapatinib)是一種新型小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑,能同時作用于EGFR和HER2兩個靶點。其作用機制為可逆性結(jié)合激酶的胞漿TP(酪氨酸磷酸化酶)結(jié)合位點,阻止腫瘤細胞磷酸化和激活;與其他EGFR抑制劑不同的是,它與非活化狀態(tài)的EGFR結(jié)合,導致了拉帕替尼較慢的解離速度,從而獲得更長的緩解期。一項采用拉帕替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗研究顯示,39例患者既往均接受過曲妥珠單抗治療,其中37例在全腦放療后病情進展。給予拉帕替尼治療后,1例獲得部分緩解(PR),7例持續(xù)穩(wěn)定(SD)達16周,中位疾病進展時間為3個月,中位生存時間為6個月;20例中獲得部分緩解(ER)者達30%,提示拉帕替尼對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療有效,這是由于該藥為小分子結(jié)構(gòu)可透過血腦屏障。EGF30008研究是一項雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗,納入來自全球212家醫(yī)學中心的1286例初治ER和(或)PR陽性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者并予以隨機分組,分別給予來曲唑聯(lián)合拉帕替尼或來曲唑聯(lián)合安慰劑治療。研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組和聯(lián)合安慰劑組的中位無疾病進展生存時間(PFS)分別為8.2個月和3.0個月(P=0.019)。聯(lián)合組的客觀緩解率(ORR)和臨床獲益率(CBR)均顯著提高(28%和15%,48%和29%)。結(jié)果證實拉帕替尼可顯著增強內(nèi)分泌治療對ER和(或)PR陽性、HER2陽性MBC的療效。研究表明,拉帕替尼可能通過與ER交互作用抑制核內(nèi)ER信號傳導并恢復內(nèi)分泌治療的敏感性,提高內(nèi)分泌的療效并延遲其耐藥的發(fā)生。另外,一項NeoALTTOⅢ期臨床試驗結(jié)果顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼組較曲妥珠單抗或拉帕替尼單藥組有明顯優(yōu)勢,這可能說明多種靶向藥物同時使用可能提高HER2陽性早期乳腺癌的療效。4.曲妥珠單抗trastu-vethe靶向治療來那替尼(neratinib,HKI-272)是一種不可逆抑制泛酪氨酸激酶抑制劑,可以同時作用于HER1、HER2和HER4。它對實體瘤的效果和安全性已在Ⅰ期臨床試驗中得到證實,尤其對曲妥珠單抗、蒽環(huán)類和紫杉醇治療失敗,且免疫組化染色HER2表達呈++~+++的乳腺癌患者有顯著療效。另有研究表明,對已接受曲妥珠單抗治療的患者(66例),來那替尼單藥口服治療16周的PFS率為59%,對未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者(70例),16周PFS率為78%。兩者中位PFS分別為22.3周和39.6周,客觀有效率分別為24%和56%。結(jié)果表明,來那替尼對曾用或未用曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效確切。T-DM1(trastuzumab-derivativeofmaytansine)是在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上偶聯(lián)了微管抑制劑的一種新型HER2靶向治療藥物,結(jié)構(gòu)主要包括3部分,曲妥珠單抗(trastuzumab)、連接區(qū)MCC(mutatedincolorectalcancerprotein)和DM1結(jié)構(gòu)域。T-DM1可以通過曲妥珠單抗與腫瘤細胞表面的HER2受體結(jié)合,導致受體的內(nèi)化,從而使得DM1進入腫瘤細胞,增強對腫瘤細胞的殺傷。其優(yōu)點在于既保證了HER2陽性腫瘤細胞的靶向性,又增加了細胞毒藥物協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。TDM4258g是一項Ⅱ期的臨床研究,結(jié)果顯示其客觀緩解率為25.9%,中位無病進展生存時間為4.6個月。二、貝伐單抗bevaci-zme到目前為止,人們研究最多的是血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),其促血管生成原理包括通過與內(nèi)皮細胞表面特定的跨膜受體酪氨酸激酶VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1或KDR)結(jié)合,促進內(nèi)皮細胞的有絲分裂、延長細胞的存活期時間,提高基質(zhì)降解過程中所需酶的表達,增加血管的通透性等。VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預后有關(guān),預示著患者無病生存時間短、總生存率低,且與腫瘤體積較大、激素受體陰性、表達突變型p53和腫瘤分化不良相關(guān)。