1數(shù)據(jù)完整性和計算機管理GMP要求課件

1數(shù)據(jù)完整性和計算機治理GMP要求內容 FDA對數(shù)據(jù)完整性要求MHRA〔英國藥監(jiān)機構〕數(shù)據(jù)完整性指南要求計算機治理要求FDA數(shù)據(jù)完整性要求

DataIntegrityFDA檢查覺察WhatFDAObservedduringInspections

數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues〔1〕FDA檢查覺察事實FDAObservedFacts:未準時記錄Notrecordingactivitiescontemporaneously倒簽日期Backdating沒有原始記錄或記錄造假Norawdataand/orfabricatingdata復制歷史數(shù)據(jù)作為新數(shù)據(jù)Copyingexistingdataasnewdata重復進樣和預檢測Re-runningsamplesandpre-testing丟棄數(shù)據(jù)〔無效數(shù)據(jù)未說明〕Discardingdata(invaliddatawithoutjustification)數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues(2)沒有原始數(shù)據(jù)Norawdatafor:標準品配制Standardpreparation樣品稱重Sampleweights樣品溶液預備和樣品稀釋

Samplesolutionpreparationandsampledilutions沒有這些信息，無法計算結果

Withoutthisinformation,assayscannotbecalculated.數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues(3)分析方法沒有很好執(zhí)行

AnalyticalMethodsarenotwell-definedandfollowed調整HPLC的積分參數(shù)ChangeHPLCintegrationparameters重新進樣直到結果符合Re-runsamplesuntilpassingresultsobtained重新計算直到結果符合Re-calculateuntilacceptableresultsobtained測試時間和記錄報告不匹配

Timeusedforcompletethetestsnotaddedupwiththetimepurportedintherecords審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核

Audittrailfunctionwasdisabledornotreviewed數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues(4)QC試驗室數(shù)據(jù)QualityControlData某批次的結果數(shù)據(jù)應用于其他批次的放行

Testresultsfromonebatchwereusedtoreleaseotherbatches電子版本與打印版本不全都

Discrepanciesbetweenelectronicandprintedversions數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues (4)QC試驗室數(shù)據(jù)QualityControlData轉抄數(shù)據(jù)〔從小紙片上轉抄到試驗室記錄本中〕Transcribingdata(fromsmallpiecesofpaperontoanalyticalworksheets)首次記錄的數(shù)據(jù)為原始數(shù)據(jù)

Thefirstrecordeddataisconsideredastheoriginalrawdata因此丟棄了原始數(shù)據(jù)

Therefore,discardingthe“originalrawdata”增加了轉抄的風險

Increasetheriskoftranscriptionerrors轉抄錯誤從不會覺察并組織調查

Transcriptionerrorswouldneverbedetectedintheeventofinvestigation同樣數(shù)據(jù)先用鉛筆填寫，隨后抹去,然后進入使用永久性墨水稍后供給虛假印象按時記錄。數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues(5)QC試驗室數(shù)據(jù)QualityControlData在系統(tǒng)適應性運行前預檢測,

Pre-testingsamplesbeforesystemsuitabilityruns非正式樣品使用不同的名字，例如“測試/小試、演示、培訓等”

Unofficialtestingofsampleswithdifferentfilenames,suchas,Test,Trail,Demo,andtraining,etc.其中局部檢測結果不符合標準

Someofthetestingresultsfailedspecifications全部沒有存在網(wǎng)絡計算機中而存在個人電腦〔辦公室〕中的數(shù)據(jù)。

Allweresavedonpersonalcomputersinsteadofanetworkcomputersystem數(shù)據(jù)完整性問題

DataIntegrityIssues(6)進入儀器/計算機系統(tǒng)沒有適當把握

Accesstoinstrument/computersystemsisnotproperlycontrolled不同分析員共享密碼〔同用戶名和密碼都不行〕

Passwordsaresharedbydifferentanalysts審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核

