對于PCSK9抑制劑的使用指南

對于PCSK9抑制劑的使用指南安全用藥的重要性不必多言，然而在現(xiàn)實生活中，我們對很多藥物的使用卻不夠規(guī)范，存在不少用藥誤區(qū)。如果不能正確用藥，就會影響藥物的療效，甚至產(chǎn)生不良后果。北京友誼醫(yī)院藥學(xué)專家將通過【科學(xué)就醫(yī)我行動】系列科普，為大家講解藥物使用過程中出現(xiàn)的常見問題。PCSK9抑制劑是他汀類藥物降血脂的替代藥嗎？近期有很多冠心病或血脂異常的患者來到門診咨詢了解新型降脂藥PCSK9抑制劑一依洛尤單抗的情況。聽說依洛尤單抗不傷肝、且兩周注射一次比較省事兒，都想嘗試一下。那依洛尤單抗是什么呢？它能完全替代他汀類調(diào)脂藥么？請聽北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部專家進(jìn)行講解。依洛尤單抗是什么？低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是目前研究最廣泛的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)相關(guān)危險因素。他汀類藥物是目前臨床最常用的可以降低LDL-C以及ASCVD風(fēng)險的藥物。有研究表明：使用中/高強度的他汀類藥物治療1年后，LDL-C水平每降低1mmol/L(38.6mg/dl)，ASCVD事件可降低21%[1]。但由于他汀類藥物的藥理作用及代謝的特點，很多單純使用他汀類藥物的ASCVD患者血脂不達(dá)標(biāo)。大量研究表明：在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)抑制劑可進(jìn)一步降低LDL-C，使高危患者獲益。依洛尤單抗便是一種PCSK9抑制劑。隨著2022年01月國家醫(yī)保目錄的實施，國內(nèi)已上市的兩種PCSK9抑制劑(依洛尤單抗、阿利西尤單抗)大幅降價，已經(jīng)成為大部分患者可以接受的降脂藥物。那么應(yīng)如何選擇他汀類、依折麥布以及PCSK9抑制劑呢？PCSK9抑制劑的問世是否可以替代他汀類藥物來降血脂呢？PCSK9抑制劑的藥理作用LDL"氐密度脂蛋白）通過與肝細(xì)胞表面的受體結(jié)合進(jìn)行降解。PCSK9可通過降低肝臟細(xì)胞表面的受體數(shù)量而減少LDL的降解，進(jìn)而增加血液循環(huán)中LDL水平。PCSK9抑制劑可以抑制上述過程而降低血漿LDL-C水平。國內(nèi)目前批準(zhǔn)的PCSK9抑制劑有兩種：依洛尤單抗和阿利西尤單抗。不同調(diào)脂藥物的臨床作用特點見下表［2］，但這些指標(biāo)能否造成臨床結(jié)局的差異目前仍無定論。不同幣脂藥物的臨床作用特點治療策略LDL-CHDL-C1CApoBLp(a)Hs-CRP高強度他汀\50-60%X5-10%125-35%\40-45%Tt1-35%儂折麥布120-25%I15-10%\15-20%\-10%I15^20%PCSK9抑制劑\^60%t5-J0%i^15%\-50%1-25%I）.1:I:下降；t:升高；-無顯若影響髙強度他汀！阿托伐他汀40-80mg/d或瑙郃復(fù)他汀20-40mg-dLDL-C：慫密度脂蛋門膽固醇：HDL-G烏密度脂飯門膽固醇=TG甘油三酯：ApoB：I￡■-Llk-7-F1,*r■-..UP-.TP-、▼▼—r 小■—?—TP*仝?PCSK9抑制劑的的臨床/醫(yī)保適應(yīng)癥PCSK9抑制劑依洛尤單抗和阿利西尤單抗有兩條相同的醫(yī)保適應(yīng)癥：降低心血管事件風(fēng)險：在已有ASCVD的成人患者中降低心肌梗死、卒中以及冠脈血運重建的風(fēng)險。