調(diào)脂藥物與冠心病發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

調(diào)脂藥物與冠心病發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

血脂是指血液中含有樹脂的總稱。脂質(zhì)與血漿中的載脂蛋白結(jié)合，形成脂a（液化）。這些物質(zhì)在血漿中被轉(zhuǎn)移和代謝。l（a）包括三氟甘油（tg）、極低密度血脂醇（vldl-c）、低密度血脂醇（ldl-c）、中密度血脂醇（idl-c）和高密度血脂醇（hdl-c）。血脂異常指體內(nèi)循環(huán)脂質(zhì)水平的不正常,這種不正常包括以下幾種情況中的一種:TG、VLDL-C或LDL-C水平升高;或HDL-C水平降低。隨著高血脂與心血管疾病關(guān)系的研究,人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到降低血脂對(duì)于減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義,目前市場(chǎng)上銷售前10位中就有兩個(gè)是降脂藥。降血脂藥物也成了各大公司競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn),新的作用靶點(diǎn)的藥物(抑制劑/激活劑)紛紛涌現(xiàn)。現(xiàn)主要就研究概況進(jìn)行綜述。1當(dāng)前上市的藥物1.1一般化學(xué)藥物現(xiàn)市場(chǎng)上常用的降血脂藥物主要有他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑類及部分中草藥等,其主要的特點(diǎn)見表1。1.2現(xiàn)有藥物的緩慢1.2.1pufa的分類PUFA的降脂原理主要是PUFA能與總膽固醇結(jié)合為酯,進(jìn)而促進(jìn)其降解為膽汁酸而隨膽汁排泄,使血漿中總膽固醇濃度下降,另尚有一定降低TG的作用。增加PUFA的攝入量,有利于防止動(dòng)脈硬化及其相關(guān)疾病。PUFA分為兩大類:一類以亞油酸為主,稱為N-6脂肪酸族,降脂作用較弱,常配成復(fù)方制劑應(yīng)用,適用于輕度高脂血癥。其復(fù)方制劑有益壽寧、脈通、月見草油丸、必需磷脂(金伴)、多烯康丸等。另一類是以亞麻油酸為主的魚油類制劑,稱為N-3脂肪酸族,降脂作用較N-6脂肪酸族明顯,二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸均屬此類。Omacor(MaxEPA)由Pronova公司研制,于1996年在挪威上市,其主要成分為二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,是一種全效的治療藥物。目前這類制劑較亞油酸類更受重視,其中深海魚油為天然制劑,對(duì)高脂血癥有效,不良反應(yīng)少,但使用大劑量時(shí)可出現(xiàn)消化道反應(yīng)。1.2.2降脂藥的分類及發(fā)展概況他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的HMG-CoA抑制劑,這類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展。主要通過以下途徑降低血脂:(1)抑制血清總膽固醇(TC)合成酶系中的限速酶HMG-CoA還原酶,使TC合成減少。(2)增加肝臟LDL受體活性,使LDL、中間密度脂蛋白(IDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)清除增加。(3)增加HDL含量,有利于TC轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。已投放臨床的藥物有:辛伐他汀(Simvastatin、Zocor、舒降之);普伐他汀(Pravastatin、Pravachol、普拉固);氟伐他汀(Fluvastatin、Lescol、來適可);阿伐他汀(Atovastatin、Lipitor、立普妥);洛伐他汀(Lovastatin、mevinolin、美降脂);美伐他汀(Mevostatin、mevacor);西立伐他汀(Cerivastatin、Lipobay、拜斯亭);羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)。最新上市的他汀類藥物羅伐他汀(Rosuvastatin)是全合成藥,對(duì)肝細(xì)胞有選擇性,其降LDL-C的作用優(yōu)于其他他汀類藥物,藥物相互作用少,被譽(yù)為“超級(jí)他汀”。