新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析VIP

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2023/11/2新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析目錄一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則二.研發(fā)理念三.立項關(guān)注事項變化四.晶型粒度研究五.雜質(zhì)譜研究六.注射劑與玻瓶相容性研究七.注射劑軟袋相容性研究八.過濾器驗證九.軟袋透氣性研究十.滅菌柜驗證十一.結(jié)構(gòu)確證新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則1.化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-232.CFDA關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通知(2012-09-07)3.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-11-254.CFDA滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-08-205.FDA工藝驗證的一般原則和方法6.FDA無菌工藝驗證資料的申報要求7.FDA無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范8.FDA終端滅菌產(chǎn)品實施參數(shù)放行的相關(guān)申報資料要求9.關(guān)于征求《藥品注冊管理辦法》修正案意見的通知(2013-11-12)10.手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則11.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則12.化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則13.化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2314.化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2315.化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2316.化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2317.化學(xué)藥品補充申請研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-1318.制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求19.原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF）20.藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則21.藥物相互作用研究指導(dǎo)原則2012-05-15頒布新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析22.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿23.口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2012-11-1924.藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范2011-07-12頒布25.化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標(biāo)準(zhǔn)（試行）2011-07-12頒布26.多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）20100510化藥27.《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令13號）(2004-07-20）28.《化學(xué)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》(20130205)29.《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》（YBB00142002===YBB60472012）30.國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》食藥監(jiān)辦注[2012]132號新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析安全毒理研究新增研究內(nèi)容1.藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-05-08征求意見2.藥物非臨床藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-05-08征求意見3.藥物毒代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-05-08征求意見4.藥物單次給藥毒性指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-05-08征求意見5.藥物刺激性過敏性溶血性指導(dǎo)原則（征求意見稿）2013-05-08征求意見6.藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則及起草說明（征求意見稿）2013-05-08征求意見7.藥物QT間期延長潛在作用研究非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則及起草說明（征求意見稿）2013-05-08征求意見新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析二.研發(fā)理念1新藥要新------新藥要有新療效。改劑型要優(yōu)----改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢。仿制要同----仿制藥要與被仿制藥品一致。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析二.研發(fā)理念2.仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intendeduse）上相同的一種仿制品（copy）。但外形、輔料、包裝等方面可能不同。美國FDA有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析二.研發(fā)理念質(zhì)量源于設(shè)計:通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證、確定目標(biāo)---藥品及工藝.過程控制:科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質(zhì)量控制方法.檢驗控制:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗驗證,終端控制)新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析質(zhì)量源于設(shè)計新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析二.研發(fā)理念4.法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則2）增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查3）按照申報生產(chǎn)的要求提供申報資料4）強調(diào)了對比研究5）強化了工藝驗證新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析三.立項關(guān)注事項變化新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析三.立項關(guān)注事項變化重點問題之一密切結(jié)合臨床要求,把握選題、立項的合理性誤導(dǎo):已在國外上市,已在國內(nèi)上市,成為產(chǎn)品的立題依據(jù),成了“基本安全、有效”的代名詞前提－－系統(tǒng)研究；－－系統(tǒng)評價；－－高度關(guān)注被仿制藥的研究與評價基礎(chǔ),充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。原則不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析專注之一:已批準(zhǔn)上市藥品的國家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析專注之二:支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)需要進行全面的資料查詢:---原創(chuàng)公司---藥理毒理研究資料---藥理作用機制研究資料---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析專注之三:適應(yīng)癥問題---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書。---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物。---進行優(yōu)勢比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某個需求,明確研發(fā)的價值。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析專注之四---被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài)隨著臨床用藥時間的延長;暴露人群的增加;后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展;重點觀察:---無明顯療效---較大的毒性---撤市新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析重點問題之二--參比制劑的選擇應(yīng)規(guī)范

鑒于我國尚未建立類似美國的橙皮書制度，仿制藥對比研究用參比制劑(即:對照品)的選擇就成了關(guān)鍵問題。

（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，應(yīng)首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