Audittrailfunctionwasdisabledornotreviewed

數(shù)據(jù)完整性問題常見領域

QC試驗室LCGCKF微生物批記錄設備清洗驗證培訓記錄試驗室色譜常見問題刪除數(shù)據(jù)掩蓋數(shù)據(jù)Overwritingthedata測試至合格Testingintocompliance轉變積分參數(shù)測試小試/試樣Performingsampletrialinjection系統(tǒng)治理員權限AdministrationprivilegesQC試驗室根本要求〔1〕數(shù)據(jù)應當在員工完成操作后準時記錄在GMP記錄上，全部的GMP數(shù)據(jù)應當標準保持。使用零散的記錄，轉抄數(shù)據(jù)，粘貼注釋等均不符合GMP標準。COA上的全部數(shù)據(jù)應當鏈接工廠〔或合同試驗室〕產生的原始數(shù)據(jù)來源。標準品的配置、溶解、流淌相等數(shù)據(jù)記錄和維護應確?？勺匪菔褂玫木唧w的物料、稱量、混合時間等，包括發(fā)生的日期、時間及操作人員。必需關注全部預備成品放行的樣品數(shù)據(jù)。不符合標準的數(shù)據(jù)應當正式調查，根本緣由確定數(shù)據(jù)的無效性。QC試驗室根本要求〔2〕試驗室記錄/表格把握工作表格和記錄本應當把握。應當有試驗員的工作表單和記錄本的把握機制，計算工作表及記錄本的使用、返回及銷毀平衡。表格應按年月預先編號，或類似流程。原始記錄的復印件應當與原始件應確保全都。HPLC/GCSystem不允許樣品或標準品試進樣；不允許與樣品圖譜相近的試樣。與SOP操作全都性，不允許SOP沒有規(guī)定的操作。標準品和樣品應使用始終如一的積分參數(shù)，并附在色圖譜中，另外，有程序規(guī)定使用，把握及手動積分參數(shù)。以前批次的色譜圖不得復印重、命名為當前批次?？偨YSummary(1)數(shù)據(jù)完整性的意義SignificanceofDataIntegrity誠信缺失無法保證藥品安全、成效和質量

Lackofintegrityunderminestheassuranceandconfidenceinadrug’ssafety,efficacyandquality打破了法規(guī)部門對藥品企業(yè)的信任

DataintegrityproblemsbreaktrustbetweenregulatoryAgencyandpharmaceuticalmanufacturers影響公司的業(yè)務和名譽

Dataintegrityproblemscanseverelyimpactafirm’sbusinessandreputation.總結Summary〔2〕試驗室儀器能確保分析員產生數(shù)據(jù)的可追溯性。---儀器需要升級儀器上的審計追蹤功能，或完善手工審計追蹤功能；試驗員的權限把握確保試驗室分析員/治理人員無法刪除、掩蓋、復制、轉變、注釋或其他數(shù)據(jù)操作〔除非允許被審計功能跟蹤的方法修改?！炒_保每個分析員獨立的用戶和密碼。單機設備〔未聯(lián)網(wǎng)〕有明確挑戰(zhàn)應確保關鍵的評估確保符合標準。數(shù)據(jù)完整性根本要求：審計追蹤、儀器記錄本〔logbook)、樣品包括標準品配制記錄、圖譜必需完全對應全都。MHRA〔英國藥監(jiān)機構〕