匹伐他汀(Pitavastatin)正處于注冊(cè)前,是又一個(gè)潛在的“超級(jí)他汀”。西立伐他汀(Cerivastatin,拜斯亭)是另一種新型的他汀類藥物。由于其與吉非羅齊合用引起橫紋肌溶解癥的報(bào)告,2001年8月8日起,在全球范圍內(nèi)(日本除外),暫停銷售。這類藥物具有不良反應(yīng)較低的優(yōu)點(diǎn),是近幾年來發(fā)展較快的一類降脂藥,其療效確切,值得臨床推廣。脂必妥由中國科學(xué)院成都地奧制藥廠開發(fā)研制的調(diào)脂新藥,片劑由紅曲中提取,含有他汀類成分,可降低TC、TG、升高HDL,達(dá)到調(diào)脂目的。1.2.3貝特類:在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)有調(diào)脂作用,經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的臨床應(yīng)用,被證明是一類耐受性良好、具有強(qiáng)效調(diào)脂作用,可顯著降低TG、升高HDL-C的藥物。目前已廣泛應(yīng)用于臨床。主要通過以下途徑降低血脂:(1)抑制乙酰輔酶A還原酶,使TG合成減少。(2)使血游離脂肪酸含量減少,TG合成原料減少。(3)抑制HMG-CoA還原酶,使TC合成減少。(4)增加肝臟LDL受體,使LDL清除增加。(5)增加肝臟Lp(a)酯酶活性,使TG清除增加。(6)增加血清HDL含量,有利于脂質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)和清除。(7)降低血糖,使脂質(zhì)合成原料乙酰輔酶A和游離脂肪酸趨向于葡萄糖合成代謝,使脂質(zhì)代謝合成減少。氯貝丁酯(Clofibrate,安妥明)是最早一種貝特類藥,因其胃腸刺激大、復(fù)發(fā)快和膽石癥發(fā)病率高,現(xiàn)臨床基本淘汰。為增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng),通過組成復(fù)方制劑及改變結(jié)構(gòu),開發(fā)了不少同類產(chǎn)品。組成復(fù)方制劑的有:復(fù)方氯貝丁酸鈣(由氯貝丁酯鈣、康力龍、煙酸、肝樂、維生素B6組成)、脈康片(由氯貝丁酯鈣、芹菜籽組成)、脈舒片(由氯貝丁酯丙二酯、煙酸肌醇酯、銀杏黃酮、維生素C及B6組成)、心脈康片(由氯貝丁酯丙二酯、靈芝、山楂、三七、潘生丁組成),據(jù)報(bào)道其保持了氯貝丁酯降TG的作用。增強(qiáng)了降總膽固醇的療效且不良反應(yīng)明顯減少。以改變氯貝丁酯結(jié)構(gòu)衍生出來的藥物有下述幾種:微?；侵Z貝特(Lipanthyl,力平脂);苯扎貝特(Bezafibrate,必降脂);吉非羅齊(Gemfibrozil,Lopid,諾衡);利貝特(Lifibrate,降脂新);益多脂(Duolip、Theofibrate,特調(diào)脂);環(huán)丙貝特(西普洛貝特)。然而,該類藥物的發(fā)展較緩慢,近期未見新產(chǎn)品上市,目前的研究集中于緩釋制劑的開發(fā)。1.2.4血脂代謝藥物主要通過以下途徑降低血脂:(1)使VLDL釋放,從而使血清中IDL和LDL減少。(2)使腸道吸收游離脂肪酸減少。(3)使LDL分解減少,從而使血清HDL濃度增加。(4)抑制脂肪組織分解,使血中游離脂肪酸和甘油含量減少,從而使TG減少。(5)使TC經(jīng)腸道排泄增加。該類藥物目前臨床應(yīng)用的有:煙酸;煙酸肌醇酯(inositolhexanicotol、煙肌酯);煙酸維E酯(煙酸生育酚酯、維生素E煙酸酯);阿昔莫司(acipimox、樂平脂、氧甲吡嗪)。當(dāng)高TG血癥應(yīng)用貝特類治療效果不理想時(shí),可考慮選用此類藥物。尤其是阿昔莫司半衰期長,不引起游離脂肪酸反跳和胰島素抵抗,也不引起血尿酸增高?？捎糜谔悄虿『屯达L(fēng)患者。1.2.5小鼠血藥濃度測(cè)量是由Schering-Plough與Merk公司共同研制的新型膽固醇吸收抑制劑,2002年10月,獲FDA批準(zhǔn)并于2002年11月在德國首先上市。Niemann-PickClLike1protein(NPCIL1)是小腸吸收植物甾醇和膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在調(diào)節(jié)血中植物甾醇和膽固醇濃度過程中起重要作用。Ezetimibe通過抑制Annexin2-caveolin1植物甾醇和膽固醇的吸收,所以該藥具有嶄新的降膽固醇機(jī)理,是一種新型的調(diào)脂藥物。1.2.6對(duì)血管內(nèi)皮及血脂異常的影響強(qiáng)親脂性抗氧化劑,能夠有效的防止LDL的氧化,減輕氧化LDL對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響?？