（2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。

（3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析注冊分類三的藥品

應(yīng)設(shè)法獲得國外已上市的原研產(chǎn)品，首先對其進行全面的分析測試，了解與掌握該目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況（QualityTargetProductProfile，QTPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttribute，CQA），然后有針對性地設(shè)計與研發(fā)出相應(yīng)的仿制品，并與原研產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比研究，證明自行研發(fā)的三類新藥的質(zhì)量與國外的上市產(chǎn)品是一致的。如果無法獲得國外已上市的原研產(chǎn)品，則只能按照創(chuàng)新藥的研究思路與技術(shù)要求進行研究。

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析注冊分類四的藥品研發(fā)時除了要按規(guī)定與已上市藥品進行相應(yīng)的藥理學(xué)對比研究外，藥學(xué)方面還應(yīng)與國內(nèi)已上市的原研產(chǎn)品進行全面的對比研究，既要證明改鹽后的產(chǎn)品在某些關(guān)鍵性質(zhì)（如穩(wěn)定性等）上具有明顯的優(yōu)勢，還要證明其他的質(zhì)量與原鹽類藥物是完全一致的。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析注冊分類五的藥品在藥學(xué)研究中應(yīng)注意與原劑型藥品進行必要的質(zhì)量對比研究，以證明采用新技術(shù)后，改劑型藥品確實能達到法規(guī)所要求的提高了藥品的質(zhì)量與安全性，例如，提高了藥品的純度。此時，對照品的選擇同樣應(yīng)遵循上述仿制藥的原則要求。

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析關(guān)注之二:對關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現(xiàn)過程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析重點問題之三:強調(diào)橋接的研究思路對比的研究策略目標(biāo)：設(shè)計并生產(chǎn)出具有相同臨床價值的替代藥品。基本原則：1、被仿制藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的安全有效性信息；2、通過“藥學(xué)等效”“生物學(xué)等效”的措施，實現(xiàn)安全性、有效性信息的橋接，進而實現(xiàn)“替代”。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析重點問題之四跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高重點關(guān)注:

新版藥典對雜質(zhì)控制

的最新進展CDE對雜質(zhì)研究

的最新要求新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析四.晶型粒度研究晶型”的一致性晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一.藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機械性質(zhì)、蒸汽壓等。---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析粒度”的一致性粒度愈大比表面積愈大,接觸周圍介質(zhì)的面積愈大,溶出速率愈大。尤其對于難溶性藥物,溶出過程往往為吸收的限速過程,則粒度與藥物的溶解性能、釋藥速度以及吸收機制都會產(chǎn)生一定的影響。

有效性:當(dāng)經(jīng)過必要的動物吸收實驗確證存在粒度與體內(nèi)吸收的關(guān)系時,則減小粒度可能對提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生積極的影響。

安全性:粒度控制在一定范圍內(nèi),可能對某些治療劑量與中毒劑量接近或血藥濃度不宜波動過大的一些藥物,在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有一定的作用。測量：粒度分析儀+粒度分析儀新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析五.雜質(zhì)譜研究1.概念：ImpurityProfile（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；----有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認；----跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；----結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.原料藥的雜質(zhì)譜---原料藥中該藥物實體之外的任何成分：3-1.各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入3-2.各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物---因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析4.藥物制劑的雜質(zhì)譜---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實體之外的其他任何成分4-1.各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入4-2.各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場不干凈）⑶降解物：---因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析5.原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異5-1.原料藥主要應(yīng)控制⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的原料、副產(chǎn)物⑵降解物

5-2.藥物制劑主要應(yīng)控制⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析6.雜質(zhì)的定性與溯源

要求:將雜質(zhì)的研究列為藥物特性鑒定的項目將產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表,分析雜質(zhì)的來源,結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求,對已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證的研究資料,同時提供控制限度。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析7.由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定單一方法不能滿足多個雜質(zhì)的檢測時，可采用兩種或兩種以上的方法互為補充，控制雜質(zhì)同一方法采用不同的測試條件如:正相HPLC、反相HPLC、不同流動相的反相HPLC等分離技術(shù)與檢測手段聯(lián)用如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等高新技術(shù)和方法的采用