數(shù)據(jù)完整性指南要求18定義數(shù)據(jù)完整性：應能保證在數(shù)據(jù)的整個生命周期內，全部數(shù)據(jù)均完全、全都和準確。數(shù)據(jù)的生命周期：數(shù)據(jù)包括原始數(shù)據(jù)自初始生產和記錄，處處理和〔包括轉移或移植〕、使用、數(shù)據(jù)保存、存檔/恢復和重建的整個生命階段。源〔元〕數(shù)據(jù)〔Metadata):指描述其他數(shù)據(jù)屬性的數(shù)據(jù)，供給語境和含義。一般來說，這些數(shù)據(jù)描述數(shù)據(jù)的構造、要素、內在關系和其他數(shù)據(jù)特征。它還允許數(shù)據(jù)追蹤至個體。如產品A批號267,有2kg等；沒有源數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)就沒有意義。19法規(guī)要求數(shù)據(jù)完整性是藥品質量體系的根本要求數(shù)據(jù)治理系統(tǒng)供給的努力和資源應與產品質量風險相對應數(shù)據(jù)治理應與公司其他質量保證資源相平衡20使用范圍手動紙質把握記錄自動化記錄，如計算機軟件系統(tǒng)注：生產或QC過程中將自動化/計算機系統(tǒng)轉為手動治理并不能消退數(shù)據(jù)完整性治理把握要求，有時反而可能存在違反標準要求，因科學技術進步已使藥品承受普遍被承受的科學方法進展生產和檢查〔CGMP)21數(shù)據(jù)治理根本要求數(shù)據(jù)必需符合ALCOA原則：A--可追蹤至生產數(shù)據(jù)的人L--清晰、在數(shù)據(jù)的整個生命周期內均可以獲得，必要時能永久保存(如長達30年〕C--同步O--原始〔或真實復制〕:可依據(jù)原始數(shù)據(jù)對數(shù)據(jù)生產的整個活動進展重現(xiàn)A--準確性22數(shù)據(jù)治理根本要求數(shù)據(jù)必需重建程序應考慮數(shù)據(jù)關鍵性和法規(guī)要求。關鍵數(shù)據(jù)如上市許可申報數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性等要長期保存；另至少有2-3年數(shù)據(jù)必需可以準時恢復用于趨勢分析或現(xiàn)場檢查。對電子方式產生的原始數(shù)據(jù)可以進展紙質或PDF格式保存，但必需顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括全部原始數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)、相關審計追蹤和結果文件。通過軟件/系統(tǒng)運行的設置標準確認，如LC分析方法、積分參數(shù)等。23治理措施公司應有相應的針對數(shù)據(jù)完整性治理的方針政策規(guī)定和對相應人員有效培訓要求。要從組織程序和技術性〔如計算機系統(tǒng)進入權限治理〕把握應用于質量體系不同領域。24數(shù)據(jù)來源人工觀看紙質記錄，如儀表讀取。儀器設備通過簡潔的高級參數(shù)計算機系統(tǒng)產生的圖譜或結果；數(shù)據(jù)完整性的內在風險依據(jù)可設置參數(shù)水平不同而不同，因此存在捏造風險。25不同儀器設備產生原始數(shù)據(jù)狀況26治理措施上圖中：簡潔系統(tǒng)，pH、天平只需校驗簡潔系統(tǒng)需要對其既定用途進展計算機驗證；驗證簡潔程度從左到右逐步增加。一些相對不簡潔的系統(tǒng)儀器常被疏忽，可能被用于捏造數(shù)據(jù)或重復測試到達想要的結果，如FT-IR、UV等，27源于設計治理要求系統(tǒng)設計來保證數(shù)據(jù)質量和完整性〔技術保證〕：記錄大事時間的時鐘進入權限〔時間操作員不能改時間〕讓批記錄等確保在活動現(xiàn)場，避開臨時數(shù)據(jù)記錄然后轉抄到正式記錄數(shù)據(jù)記錄所用的空白紙質模板把握用戶權限能防止或審計追蹤數(shù)據(jù)修改儀器如天平需要附帶自動獵取或打印數(shù)據(jù)設施取樣點進入權限如水系統(tǒng)員工數(shù)據(jù)復核檢查時進入原始數(shù)據(jù)的權限使用專人記錄來代替另一個操作人記錄實施活動只有在例外下考慮：記錄行為會使產品或活動產生風險，如一些無菌操作伴隨人員的語音/文字受限，由其他治理人員進展證明和記錄28審計跟蹤計算機系統(tǒng)用于捕獲、處理、報告或存儲原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設計應能保持供給全面審計追蹤功能，能顯示保持之前和原始數(shù)據(jù)與對數(shù)據(jù)進展的全部更改，能顯示做這些更改的人、時間和理由等記錄。用戶不應具備修訂或關閉審計追蹤的力氣。審計追蹤審核應是日常數(shù)據(jù)審核/批準過程的一局部，通常由生產數(shù)據(jù)的操作區(qū)域〔照試驗室〕來實施，公司需要相應的治理制度要求，審核重點為GMP相關性如關于數(shù)據(jù)創(chuàng)立、處理、修正和刪除等。QA也應抽查審核相關審計追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一局部，來保證與數(shù)據(jù)治理方針/程序的現(xiàn)行符合性。對于沒有審計追蹤系統(tǒng)軟件，只要能到達EUGMP指南附錄11要求，可以用紙質追蹤記錄來證明到達同樣目的，否則在2023年底前要升級軟件系統(tǒng)到達規(guī)定要求。29計算機系統(tǒng)用戶權限治理應全面使用進入權限把握的功能，并保證人員只具有與完成其工作職能相當?shù)牟僮鳈嘞?。有不同的個人權限登錄層級，并保證獲得關于用戶進入級別的歷史信息。不能承受承受一樣登錄名和密碼。系統(tǒng)治理員權限應依據(jù)組織機構的規(guī)模和屬性而限于最少人數(shù)。系統(tǒng)治理員一些權限如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫修正或系統(tǒng)參數(shù)修改不能被賜予對數(shù)據(jù)有直接利益的個人。30數(shù)據(jù)審核需要一個描述對數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)的審核和批準的程序，并有規(guī)定：數(shù)據(jù)審核必需包括對相關元數(shù)據(jù)的審核，包括審計追蹤。數(shù)據(jù)審核必需進展書面記錄。假設數(shù)據(jù)審核覺察錯誤或遺漏時應實行的措施，對數(shù)據(jù)的修正或澄清應符合GMP方式進展，使用ALCOA原則，供給修正所涉及的原始記錄的可見性和審計追蹤的追溯性。31數(shù)據(jù)保存由紙質形式生產的原始數(shù)據(jù)(或真實復制本〕可以承受如掃描方式保存，但需保證該復制的完整性并經(jīng)過確認。數(shù)據(jù)和記錄保存應保證能疼惜記錄被蓄意或無意篡改或喪失。必需有安全把握來保證記錄在整個保存期間的數(shù)據(jù)完整性，并在適當時進展驗證。數(shù)據(jù)/記錄存檔應嚴格把握〔落鎖〕，保證其不能在未被覺察和審計跟蹤的狀況下被篡改或刪除。記錄在整個保存期間內可以被恢復和讀取。32記錄數(shù)據(jù)的完整性企業(yè)記錄數(shù)據(jù)是證明其合規(guī)的證據(jù)之一。審查官批閱文件和記錄的過程，常常覺察粗劣的記錄映射了其合規(guī)性的缺失。以下為不合規(guī)記錄數(shù)據(jù)的一些例子:沒有驗證文件記錄不充分登記不準確篡改/刪除記錄的可能性記錄滯留〔不準時〕記錄缺失33