山档蚑C和LDL,同時(shí)降低HDL和apo-Al水平,對(duì)TG、VLDL無明顯影響。已經(jīng)證明抗氧化劑普羅布考在人跟動(dòng)物體內(nèi)都有減慢動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用。雖然1995年Aventis公司從市場(chǎng)上撤消了普羅布考,但由于具有穩(wěn)定血脂異常病灶和抗動(dòng)脈異常作用,醫(yī)學(xué)界仍將其用于血脂異常的治療。目前,由Atherogenics研發(fā)的普羅布考的代謝物AGI-1067的治療動(dòng)脈粥樣硬化的Ⅲ期臨床已經(jīng)開始,治療高膽固醇血癥還處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。1.3治療的依從性調(diào)血脂藥物復(fù)方制劑可能是抗血脂異常治療的未來方面,它不僅延長了一些將過期的專利藥品的市場(chǎng)壽命,而且由于復(fù)方成分的協(xié)同作用擴(kuò)大了此類藥物的療效和專利范圍。復(fù)方制劑不僅改善療效,而且增加患者對(duì)于治療的依從性。由Merk/Schering-Plough公司研制的Vytorin/Inegy是辛伐他汀和Ezetimibe的復(fù)方制劑,該藥已于2004年4月和7月分別在歐洲和美國被批準(zhǔn)上市。這一制劑的特點(diǎn)是對(duì)HMG-CoA還原酶和膽固醇重吸收的雙重抑制,不僅加強(qiáng)了降膽固醇的效果,也改善了對(duì)TG水平的控制。貝特類與他汀類聯(lián)用對(duì)血脂的改善有互補(bǔ)作用。非諾貝特與羅蘇伐他汀聯(lián)用能明顯降低TG水平,減少LDL-C以及升高HDL-C,明顯優(yōu)于羅蘇伐他汀。Nicostatin是煙酸和洛伐他汀的復(fù)方制劑,被FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常以及先前藥物治療無效的患者。1.4普伐他汀新制劑洛伐他汀控釋片是采用單室滲透泵原理制成的一種新劑型藥物,與速釋片相比空腹吸收良好。Nispan是一種煙酸的緩釋劑,由美國Kos公司研發(fā),主要用于降LDL-C和TG,升高HDL-C。非諾貝特微粒化膠囊由法國利博尼公司研制,不但能提高藥物溶出度,增加生物利用度,還有穩(wěn)定血藥濃度,受脂類藥物影響小的特點(diǎn)。Andrx公司利用SCOT釋藥系統(tǒng)開發(fā)的普伐他汀新制劑已于2002年7月首先在美國上市。Sankyo公司利用zydis技術(shù)開發(fā)的普伐他汀新制劑也在臨床試驗(yàn)階段。將現(xiàn)有高效降血脂類藥物采用新型制劑技術(shù)進(jìn)行改造具有周期短,風(fēng)險(xiǎn)小,療效佳及利潤回報(bào)率高的特點(diǎn),所以其開發(fā)受到密切關(guān)注。1.5中藥1.5.1山楂、沙棘、飲料、玉米、顆粒、單步走沿線這類中藥有:蒲黃、澤瀉、人參、刺五加葉、靈芝、當(dāng)歸、川芎、山楂、沙棘、荷葉、薤白、大豆、陳皮、半夏、懷牛膝、柴胡、漏蘆等。最近報(bào)道沙棘油能夠降低老年高脂血癥大鼠TC、TG、LDL-C含量,以降低TC效果更為突出,同時(shí)具有升高LDL-C的趨勢(shì)。1.5.2對(duì)大鼠血清tg的影響這類中藥有:黃連、黃芩、刺五加葉、甘草等。黃連、刺五加葉皂甙對(duì)高脂血癥的大鼠模型具有降低血清TG的作用。黃連還有抗氧化作用,刺五加葉能提高血清HDL及亞組分HDL2的含量。1.5.3治療老年高血壓的降脂作用這類中藥有大黃、何首烏、絞股藍(lán)、銀杏葉、女貞子、三七、枸杞、蟲草、桑寄生、葛根、水蛭、茶葉、大蒜、姜黃、虎杖、決明子、馬齒莧、熊膽、月見草、羅漢果等。桑寄生水提物再經(jīng)乙醇提取后,有明顯的降TC、TG的作用。其石油醚提取物與大黃醇提取物雖然單獨(dú)使用無降脂作用,聯(lián)合應(yīng)用卻有明顯的降脂作用。枸杞果液治療不同證候的老年高脂血癥患者,結(jié)果腎陰虛、肝陽上亢證的病人血清TC、TG、LDL-C濃度明顯下降,而對(duì)腎陽虛、氣血虛病人的降血脂作用不明顯,但是有降脂的趨勢(shì)。羅漢果皂苷提取物對(duì)糖尿病小鼠體內(nèi)血清TG、血清膽固醇的異常升高有防治作用、可提高血清HDL-C的含量,使機(jī)體血脂水平趨向正常,防止糖尿病導(dǎo)致的脂類代謝紊亂,對(duì)糖尿病并發(fā)癥有防治作用。2關(guān)于新非上市降脂藥物的研究除了上述常用降血脂藥物類別,近兒年又發(fā)現(xiàn)許多面向新靶點(diǎn),目前研究較多的有:2.1循環(huán)重新進(jìn)入肝臟此類藥物是一種有親水活性,但不溶于水的聚合物,正常消化過程中,膽汁酸被分泌入腸道,再經(jīng)腸道重吸收,而后經(jīng)肝的循環(huán)重新進(jìn)入肝臟。