如:新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析二極管檢測器-三維HPLC圖

新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析8.需重點控制的遺傳毒性雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析---可能會產(chǎn)生具遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物。9.未知雜質(zhì)鑒別:LC-MS/MS（液質(zhì)）來源：HPLC制備液相分離，或化學(xué)合成限度：不得過0.1%，否則要做結(jié)構(gòu)確證，藥理毒理研究。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析10.美國藥典正文藥品名錄中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；

---ICHQ3A(R)；---DMF中的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---參比藥的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---雜質(zhì)是否會造成遺傳毒性。對遺傳毒性雜質(zhì)，應(yīng)采取比ICHQ3A(R)更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)；對代謝物，如沒有安全危險，其標(biāo)準(zhǔn)可以高于QT；其它科學(xué)文獻包括歐盟藥典，英國藥典和日本藥典中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；有關(guān)雜質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析六.注射劑與玻瓶相容性研究（一）法律依據(jù)（二）名詞解釋(三）相容性研究的考慮要點(四)相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法（五）試驗結(jié)果分析與安全性評估新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析（一）法律依據(jù)1.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（網(wǎng)站征求意見稿）2013-11-252.《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）3.《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》(2012-09-07)4.《化學(xué)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》(20130205)5.《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》（YBB00142002===YBB60472012）6.國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》食藥監(jiān)辦注[2012]132號新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2012年11月8日，食藥監(jiān)辦注[2012]132號國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室發(fā)布《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理》的通知：一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須切實對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。

注射劑產(chǎn)品與所用藥用玻璃的相容性研究應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》（YBB00142002）等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。二、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品的特性選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料。凡不符合的，必須立即停止使用該藥用玻璃包裝，并重新開展規(guī)范的研究；依據(jù)研究結(jié)果選用合適的藥用包裝材料，并及時提出變更的補充申請。嚴(yán)防選用不恰當(dāng)藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問題。對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。

對注射劑類藥品包裝材料由達不到上述耐水要求的藥用玻璃變更為符合上述耐水要求藥用玻璃的補充申請，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

對變更藥用玻璃包裝生產(chǎn)廠家的，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成藥品與藥用玻璃包裝相容性實驗驗證后，報所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門備案。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析（二）名詞解釋藥用玻璃：具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和光譜特性，且能穩(wěn)定貯存醫(yī)藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法對玻璃窗口的分類方法，模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各類玻璃管二次加工成型的產(chǎn)品。玻璃內(nèi)表面耐水性：是一種表面試驗法，是用規(guī)定的水注入被測容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時間下進行處理后，通過滴定浸提液來測量水對容器內(nèi)表面的侵蝕程度。線熱膨脹系數(shù)：（CoefficecentofExpansion，簡稱COE）：線熱膨脹系數(shù)是玻璃重要的熱學(xué)性質(zhì)，是指溫度升高1℃，單位長度上的伸長量。表面處理：為提高玻璃表面的某些性能對玻璃容器表面進行處理的工藝，包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。鍍膜玻璃：為改變玻璃表面的某些性能，在玻璃容器的內(nèi)表面噴涂某些組分，并經(jīng)過一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一體。根據(jù)膜層的成分不同分為有機硅鍍膜玻璃和無機硅鍍膜玻璃。脫片：玻璃表面的堿金屬離子被溶液浸出后，在玻璃表面形成一層高硅氧層，同時由于溶液堿性增強。這層高硅氧層在較強的堿性溶液作用下?lián)p壞加快。又由于高硅氧層與其內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不同，在溫度變化時兩者之間會產(chǎn)生應(yīng)力。在這兩種作用下，高硅氧層就會從主體玻璃上脫落到溶液中形成脫片。人每日允許暴露量（permitteddailyexposure,PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。分析評價閾值（AnalyticalEvaluationThresholdAET）：根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點等計算每單個包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個特定的可提取物和/或浸出物水平達到或超過這個量值時，需要開始對這個可提取物/浸出物進行分析，并需要報告給相關(guān)部門以便開始進行安全性評估。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析(三）相容性研究的考慮要點2.1玻璃的分類2.2注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相容性問題2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器2.3相容性研究的步驟新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.1玻璃的分類