計算機化系統(tǒng)治理要求3421CFRPart11電子記錄、電子簽名為了使計算機化系統(tǒng)和從前的文檔、簽字蓋章系統(tǒng)一樣正式實行，并為保證全體數(shù)據(jù)的完整性而定的規(guī)章既是電子記錄、電子簽名和過去的紙質記錄、手寫簽字同等化的推斷基準，又是電子申請成為可對應化的重要條件Part11是這20年來最重要的FDA規(guī)章。由于業(yè)界嚴格遵循規(guī)章的要求事項，使得技術層面上的進步成為可能。在「信息化時代」Part11向為著保持數(shù)據(jù)完整性的「CommonSense」而邁進。貫徹「防止和覺察不正確行為」使得篡改不能輕易達成篡改了就能知道35Part11規(guī)章的重要條件(1)適當治理電子記錄使用其他載體保存，并在必要時取出(2)審計跟蹤用電子形式保存創(chuàng)立、修改、刪除時，保存5W1H的履歷。(3)制止非法輸入和數(shù)據(jù)篡改?登錄權限由專人治理?操作人員依據(jù)作業(yè)內容劃分等級(4)電子簽名由個人使用特定且唯一的方式在電子記錄上記錄，包含簽名方式、日期、時間、名字。指紋比照等生物特征識別、ID+密碼(5)有明確的方針〔公司整體性的文字版方針、老舊系統(tǒng)的改善預備等〕；對與工作人員的教育培訓、計算機驗證/系統(tǒng)點檢和軟件變更治理等相關的文件、治理體系的整理36EUGMPAnnex11計算機系統(tǒng)EMA于2023年1月13日公布ANNEX11〔Revision1〕?！沧?023年6月30日起實行〕原則應用必需承受驗證、IT根底設備必需被確認合格。手工作業(yè)替換成計算機化系統(tǒng)時、就結果來說產品的品質、過程治理，總之品質保證不能退步。過程中整體的風險也不行增加。風險治理〔Risk-BasedApproach〕計算機驗證變更治理制藥企業(yè)必需依據(jù)風險、對標準、草案、承受條件、手續(xù)、記錄進展正值化操作計算機化系統(tǒng)、在記錄的認證〔Certification〕和批放行的使用中最為嚴格重要37EUGMPAnnex11計算機系統(tǒng)在記錄的認證和批放行中使用→最嚴格的條件印刷品?以電子形式保存的數(shù)據(jù)、必需可以作為拷貝打印輸出。?針對批放行的證明記錄、必需創(chuàng)立印刷品〔審計跟蹤〕來說明數(shù)據(jù)在原本上輸入時是否有過更改。批放行