此類藥物主要通過與膽汁酸結(jié)合,阻斷膽汁酸的重吸收,而促使膽里的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸,再在腸道經(jīng)過和該類藥物結(jié)合而排出體外。目前處于研發(fā)中的有Sanofi-Aventis公司的BARI-1453、Shionogi公司的BIARS-8921及由ForbsMeditech公司研制的FM-VP4都正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2.2sd-1-糖酸酯類血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)在逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中起主導(dǎo)作用。逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)是將膽固醇從外周組織經(jīng)血液運(yùn)輸至肝臟。CETP含量增高能增加膽固醇酯酶回到肝臟的速度。CET,P促進(jìn)膽固醇酯酶從HDL的合成部位轉(zhuǎn)移至乳糜微粒、VLDL和LDL。抑制CETP可提高HDL和降低LDL水平,從而減少冠心病的危險(xiǎn)。這類藥物現(xiàn)處于研發(fā)階段的有JTT-705和CETi-1。JTT-705是由Japan,Tobacco公司研發(fā),正在歐洲進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),在日本進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。CETi-1是一種抗CETP的疫苗,由AvantImmunotherapeutics公司研制,目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥。Avant公司正計(jì)劃進(jìn)一步試驗(yàn)該藥對(duì)提高HDL-C的效果,以及與樹脂類藥物合用的治療效果。Torcetrapib是由Pfizer公司研發(fā)的CETP抑制劑的新藥,Pfizer公司似乎不打算把torcetrapib作為單一藥物推出市場(chǎng),而是打算將其與atrovastatin組成具有雙重作用機(jī)制的復(fù)方制劑。但于2006年12月2日Pfizer公司告知FDA將停止torcetrapib/atrovastatin(T/A)的第三階段的評(píng)估和調(diào)查。因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)接受torcetrapib/atrovastatin(T/A)聯(lián)合治療的病人死亡率高于單獨(dú)接受atrovastatin治療的病人。2.3acat抑制劑脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑的作用機(jī)理主要是由于抑制小腸和肝臟的ACAT,可阻止食物中膽固醇的吸收和肝臟中Lp(a)的裝配,增加肝臟中膽固醇的分解利用以及膽汁的排泄,以達(dá)到降血脂的目的。近年來研發(fā)的CL-277082、DuP-182、Pactimibe(CS505)、T-139、Avasimibe、Eflucimibe等均屬于ACAT抑制劑。Eflucimibe和Pactimibe(CS505)分別由PiereFabre/EliLilly公司和Sanyo/Kyoto公司研制,目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。此外,尚有一些新研發(fā)的ACAT抑制劑正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),如NET-122和F12511。ACAT對(duì)體內(nèi)膽固醇的吸收和代謝以及病理?xiàng)l件下動(dòng)脈粥樣的發(fā)展起著重要作用],是一種具有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煾哐乃幬铩?.4ppar-激動(dòng)劑他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化療效確切,但在升高HDL-C,降低TG和改善胰島素耐性方面作用較小。而過氧化物酶增殖體受體(PPAR)激動(dòng)劑恰恰彌補(bǔ)了這一不足。