中國參照ISO12775:1997（E）分類方法，根據(jù)三氧化二硼（B2O3）含量和線熱膨脹系數(shù)（CoefficecentofExpansion，簡稱COE）的不同將玻璃分為兩類：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃。美國藥典、歐洲藥典、日本藥典以及美國試驗與材料協(xié)會（ASTM）等對玻璃的分類與我國不同。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.2注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相容性問題2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝------玻璃容器的化學(xué)成分玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等化學(xué)成分。每種化學(xué)成分并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動。不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會有所不同。為了改善藥用玻璃的性能，通常會在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度；加入三氧化二鋁可以改進玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、錳、鈦、鈷等過渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；加入氧化砷、氧化銻、氧化鈰等促進玻璃澄清。上述玻璃中的金屬離子或陽離子團均有可能從玻璃中遷移出來。-----玻璃容器的生產(chǎn)工藝玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對玻璃內(nèi)表面的耐水性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐水性基本相同。對管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器頸部、特別是底部成形過程中，由于局部受熱引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，使上述熱加工部位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成形工藝，如底部和頸部火焰加工溫度及形成玻璃容器后的退火溫度等不同，因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器質(zhì)量的差異。為了提高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能，通常會對玻璃容器的內(nèi)表面進行處理，常見的方式為硫化，硫化處理雖然可以提高玻璃的耐水能力，但會降低玻璃的化學(xué)耐受性；另外，也有少量玻璃容器采用內(nèi)表面鍍膜處理的方式，在藥品長期貯藏條件下，膜層材料組分可能遷移進入藥液中。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用------在注射劑中，玻璃可與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和/或物理作用。常見的反應(yīng)有：某些藥物對酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；某些毒性較大的金屬離子或陽離子團遷移進入藥液也會產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險。------對于某些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團的藥物，或是處方中含有微量的功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）等，玻璃容器表面可能會產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。-----注射劑也可能對玻璃內(nèi)表面耐水性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問題。影響玻璃內(nèi)表面耐水性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成形后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強度、絡(luò)合劑、pH值）、滅菌方式等。模制玻璃容器內(nèi)表面耐水性基本相同，管制玻璃容器頸部和底部內(nèi)表面的化學(xué)耐受性低于其他部位，耐水性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過處理（例如用硫酸銨處理）的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅，會造成玻璃結(jié)構(gòu)脆弱。影響玻璃內(nèi)表面耐水性的因素可參見附件三。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿瓶、卡式瓶、筆式注射器用玻璃套筒和預(yù)灌封注射器用玻璃針管等。通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，生物安全性相對較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時，需要關(guān)注玻璃容器的保護作用、相容性、安全性與工藝的適用性等。在相容性方面，需考察制劑對玻璃容器性能的影響，以及玻璃容器對制劑質(zhì)量和安全性的影響，可關(guān)注以下方面內(nèi)容：玻璃的類型、玻璃的組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻璃成形后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強度等；以及制劑生產(chǎn)過程中的熱處理工藝對玻璃容器的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。通常，管制玻璃容器多適用于安瓿瓶、卡式瓶和預(yù)灌封注射器等，用于包裝小容量注射液以及粉末；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.3相容性研究的步驟

