醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與病原微生物學(xué)：肝炎病毒

肝炎病毒HEPATITISVIRUSES

分型HAV——甲型肝炎病毒HBV——乙型肝炎病毒HCV——丙型肝炎病毒HDV——丁型肝炎病毒HEV——戊型肝炎病毒甲型肝炎病毒HepatitisAvirus甲型肝炎病毒學(xué)習(xí)要求：掌握HAV的傳染源、傳播途徑、發(fā)病機(jī)理、免疫性熟悉HAV的抵抗力、微生物學(xué)檢查、特異性預(yù)防甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過200萬GeographicDistributionofHAVinfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLow1、生物學(xué)性狀球形，直徑27nm,20面立體對稱，無包膜殼粒由VP1～4四種多肽組成，VP1是主要衣殼蛋白和中和抗原Feinstone（1973）單正鏈RNA，7400個核苷酸1、生物學(xué)性狀易感動物有黑猩猩、南美洲猴、獼猴等，接種后可出現(xiàn)急性肝炎抵抗力：較強(qiáng)，對乙醚、酸、熱（60℃）穩(wěn)定。高壓、煮沸等可滅活。2、致病性與免疫性傳染源:患者和隱性感染者成人HAV抗體陽性率高達(dá)70%—90%傳播方式:糞－口途徑

HAV污染食物、水源、海產(chǎn)品等引起暴發(fā)或散發(fā)流行

易感人群：兒童和青年Age-specificIncidenceofHepatitisA1983-93Source:CDC,NationalNotifiableDiseasesSurveillanceSystemYearReportedCases(per100,000)198319841985198619871988198919901991199219930510152025

5-14years

15-24years

25-39years

0-4years

40+years1988年上海甲肝大流行1月18日43例1月19日134例1月21日380例1月27日5467例1月31日12399例致病機(jī)制糞－口途徑傳播小腸淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外甲型肝炎有何癥狀？通常有近1個月的潛伏期。病人起病急驟。開始有畏寒、發(fā)熱、腹瀉、腹痛、咽痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀。接著出現(xiàn)厭食，特別是厭油膩，全身無力、惡心、嘔吐，右上腹部的肝區(qū)，感到疼痛。檢查時，可以發(fā)現(xiàn)病人肝腫大?；灆z查肝功能，可有血清“谷丙轉(zhuǎn)氨酶”(簡稱ALT)升高。有些病人會出現(xiàn)黃疸，眼睛的鞏膜和皮膚發(fā)黃。預(yù)后良好。甲型黃疸性肝炎急性期黃疸免疫性相應(yīng)抗體IgM、IgG,都對同型HAV的再感染有免疫作用

IgM－－急性期、恢復(fù)期出現(xiàn)IgG－－恢復(fù)后期出現(xiàn)，持久有助于早期診斷

甲型肝炎血清學(xué)變化過程3、微生物學(xué)檢查查HAV抗原HAV抗體4、防治原則注意飲食衛(wèi)生，保護(hù)水源，加強(qiáng)糞便管理甲肝疫苗——一次，免疫力持久丙種球蛋白——緊急預(yù)防病例討論患者，男性，10歲，某小學(xué)學(xué)生，因發(fā)熱、乏力、食欲差、惡心、嘔吐1周，尿黃、眼黃2日入院。既往無肝炎史，無用藥史，無輸血及手術(shù)史。最近學(xué)校中有同學(xué)患“肝炎”，詳細(xì)情況不明。體檢：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，鞏膜中度黃染，肝肋下2cm，有壓痛，脾肋下可及。化驗：SALT1100IU/L,SAST620IU/L。HBsAg陰性。1.診斷什么病？診斷根據(jù)是什么？2.如何治療？診斷為急性黃疸型肝炎,以甲型可能性大。可進(jìn)一步查抗-HAVIgM以確診。