PPAR家族共有3個(gè)主要成員:PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α的激活可降低血清TG和增加HDL、PPAR-γ的激活,可改善胰島素的敏感性。PPAR-γ作為心血管危險(xiǎn)因子的治療目標(biāo),還尚處在研究階段。由于PPAR激動(dòng)劑對(duì)脂肪的共同作用和胰島素的敏感性,目前對(duì)它們的研究大多集中在治療動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征上。由于PPARs具有結(jié)構(gòu)相似性,在細(xì)胞水平的研究方面,被證實(shí)PPARα-γ可能被制成聯(lián)合激動(dòng)劑,以發(fā)揮其各自理想的作用。但是在人體實(shí)驗(yàn)中,PPAR-α有致結(jié)石的不良反應(yīng),而PPAR-γ有提高轉(zhuǎn)氨酶和增加液體潴留的不良反應(yīng)。而根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),合用PPARα-γ表現(xiàn)出復(fù)合不良反應(yīng),包括促進(jìn)腫瘤生長。目前已進(jìn)入后期研發(fā)期的PPAR激動(dòng)劑有tesaglitazar(Galida)、GW-501516和KRP-297(MK-767)。tesaglitazar由AstraZeneca公司研發(fā),目前在美國處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。KRP-297由Kyorin/Banyu/Merk公司研發(fā),目前處于Ⅱ期臨床。GW-501516由GlaxoSmithKline公司研制,在歐洲已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。2.5u3000e-1263可逆性脂肪轉(zhuǎn)移途徑(RLTP)的作用是將過量的膽固醇等脂類從動(dòng)脈壁和其他組織中清除出去,并將它們轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟以排出體外。早期的化合物已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn),但由于要求靜脈給藥,所以難以推廣。ETC-1001、ESP-15228和ESP-24232是目前正在開發(fā)的口服化合物。均系由Esperion/pfizer公司研發(fā)的口服化合物。其中,ETC-1001已進(jìn)入了I期臨床試驗(yàn)。這些化合物對(duì)動(dòng)脈壁的作用與其調(diào)血脂的作用無關(guān)。在未來的治療混合型血脂異常中既可單獨(dú)使用,也可以與樹脂類藥物混合使用。由于這類藥物還處于早期開發(fā)階段,未來的動(dòng)向值得我們關(guān)注。2.6其他臨床試驗(yàn)藥物微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑可以阻滯肝分泌VLDL和腸分泌乳糜微粒,從而降低LDL-C的水平。這類藥物如Implitapide和CP-346086分別由Bayer和Pfizer公司研發(fā),并分別在歐洲和美國進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。預(yù)計(jì)Implitapid將會(huì)于2009年問世,其他處于I期臨床試驗(yàn)的藥物還有Pfizer公司的CP-346086:24]和Tobacco的JTT-130。但是,通過實(shí)驗(yàn)表明,抑制MTP的作用可能導(dǎo)致肝臟膽固醇儲(chǔ)量增多,脂肪肝的發(fā)展和轉(zhuǎn)氨酶的增多。這就導(dǎo)致了不得不放棄許多藥物的研發(fā)。而煙酸可能會(huì)抑制脂肪酸的合成酶,所以,MTP抑制劑與煙酸合用可能解決這些問題。2.7抑制固相酶抑制活性角鯊是甲羥戊酸的代謝物,參與膽固醇的后期合成。這類藥物通過抑制此酶而抑制膽固醇的合成。目前處于研發(fā)階段的藥物有Takeda公司的TAK-475處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,和Eisai公司的ER-119884處于臨床前評(píng)價(jià)階段。2.8血清hdl-c和降低tg脂蛋白脂酶(LPL)存在于肌肉和脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮表面,是催化乳糜微粒和LDL中TG水解為游離脂肪酸的限速酶。LPL的激活可增加血清HDL-C和降低TG。這類藥物與氯貝特類的作用機(jī)制相似,但療效優(yōu)勢(shì)并不明顯。所以,目前開發(fā)的此類藥物并不多。其中,Ibrolipim