相容性是藥品包裝必須具備的特性之一，研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響，主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對擬選擇的玻璃容器進行初步評估；3）對玻璃包裝進行模擬試驗，預(yù)測玻璃容器是否會產(chǎn)生脫片以及其他問題；4）進行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響，應(yīng)進行藥品常規(guī)檢查項目檢查、遷移試驗、吸附試驗，同時對玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進行考察；5）對試驗結(jié)果進行分析與安全性評估和/或研究；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹可參見附件四。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析(四)相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法3.1模擬試驗?zāi)M試驗的主要目的是預(yù)測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，通常采用模擬藥品的溶劑，在較劇烈的條件下，對玻璃包裝進行的試驗研究。試驗研究容器宜首選比表面積最大或包裝規(guī)格最小的玻璃容器。模擬溶劑：首選含目標(biāo)藥物的注射劑，如果藥物對分析方法產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑，重點考慮溶液的pH、極性及離子強度、離子種類等，如不含藥物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗需在較劇烈的條件下進行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過程中的最極端條件，并選擇更強烈的試驗條件，如加熱、回流或超聲等。除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國藥典<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評估指南中加速脫片試驗方法（如附件五所示），并結(jié)合藥品的pH值、離子強度等因素，選擇模擬溶劑和模擬條件。應(yīng)對玻璃容器內(nèi)表面進行檢查，并對侵蝕后的模擬溶液進行檢測分析，以預(yù)測玻璃內(nèi)表面脫片的傾向，測定指標(biāo)包括玻璃表面麻點、裂痕，試驗液中SiO2濃度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可見和不可見微粒數(shù)，以及pH值下降程度等。如果在包材注冊時已經(jīng)完成了該項研究，且模擬溶劑的pH值、離子強度等與目標(biāo)注射劑相似，可以借鑒相關(guān)研究信息新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.2相互作用研究進行注射劑與玻璃容器相互作用研究時，應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗樣品，應(yīng)采用至少3批制劑與1批包裝容器進行研究?？疾鞐l件需充分考慮藥品在貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件?？疾鞎r間點的設(shè)置應(yīng)基于對玻璃包裝容器性質(zhì)的認識，包裝容器與藥品相互影響的趨勢而設(shè)置。一般應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器（而不是各包裝組件）進行相互作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的試驗條件（溫度和時間），至少應(yīng)包括起點和終點，中間點可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時，為了使離子濃度-時間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評價性，可適當(dāng)增加中間取樣點。在對不同濃度的注射劑進行研究時，也可采用ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中推薦的括號法或矩陣法進行試驗。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.2.1玻璃容器對藥品質(zhì)量的影響3.2.1.1藥品常規(guī)檢查項目在不同的考察條件和時間點對藥品進行檢查時，應(yīng)重點關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對藥物穩(wěn)定性的影響，如對藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。對pH值較敏感的藥品，應(yīng)重點關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對藥品穩(wěn)定性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見異物的出現(xiàn)等。3.2.1.2遷移試驗玻璃包裝容器中組分多為無機鹽。遷移入注射劑藥液的常見離子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對所含有的離子進行檢查并進行安全性評估；另外，還需對SiO2、B2O3、Al等可預(yù)示玻璃脫片的成分進行檢查。對于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器，應(yīng)對膜層材料的組分及其降解物的遷移進行考察。3.2.1.3吸附試驗吸附試驗主要針對微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進行。推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進行，通?？蛇x擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗，并根據(jù)考察對象（如功能性輔料）等適當(dāng)增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量等項目進行檢查。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.2.2藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響------對于含有機酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強度的注射劑，應(yīng)重點關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性?？稍谀M試驗和遷移試驗的同時，對玻璃容器內(nèi)表面脫片的趨勢和程度進行考察。應(yīng)該注意，藥品對玻璃容器成形處的侵蝕程度與藥品對玻璃壁的侵蝕程度不同，對玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響時，需注意對玻璃容器不同部位進行考察。------可通過對玻璃容器內(nèi)表面及/或注射液進行檢測分析，評估藥品對玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見的方法包括肉眼觀察玻璃表面麻點、裂痕，以及注射液中的可見異物；采用表面分析技術(shù)對玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進行檢測；測定注射液中的不溶性微粒、以及試驗液中SiO2濃度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值及其變化趨勢等進行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險增加。------在進行不溶性微?？疾鞎r，常規(guī)方法是取一定體積的溶液進行測定，因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對溶液進行充分振搖后進行測定。------應(yīng)該注意，玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時間長短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液3－6個月以后或者更長時間才可觀察到明顯的脫片現(xiàn)象，為明確藥品對玻璃內(nèi)表面的影響，可適當(dāng)延長考察的時間，如在藥品加速試驗下進行9～12個月試驗，并在長期留樣試驗過程中進行考察。