乙型肝炎病毒HepatitisBvirus乙肝病毒學(xué)習(xí)要求：掌握HBV三種顆粒與相關(guān)抗原，傳染源，傳播途徑，致病機(jī)理，免疫性，微生物學(xué)檢查熟悉HBV抵抗力，HBV感染與原發(fā)性肝癌的關(guān)系，特異性預(yù)防流行病學(xué)調(diào)查全世界乙肝表面抗原攜帶者約3.5億，主要分布于亞洲、非洲和拉丁美洲地區(qū)。我國約有1.2億人，其中3000萬人為慢性乙肝患者。GeographicDistributionofChronicHBVInfectionHBsAgPrevalence38%-High

2-7%-Intermediate

<2%-Low世界人口60億3.5億人慢性HBV感染25%~40%

將死于肝硬化和肝癌每年約100萬人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌

全球約1/2人口生活在HBV高流行區(qū)2002年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明人群HBsAg流行率為9.09%，約1.2億人為慢性HBV感染。慢性乙肝約3000萬例。每年死于與乙肝相關(guān)肝病約30萬例。7月28日——世界肝炎日主題：重新思考加強(qiáng)病毒性肝炎的預(yù)防、篩查和控制提高乙肝疫苗覆蓋率協(xié)調(diào)全球?qū)Σ《拘愿窝椎膽?yīng)對1、生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)抗原組成抵抗力大球形顆粒小球形顆粒管形顆粒完整的HBV(1)形態(tài)與結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）囊膜核衣殼完整的HBV電鏡下的大球形顆粒HBV是DNA病毒DNA全長3200核苷酸，雙股環(huán)狀DNA，但其中一段為單鏈。DNA的長鏈為負(fù)鏈，短鏈為正鏈小球形顆粒過剩的囊膜

不具有傳染性管形顆粒

聚合的小球形顆粒不具有傳染性(2)HBV的抗原組成乙型肝炎表面抗原（HBsAg）

hepatitisBsurfaceantigen

乙型肝炎核心抗原（HBcAg）hepatitisBviruscoreantigen

乙型肝炎e抗原（HBeAg）hepatitisBviruseantigen

狹義的HBsAg

HBsAg廣義的HBsAg小分子－S蛋白中分子－S蛋白＋PreS2大分子－中分子＋PreS1存在于HBV的囊膜大球形顆粒表面小球形顆粒管形顆粒意義：HBV感染的特異性標(biāo)志表面抗體（抗-HBs）由表面抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，表示曾感染過HBV，并獲得免疫力。意義：乙型肝炎恢復(fù)期過去感染過乙肝乙肝疫苗接種后HBcAg存在于大球形顆粒核心和患者肝細(xì)胞內(nèi)不易在外周血循環(huán)中檢出有著較強(qiáng)的抗原性核心抗體(抗-HBc)意義：乙肝病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制

無中和病毒的作用血清中的抗-HBc多在HBsAg出現(xiàn)后3—5周出現(xiàn)——“窗口期”HBeAg存在于病毒的核心與DNA聚合酶在血液中的消長相符

e抗體(抗–HBe)是一種有保護(hù)作用的抗體意義：體內(nèi)有HBV復(fù)制及血清有傳染性

(3)HBV的抵抗力抵抗力強(qiáng)，耐干、冷、紫外線和一般化學(xué)消毒劑滅活：100℃10分鐘氧化劑2、致病性與免疫性傳染源病人：潛伏期（60-160天）、急性期、慢性活動期均有傳染性。HBV抗原攜帶者：不易被發(fā)覺，作為傳染源危害更大。傳播途徑血源性傳播（輸血、注射）性接觸垂直傳播致病特點1.潛伏期：2～6個月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性攜帶者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

