兩種華法林初始劑量在房顫患者中的安全性及有效性比較

兩種華法林初始劑量在房顫患者中的安全性及有效性比較

房搖晃導致心臟缺乏有效的機械運動，容易在心臟血管形成血栓形成。這種起源性心理過程是中風的一個重要危險因素。華法林在房顫患者抗血栓治療中的重要地位已被多個大規(guī)模臨床試驗所證實,并被寫進各國房顫治療指南。然而華法林服用不足易導致血栓栓塞事件,服用過量又容易導致出血并發(fā)癥的發(fā)生。關(guān)于房顫患者華法林抗凝治療的初始劑量,目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的標準,很多專家學者推薦應(yīng)用低劑量(2~3mg/d)開始抗凝治療。但是我們在臨床實際工作中發(fā)現(xiàn)很多醫(yī)生為了降低患者的出血風險,傾向于選擇更加保守的超低劑量(1.25~1.875mg/d)作為初始給藥方案,然而目前關(guān)于該給藥方案安全性和有效性研究的報道尚不多見。因此,本研究擬回顧性分析近兩年來本院房顫患者的華法林抗凝資料,評價這兩種給藥方案的安全性和有效性,并進一步探討房顫患者在應(yīng)用該兩種初始劑量給藥方案時出血的主要危險因素,為臨床房顫患者華法林初始劑量給藥方案的確定及抗凝治療的個體化提供參考依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1觀察組患者一般資料及療效判定標準選擇2009年6月至2011年6月南京市某三甲醫(yī)院出院的房顫患者病例資料。入選標準:(1)需要終身服用華法林抗凝的房顫患者;(2)首次服用華法林者;(3)住院期間至少一次國際標準化比值(INR)檢測值在目標范圍(2.0~3.0)內(nèi)者。排除標準:(1)未進行抗凝的房顫患者;(2)選用其他抗凝方案的房顫患者;(3)無需華法林終身抗凝者;(4)非首次服用華法林者;(5)在院期未達到目標INR的患者。根據(jù)患者華法林的初始劑量分為兩組:超低劑量組(初始劑量為1.25~1.875mg)和低劑量組(初始劑量為2.5~3.0mg)。記錄患者如下基線信息:病案號、姓名、性別、年齡、身高、體重、臨床診斷,合并用藥,實驗室檢查結(jié)果和超聲心動圖結(jié)果。同時詳細記錄患者住院期間的抗凝情況,包括每次測得的凝血酶原時間(PT)和INR值、華法林日劑量以及在院期間的出血及血栓發(fā)生情況等內(nèi)容。體重指數(shù)(BMI)由以下公式計算:BMI=體重(kg)/身高(m)2;體表面積(BSA)由以下公式計算:BSA=0.0061×100×身高(m)+0.0128×體重(kg)-0.1529。1.2評估指標1.2.1病例數(shù)、停藥天數(shù)(1)出血并發(fā)癥的發(fā)生率=發(fā)生出血的病例數(shù)/該劑量組的總病例數(shù);(2)停藥率=因出血或者INR超標而停藥的病例數(shù)/該劑量組的總病例數(shù);(3)停藥次數(shù)=因出血或者INR超標而停藥的次數(shù);(4)停藥天數(shù)=因出血或者INR超標而停藥的總天數(shù);(5)INR超出目標范圍的比例=INR>3.0的次數(shù)/INR檢測次數(shù)。1.2.2inr檢測次數(shù)計算(1)血栓并發(fā)癥的發(fā)生率=發(fā)生血栓的病例數(shù)/該劑量組的總病例數(shù);(2)首次達到目標INR所需的時間;(3)INR低于目標范圍的比例=INR<2.0的次數(shù)/INR檢測次數(shù);(4)INR控制率=INR在目標范圍(2.0~3.0)的次數(shù)/INR檢測次數(shù);(5)抗凝穩(wěn)定率=達到抗凝穩(wěn)定的病例數(shù)/該劑量組的總病例數(shù)(連續(xù)3次復查的INR值均在目標范圍內(nèi)即可認為達到穩(wěn)定)。1.2.3其他常見抗炎藥納入《2010年ESC房顫治療指南》所涉及的8個出血相關(guān)危險因素:高血壓(收縮壓>160mmHg,1mmHg=0.133kPa);肝功能不全(谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶>3×40U/L或者膽紅素>2×17.1μmol/L);腎功能不全(血清肌酐值≥200μmol/L);卒中史;出血體質(zhì)(血紅蛋白<110g/L或者血小板計數(shù)<100×109/L);異常INR值(INR達標比例<60%);老年患者(年齡>65歲);藥物(阿司匹林等非甾體抗炎藥)。此外還選取房顫患者常見聯(lián)合用藥中可能會引起INR升高的藥物共6種:ACEI/ARB、β阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、胺碘酮、口服降糖藥。探討以上14個因素與華法林出血風險之間的關(guān)系。1.3偏態(tài)分布資料比較定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示,用SPSS11.5軟件中的兩獨立樣本t檢驗比較其差異性;分類數(shù)據(jù)用SPSS11.5軟件中的Crosstab統(tǒng)計百分比(%),χ2檢驗比較其差異性。偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(最小值,最大值)表示,變量經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后使之正態(tài)分布或近似正態(tài)分布后再分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Logistic回歸對出血相關(guān)危險因素進行分析。比數(shù)比(OR值)>1為危險因素。2結(jié)果2.1女性?圖1收集初次服用華法林抗凝的房顫患者病例資料共278例,兩組患者詳細基線信息如表1所示,其中男性96例,女性182例。瓣膜病房顫219例,非瓣膜病房顫59例。超低劑量組173例,低劑量組105例,統(tǒng)計分析可見兩組患者的基線信息沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。兩組患者的初始日平均劑量分別為(1.48±0.30)mg和(2.64±0.30)mg,初始劑量組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。2.2inr超標目標范圍超低劑量組因出血或者INR超標的停藥率、停藥天數(shù)、停藥次數(shù)和INR超出目標范圍的比例略低于低劑量組,但均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。兩組共有20例患者在住院期間出現(xiàn)出血并發(fā)癥,其中超低劑量組12例,低劑量組8例,均為輕微出血,結(jié)果詳見表2。2.3圍的比例和抗凝穩(wěn)定率超低初始劑量組首次達到目標INR所需的時間和INR低于目標范圍的比例較低劑量組顯著增加(P<0.05),同時INR的控制率顯著降低(P<0.001);抗凝穩(wěn)定率也略有降低,但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。兩組均沒有血栓栓塞事件發(fā)生,結(jié)果詳見表3。2.4年齡和年齡對華法林出血危險的影響采用非條件Logistic回歸對可能引起出血或者INR升高的14個影響因素進行了統(tǒng)計分析。經(jīng)過13步逐步篩選發(fā)現(xiàn):年齡>65歲,肝功能不全,卒中史,易出血體質(zhì)會顯著增加華法林的出血危險(OR>1且P<0.05)。更值得注意的是胺碘酮能使房顫患者的出血風險增加3.2倍(P<0.01),其他因素均沒有統(tǒng)計學意義,結(jié)果詳見表4。3華法林不同初始劑量用藥對房顫患者出血風險的影響本研究采用回顧性調(diào)查方法對房顫患者中常見的兩種初始劑量給藥方案的抗凝安全性和有效性進行了對比研究。結(jié)果顯示在基線信息沒有統(tǒng)計學差異的情況下,兩組患者的各種抗凝安全性指標均無統(tǒng)計學差異,說明應(yīng)用超低初始劑量發(fā)生出血和INR超標的風險與低初始劑量相當。但兩組患者抗栓有效性指標的對比結(jié)果提示,超低劑量組患者首次達到目標INR的時間顯著延長,同時患者INR低于目標范圍的比例顯著增加且INR的控制率顯著降低。由此可見,超低初始劑量可能會導致華法林“抗凝空白期”的延長,增加血栓形成的風險?！?010年ESC房顫治療指南》明確指出:高血壓(收縮壓>160mmHg)、肝功能不全,腎功能不全(血清肌酐≥200μmol/L)、卒中、出血體質(zhì)、異常INR值、年齡>65歲以及藥物(阿司匹林等非甾體抗炎藥)和酗酒為出血的高危因素。本文采用Logistic回歸對上述8個危險因素行了統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示肝功能不全、卒中史、易出血體質(zhì)和年齡>65歲等4種因素會顯著增加華法林的出血風險,這與ESC指南結(jié)論相同。但是其他4種因素與出血風險的相關(guān)性不顯著,這可能是由于本研究所收集的患者資料中,合并高血壓(收縮壓>160mmHg)、腎功能不全(血清肌酐≥200μmol/L)、非異常INR值(INR達標比例≥60%)或聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林等4種危險因素的病例數(shù)較少。近年來,合并用藥因素對華法林安全性的影響日漸受到重視,所以同時我們還采用Logistic回歸對房顫患者常見聯(lián)合用藥中可能會引起INR升高的6種藥物進行了統(tǒng)計分析。研究結(jié)果表明聯(lián)用胺碘酮會大大增加兩組房顫患者服用華法林的出血風險,是華法林出血的極高危因素。其影響機制可能是胺碘酮及其代謝產(chǎn)物不僅可以改變?nèi)A法林肝內(nèi)代謝的立體選擇性,通過抑制CYP2C9和CYP1A2活性,影響S-華法林的代謝失活使其血藥濃度升高;同時還可以降低S-和R-華法林的清除率,從代謝和清除兩個方面增強華法林的抗凝作