-----對于可見及不可見微粒檢查均符合要求但注射液中離子濃度突然發(fā)生變化的情況，可采用適宜方法，對不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進行考察，對玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險和趨勢進行分析和評估。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.3空白干擾試驗必要時需進行空白干擾試驗,試驗過程中所采用的試驗器具，以及進行參比試驗時，原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用，在進行相容性試驗時，應(yīng)考慮避免膠塞對試驗結(jié)果的影響。例如：在對玻璃包裝容器進行相關(guān)試驗時，空白試驗不宜選擇橡膠塞作為密封件，可選擇聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其它惰性容器進行平行對照。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.4分析方法與方法學(xué)驗證模擬試驗和遷移試驗應(yīng)采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗結(jié)果的可靠性；并應(yīng)針對不同的待測項目選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見的可提取物為金屬離子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分，對可提取物和浸出物的常見分析方法包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）、離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC），以及與質(zhì)譜的聯(lián)機技術(shù)，ICP-MS、HPLC-MS等，方法學(xué)研究時重點關(guān)注靈敏度（檢測限、基線值）、專屬性、準(zhǔn)確性等。考察藥品對玻璃內(nèi)表面影響的分析方法較多?？蓞⒄账幍浞椒ㄟM行不溶性微粒、可見異物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線能量色散光譜儀（SEM-EDX）對微粒進行檢查；也可選擇微分干涉差顯微鏡（DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM）以及次級離子質(zhì)譜（SIMS）以及原子力顯微鏡（AFM）、電子探針（EPMA）等方法對玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)組成進行考察。方法學(xué)研究時重點關(guān)注檢測限，基線值。試驗過程中需注意：進行模擬試驗和遷移試驗時，目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求。所有測試項目應(yīng)提交具有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析（五）試驗結(jié)果分析與安全性評估4.1模擬試驗結(jié)果評估如果試驗過程中，玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)麻點、裂痕；或者試驗液中SiO2濃度、SiO2/B2O3或Si/Al比值、微粒數(shù)以及pH值等發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。需注意的是，模擬試驗僅是預(yù)測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，在盛裝實際藥物時并不一定會發(fā)生脫片，因此，可對模擬試驗結(jié)果進行評估，并選擇繼續(xù)進行后續(xù)相容性試驗還是更換包裝容器的供應(yīng)商和/或其他種類的包裝容器。4.2藥品常規(guī)項目檢查結(jié)果評估如果試驗發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見異物、pH值變化等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對試驗結(jié)果進行評估。如果上述變化已達到不可接受的程度，且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其它類型玻璃包裝容器以及其它形式的包裝容器；如果是其他原因所致，應(yīng)對產(chǎn)品進行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。4.3遷移試驗結(jié)果評估根據(jù)浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計算每單個包裝容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計算得到分析評價閾值（AnalyticalEvaluationThreshold，AET），分析測試方法應(yīng)滿足該AET值的測定要求。在提交注冊資料時，應(yīng)提供浸出物的PDE、AET等數(shù)值及其計算過程。如果浸出物含量低于PDE時，可認為浸出物的量不會改變藥品的有效性及安全性，對患者的安全性風(fēng)險小。如果浸出物的含量高于PDE，則認為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。玻璃容器中常用金屬元素（注射途徑）的每日允許攝入量（PDE）請參見附件六。4.4吸附試驗結(jié)果評估如果吸附試驗結(jié)果顯示包裝容器對藥品或輔料存在較強吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝容器。4.5藥品對玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評估在模擬試驗和遷移試驗過程中，如果肉眼觀察玻璃表面出現(xiàn)麻點、裂痕；或者出現(xiàn)玻屑或者脫片，或者肉眼可見以及不可見微粒的數(shù)量超出藥典控制要求，則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝容器。如果可見及不可見微粒檢查均符合要求但溶液中SiO2濃度、SiO2/B2O3或Si/Al比值發(fā)生顯著變化，提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險及趨勢在增大，需繼續(xù)開展相關(guān)研究，并持續(xù)監(jiān)測玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析ICP-MSICP-MS:全稱電感耦合等離子體質(zhì)譜（InductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometry），功用：可分析幾乎地球上所有元素.供應(yīng)商：Agilent7700xICP-MS構(gòu)成：ICP焰炬接口裝置和質(zhì)譜儀三部分組成工作條件ICP：主要包括ICP功率載氣輔助氣和冷卻氣流量樣品提升量等ICP功率一般為1KW左右冷卻氣流量為15L/min輔助氣流量和載氣流量約為1L/min調(diào)節(jié)載氣流量會影響測量靈敏度樣品提升量為1ml/min接口裝置：ICP產(chǎn)生的離子通過接口裝置進入質(zhì)譜儀接口裝置的主要參數(shù)是采樣深度也即采樣錐孔與焰炬的距離要調(diào)整兩個錐孔的距離和對中同時要調(diào)整透鏡電壓使離子有很好的聚焦質(zhì)譜儀：主要是設(shè)置掃描的范圍為了減少空氣中成分的干擾一般要避免采集N2O2Ar等離子進行定量分析時質(zhì)譜掃描要挑選沒有其它元素及氧化物干擾的質(zhì)量。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析七.注射劑軟袋相容性研究（一）依據(jù)：化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（二）概述:包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入可引發(fā)安全性風(fēng)險的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。