靜止性肝硬化

2.臨床類型：●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”預(yù)后臨床表現(xiàn)急性肝炎慢性活動性肝炎重癥肝炎無癥狀攜帶者機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)引起的病變致病機(jī)制細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫病理損傷免疫復(fù)合物所致的免疫病理損傷自身免疫反應(yīng)引起的病理損傷細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫病理損傷HBVT細(xì)胞肝細(xì)胞HBV活化殺傷T細(xì)胞功能與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系T細(xì)胞功能正常：受染細(xì)胞不多→HBV被清除→肝細(xì)胞損傷→完全恢復(fù)低下：不能完全清除受染細(xì)胞→HBV持續(xù)存在→慢性持續(xù)性肝炎缺乏：不能清除、又不導(dǎo)致病理反應(yīng)→HBsAg無癥狀攜帶過強(qiáng)：受染細(xì)胞多→大量肝細(xì)胞壞死→急性重型肝炎免疫復(fù)合物所致的免疫病理損傷HBsAg－抗-HBs

Ⅲ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物）肝內(nèi)毛細(xì)血管栓塞急性肝壞死、死亡關(guān)節(jié)、腎臟關(guān)節(jié)炎、腎炎自身免疫反應(yīng)引起的病理損傷HBV感染LSP（肝特異性蛋白）抗原暴露HBsAg與肝細(xì)胞有共同的抗原免疫應(yīng)答肝細(xì)胞損傷慢性活動性肝炎HBV與原發(fā)性肝癌流行病學(xué)：肝癌發(fā)病率：HBV感染＞未感人群，危險性較未感人群高217倍分子生物學(xué)：90％肝癌細(xì)胞染色體中有HBVDNA整合現(xiàn)象動物實驗HBV感染與原發(fā)性肝癌有密切關(guān)系3、微生物學(xué)檢查HBV抗原、抗體檢測（“兩對半”）常用方法：RIA（放免）、ELISA（酶聯(lián)免疫吸附）檢測內(nèi)容：

HBsAg

抗-HBs

HBeAg

抗-HBe

抗-HBc檢測乙肝抗原抗體的實際意義HBsAg：表明體內(nèi)感染了HBV抗-HBs：感染過HBV，有一定免疫力，好HBcAg：存在肝細(xì)胞核內(nèi)，血清中檢測不到抗-HBc：新近有過HBV感染；體內(nèi)有HBV增殖HBeAg：血液有傳染性，肝臟可能有慢性損害抗-HBe：對病人可能有一定保護(hù)力

重點HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc結(jié)果分析+

–

–

–

–HBV感染或無癥狀攜帶者+

–

+

–

–急、慢性乙型肝炎或無癥狀攜帶者+

–

+

–

+急、慢性乙型肝炎（傳染性強(qiáng)，“大三陽”）+

–

–

+

+急性感染趨向恢復(fù)（“小三陽”）–

+

–

–

–既往感染或接種過疫苗

HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析4、防治原則一般預(yù)防人工主動免疫人工被動免疫（1）一般預(yù)防嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員輸血及手術(shù)器械要進(jìn)行嚴(yán)格的消毒提倡使用一次性注射器患者及病毒攜帶者的排泄物、用具及食具應(yīng)徹底消毒（2）人工主動免疫接種乙型肝炎疫苗是最有效的方法乙肝基因工程疫苗：將編碼HBsAg的基因，克隆在酵母菌體內(nèi)，使其高表達(dá)，產(chǎn)生HBsAg，經(jīng)純化后制成

a:新生兒接種（“0，1，6方案”）產(chǎn)后24小時內(nèi)一個月六個月

5ug5ug5ugb:HBV感染母親的新生兒產(chǎn)后24小時內(nèi)一個月六個月

10ug10ug10ugc:成人接種方案首先檢測“兩對半”，HBsAg、抗-HBs陰性注射疫苗：首日一個月六個月

5ug5ug5ug疫苗接種后抗-HBs陽性率在90%以上，如果陰性,連續(xù)接種3次，每月1次，免疫劑量為每次10ug。（3）人工被動免疫1、含有高效價抗HBs的人血清免疫球蛋白可以用于乙肝的緊急預(yù)防。2、接觸