計算機化系統(tǒng)、在認證和批放行的記錄中使用時、該系統(tǒng)只對符合資格的人員開放批放行的許可、而批放行人員即被認可的人員需要被明確記錄。

該操作、必需使用電子簽名。與EUGMPAnnex11一樣PIC/S〔國際藥品認證合作組織〕GMPAnnex11〔2023年1月1日起生效〕38EUGMPAnnex11計算機系統(tǒng)Annnex11≈FDA21CFRPart11+Part11Guidance+WarningLetters以風險治理為根底的驗證，并適用於計算機系統(tǒng)的整個生命周期。人員：不同人員如系統(tǒng)治理員、操作人員、IT等資質確認、不同權限治理。電子簽名供給商及其效勞供給：質量協(xié)議和供給商風險評估〔力氣很重要〕。驗證：從URS、變更把握到產品的生命周期治理39EUGMPAnnex11計算機系統(tǒng)數(shù)據(jù)的完整性：自動校驗準確性檢查數(shù)據(jù)儲存數(shù)據(jù)導出審計追蹤標準要求：變更把握事故治理業(yè)務連續(xù)性周期性復查---定期再驗證？40日本版ER/ES規(guī)章平成17年4月1日厚生労働省醫(yī)薬食品局長通知

「關于如何使用在醫(yī)療藥物等驗證或許可相關的申請等領域內的電子記錄和電子簽名」為確保電子記錄形式的申請資料等的可信性

電子文書法〔e文書法〕＋電子簽名法＋日本版ER/ES規(guī)章確保電子記錄的「真實性」、「完整性」及「保密性」〔21CFRPart11中、Authenticity,Integrity,Confidentiality〕

41日本版ER/ES規(guī)章

「真實性」=Integrity+Authenticity

3.1.1.電子記錄的真實性

電子記錄的完整、正確、在可以信任的同時、需要明確創(chuàng)立、變更、刪除的責任所在。

Integrity：完整、正確、可以信任Authenticity：明確責任42GAMPGAMP：GoodAutomatedManufacturingPractice〔ISPE的注冊商標〕自動化系統(tǒng)標準計算機系統(tǒng)的驗證指導２００１年GAMP４公布↓〔經(jīng)過６年〕２００８年２月２８日GAMP５公布ISPE國際本部年度大會〔美國佛羅迪達州坦帕市〕ISPE：國際制藥技術協(xié)會;1980年在美國成立、目前掩蓋全世界80余個國家、會員人數(shù)達23,000人是全世界最大的非盈利性教育志愿者團體。43●硬件的種類〔與ＧＡＭＰ４無異〕?種類１－標準文檔審查、以及安裝和連接的驗證?種類２－定制化

設計審查和入庫測試必要時進展供給商審計●軟件的種類GAMP５的種類種類ＧＡＭＰ４ＧＡＭＰ５１操作系統(tǒng)基礎結構軟件２固件

（不使用）３標準軟件／軟件包不可配置的產品４結構軟件／軟件包可配置的產品５定制化軟件定制化應用44?不行配置〔初始設定時使用〕?簡易的生命周期種類３－不行配置的產品用戶要求規(guī)范（ＵＲＳ）不可配置的產品針對需求項目進行測試規(guī)章對象企業(yè)供給商供給商的ＱＭＳ標準的預備驗證45種類４－可配置的產品?標準接口和功能?供給用戶特有流程的配置