貝伐單抗(bevacizumab)是針對血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)亞型的重組人源化單克隆抗體,能識別VEGF與內(nèi)皮細胞膜上受體的結(jié)合位點并與之結(jié)合,從而封閉VEGF,使之失去與內(nèi)皮細胞結(jié)合的能力,通過抑制酪氨酸信號通路的激活,使VEGF喪失生物學活性,從而抑制腫瘤新生血管的生成。貝伐單抗與紫杉類藥物聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者一線治療的臨床研究,其結(jié)果令人振奮,其中最具代表意義的是E2100和AVADO臨床試驗。AVADO是首個雙盲、隨機的Ⅲ期臨床試驗,用于觀察多西紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑一線治療晚期復發(fā)性乳腺癌的療效和安全性。該臨床研究將入組的晚期乳腺癌患者隨機分為多西紫杉醇聯(lián)合安慰劑治療組(DP),多西紫杉醇聯(lián)合低劑量貝伐單抗治療組(DL)和多西紫杉醇聯(lián)合高劑量貝伐單抗治療組(DH)。結(jié)果顯示,兩組聯(lián)合貝伐單抗的患者PFS均較對照組顯著延長(低劑量和高劑量組分別為9.0個月和10.0個月),多西紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗與多西紫杉醇聯(lián)合安慰劑的PFS8.0個月相比,差異有統(tǒng)計學意義。E2100臨床試驗結(jié)果也支持上述結(jié)論。Ⅲ期臨床試驗RIBBON-2研究旨在觀察貝伐單抗聯(lián)合紫杉類、吉西他濱、卡培他濱或長春瑞濱中任一種的療效,結(jié)果證實,抗VEGFR靶向藥物在轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療中能夠延長患者PFS。對于一線治療失敗的患者,RIBBON-2研究給出了貝伐單抗二線治療的證據(jù)。三、mtor抑制劑的作用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是PI3K/AKT下游重要的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,可被HER(ErbB)家族生長因子受體、胰島素樣生長因子I(IGF-I)和Ras激活,對調(diào)控細胞增殖、存活和凋亡具有重要作用,其調(diào)節(jié)異常與乳腺癌發(fā)病、惡性轉(zhuǎn)化及耐藥性等均具一定關(guān)系。乳腺癌細胞中,AKT可抑制細胞凋亡,使腫瘤細胞產(chǎn)生對曲妥珠單抗和他莫昔芬(Tamoxifen)的抗藥性,因此,以AKT/PI3K為靶點的mTOR抑制劑可能提高乳腺癌治療的效果。雷帕霉素的水溶性差且穩(wěn)定性不高,故在臨床治療中常使用其類似物Temsirolimus(torisel,CCI-779)和依維莫司(everolimus,RAD001)。依維莫司通過抗腫瘤細胞增殖及抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。近期文獻報道,111例絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性,對芳香化酶抑制劑治療抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,隨機分為三苯氧胺聯(lián)合依維莫司組和單純?nèi)窖醢方M,結(jié)果表明聯(lián)合組較單藥組6個月的臨床獲益率從42%提高到61%。至疾病進展時間從4.5個月延長到8.6個月。四、deoshas,deasulab的靶向治療索拉非尼(Sorafenib)為靶向抑制Raf激酶(Raf-1,野生型B-Raf、B-RafV600E)及VEGFR-1、-2、-3、VEGFR和PDGFRα、β,c-Kit及Flt-3口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,能阻斷腫瘤細胞增殖及血管生成,促進細胞凋亡。一項對229例進展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究,采用索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療或卡培他濱聯(lián)合安慰劑,其結(jié)果顯示,采用索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療組顯著提高了無進展生存時間(中位6.4個月和4.1個月)和總生存時間(中位22.2個月和20.9個月)。奧拉帕尼(Olaparib)靶向抑制多聚ADP核糖聚合酶(PARP)修復系統(tǒng),增加腫瘤細胞對治療的敏感性,促進腫瘤細胞凋亡。一項Ⅱ期臨床研究表明,54例接受過平均3個化療方案的患者,口服PARP抑制劑奧拉帕尼(400mg,bid)治療攜帶BRCA1/BRCA2基因變異的難治性乳腺癌,可評估患者(9/24)的客觀有效率(ORR)為38%。Denosumab又稱為AMG-162,是一種針對核因子kappaB活化受體(receptorofactivatornuclearfactor-KB,RANK)單克隆抗體。RANKL和它的配體(RANKL)及可溶性配體(osteoprotegerinn,OPG