(三）方法、內(nèi)容：類似于玻瓶（四）塑料包裝材料常用添加劑：水化碳酸氫氧化鎂鋁hydrotalcite，硅鋁酸鈉sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸鈉sodiumbenzoate，脂肪酸酯或鹽fattyacidestersorsalts，磷酸鈉trisodiumphosphate，液體石臘liquidparaffin，氧化鋅zincoxide，滑石粉talc，氧化鎂magnesiumoxide，水化碳酸氫氧化鎂鋁hydrotalcite硅鋁酸鈉，sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸鈉sodiumbenzoate，脂肪酸酯或鹽fattyacidestersorsalts，磷酸鈉trisodiumphosphate，液體石臘liquidparaffin，塑料添加劑03,塑料添加劑07，塑料添加劑08,塑料添加劑09塑料添加劑10,塑料添加劑11，塑料添加劑12,塑料添加劑13，塑料添加劑14,塑料添加劑15，塑料添加劑16,塑料添加劑17，塑料添加劑18,塑料添加劑19，塑料添加劑20,塑料添加劑21，塑料添加劑22新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析七.注射劑軟袋相容性研究（五）分析方法定性研究方法：液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、液相色譜-核磁共振波譜（LC-NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、離子色譜-質(zhì)譜（IC-MS）等聯(lián)用技術(shù)。定量研究方法：總有機碳（TOC）、總無機碳（TOA）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、液相色譜（UV、ELSD、ECD檢測器等）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、氣相色譜（GC）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、高效毛細管電泳法（HPCE）、原子分光光度法（AAS）等。通常情況下，氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）用于可揮發(fā)或半揮發(fā)有機物分析；液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）用于半揮發(fā)及不揮發(fā)有機物分析；離子色譜（IC）用于無機或有機陽離子和陰離子分析以及有機酸、堿分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測定無機元素類提取物（如微量元素和重金屬等）。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析八.過濾器驗證（一）除菌過濾器驗證目的：采用不同精度的過濾器,甚至是除菌過濾器,對工藝流體進行過濾,而對濾出液只有微生物污染水平的要求,沒有無菌要求（應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品的過濾）（二）除菌過濾器的驗證內(nèi)容1.起泡點試驗2.除菌過濾器的細菌截留及完整性，微生物挑戰(zhàn)性實驗3.過濾器與工藝流體的互交反應(yīng)--溶出物/析出物驗證4.過濾器的清潔度5.液體過濾器安全性6.藥液適應(yīng)性實驗7.異常情況處理程序新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析3.過濾器與工藝流體的互交反應(yīng)

--溶出物/析出物驗證1.溶出物/析出物種類1-1.過濾器的溶出物/析出物來源：過濾器的構(gòu)造材料,包括膜材、支撐層、硬件、O型圈、邊封材料等。

膜材包括：聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride,PVDF),聚砜(polysulfone),聚醚砜(polyethersulfone,PES),尼龍(nylon),纖維素酯(celluloseester),聚四氟乙烯(olytetrafluoroethylene,PTFE),聚酯(polyester)和聚丙烯(polypropylene,PP)等。疏水性氣體除菌級過濾器的膜材包括聚四氟乙烯(PTFE),聚偏二氟乙烯(PVDF),聚丙烯(PP)和聚乙烯(polyethylene,PE)。過濾器的硬件材料：聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚酯、聚碳酸酯等。膜材和硬件材料中的添加劑:增塑劑、抗氧化劑、填料、熱穩(wěn)定劑、親水改性劑等等。硬件間連接使用的黏結(jié)劑。1-2.可能的溶出物/析出物：通常為一些小分子量的物質(zhì),包括以上聚合物膜材或硬件材料的降解齊聚物;另外膜材的加工助劑、改性劑、過濾器裝配中使用的黏結(jié)劑等也是常見的可能溶出物。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析2.過濾器溶出物/析出物檢查：常用的溶出物/析出物樣品分離方法包括氣相色譜、液相色譜、蒸發(fā)-烘干等。常用的檢測方法包括紫外可見光譜法(UV)、傅立葉變換紅外光譜法(FT-IR)、質(zhì)譜法等。其中紫外可見光譜可分析溶出物/析出物中帶有發(fā)色基團的化合物,通常為含不飽和化學(xué)鍵和含孤對電子對基團的化合物。利用高效液相色譜(HPLC)將溶出物/析出物樣品分級后,配合紫外檢測可獲得發(fā)色物質(zhì)的信息。紅外光譜法可用來表征功能基團、化合物種類以及特定的圖譜匹配,可通過與相似化合物進行比較來推斷溶出物種類的信息,對化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物,比如僅鏈長不同的齊聚物,其信號疊加產(chǎn)生更高強度的單一信號。這大大簡化了對典型過濾器溶出物即多分散齊聚物的分析。質(zhì)譜可獲得化合物的分子量及結(jié)構(gòu)信息,通常結(jié)合色譜分離,如液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)、氣質(zhì)聯(lián)用(GC-MS)。如果溶出物中可能含有金屬元素,那么可采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)或ICP-MS進行檢測。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析九.軟袋透氣性研究儀器（一）透氧性測試儀（二）氣體透過率測定儀（三）水蒸氣透過率測定儀新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析（一）透氧性測試儀透氧性測試儀：又可稱為氧氣透過率試驗儀、透氧儀、氧氣透過率測試系統(tǒng)、透氧率測試儀等。該設(shè)備適用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太陽能背板、片材、復(fù)合材料、鍍鋁膜、共擠膜等膜、鋁箔、片狀材料及塑料、橡膠、紙質(zhì)、玻璃、金屬等材料的瓶、袋、罐、盒等包裝容器的氧氣透過率測試。檢測意義：包裝的阻隔性能主要是指包裝材料對氣體、液體等滲透物的阻隔作用。阻隔性能檢測包括對氣體（氧氣、氮氣、二氧化碳等）與水蒸氣透過性能檢測兩類。氧氣是影響食品、藥品等商品貨架期質(zhì)量的重要因素，也是分析貨架期的重要參考。通過對該項目的檢測能夠分析解決由于對氧氣、水蒸氣敏感而產(chǎn)生的氧化變質(zhì)[2]、受潮發(fā)霉等質(zhì)量問題。適用范圍：氧氣透過率測試儀適用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太陽能背板、片材、復(fù)合材料、鍍鋁膜、共擠膜等膜、鋁箔、片狀材料及塑料、橡膠、紙質(zhì)、玻璃、金屬等材料的瓶、袋、罐、盒等包裝容器的氧氣透過率測試。測試原理：電量法原理又叫毫庫侖電量法[3]，國際流行測試方法，測試腔分上下兩部分，薄膜固定在中間，高純氧氣在薄膜的上腔流動，高純氮氣在薄膜的下腔流動，氧分子透過薄膜擴散到另一側(cè)的氮氣中，被流動的氮氣攜帶至傳感器，通過對傳感器測量到的氧氣濃度進行分析，從而計算出氧氣透過量。對于包裝容器而言，氮氣則在容器內(nèi)流動，空氣或高純氧氣包圍在容器的外側(cè)。新的藥品管理法規(guī)下注冊重點難點分析（二）氣體透過率測定儀氣體透過率測定儀（GasTransmissionRateTester），又稱為氣體透過率測試儀，透氣儀，透氣性測試儀。氣體滲透儀是用于氣體透過率、溶解度系數(shù)、擴散系數(shù)、滲透系數(shù)測定的檢測儀器。氣體透過率測定儀廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥包裝等行業(yè)。專業(yè)適用于塑料薄膜、復(fù)合膜、高阻隔材料、片材、金屬箔片、橡膠、輪胎氣密性、滲透膜等材料在各