通過與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，伴隨或不伴隨其他降脂療法，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常；可作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委煟越档蚅DL-C水平：在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。在此基礎(chǔ)上，依洛尤單抗的醫(yī)保適應(yīng)癥增加一項：純合子型家族性高膽固醇血癥（FH）:用于成年或12歲以上青少年的純合子型FH?？膳c飲食療法和其他降低LDL-C治療（例如他汀類藥物、依折麥布、LDL分離術(shù)）合用，用于患有純合子型家族性高膽固醇血癥且需要進(jìn)一步降低LDL-C的患者。臨床指南推薦流程目前國內(nèi)外多個指南共識對于PCSK9抑制劑的使用給予了推薦意見。各指南共識對于推薦人群和起始治療閾值略有差別，但主要應(yīng)用人群包括ASCVD和FH，詳見下表。平円指店曲富越FI抑制削抽弧族點見AftASCVD—■ASCVD ffcS*大附兒劑It他汀利仃就）俄折iASCVQ的FHSJ占，按骨量大用繪劑錄的槍汀和（鍛）依折麥術(shù)玄眩指甫匕K5K9麥布治療箱.城不能耐蹩鼻種反臥上他汀貴為物的材療甘.LDDC^Jmmfll^囚◎吿總加用K彊0種制汕無A5CVD抑制列用于ASCV口址立劑*-LEL-OJ.6npnnl.-L.聯(lián)LDL-C>2（）抽FH息苦「搖世療大附受刊總心也汀U：改】恢那丈布治疔昭，11>「，■.-H..F'； TnrnWJH合井緬卄風(fēng)證嚴(yán)電朝図布氐"'町以爭ItO1（SirmaKL.井板外甌直嚴(yán)電鉗R標(biāo)巴可從電虔使即PCSF3[史用FCSK9抑制劑 輸制閘MlsAlI.^ACC41己牴吧位A可耐嗨也雖的怦ITL^Cfj押俏疔丙和一呼歲■栄臺丫耳1-11**,汁馬A耐世刑見他iJfiiISJFi布希疔固醇皆理IK嗣" LDlLi>7nmgML<>]Jminol/L）或非HHL^C>ltnJp,LDL-e>2.GttKHl/L可臥舟jftljUfflrC4K9抑制和rnvML^.?Tun?l/Ll ASCVbS^1,40-71$業(yè)耳收LDLglrwnoVL.魁最文耐強劇電他汀利故折瓷在醫(yī)崛H諸沖故亂爸傘M：如轉(zhuǎn)用RjflhlFCSK9布iffJi'hi-JJ3L-C>34duliuLL“;以號蟲加川PCSKS抻制澗301$FH荷査巧謾 普川：ASCS'D的誡人FH皿屈LDL-C的H牀悄溝w】￡mmaLl_.石或也iff中國?！黾覕_識冋 達(dá)和I:述目探璉該至少將血消LDL-C朮半降悵50%.鼓丈I時JS削吊眺；「肛舍恆折七布閒*達(dá)孤占可加用FtSK^抑制劑怡行過CO起商血亂毗粥tapffcASCVD奧卷’?可陸冃曲汀播茹旳聯(lián)臺桿追化性心山甘執(zhí).Pt5f?抑制劑祜疔皚忠占IUL-C朮于屯杯<■tlkJ-期恕占Ifc師H理屮也為u| JE牧坐啓奔舲隔）.|1jTKSKVM^^r+kintbl 昴hJN.比址笑立母*曠牛n掃3出號曲雖.血苣円【1】2017ESC/EAS臨床實踐指南：額外的風(fēng)險嚴(yán)重程度指標(biāo)包括:FH:糖尿病伴有靶器官損害（如蛋白尿）或伴有一項主要危險因素（如高血壓）；嚴(yán)重或廣泛的ASCVD;急性進(jìn)展性ASCVD（復(fù)發(fā)的急性冠狀動脈綜合征，非計劃的冠狀動脈血運重建或5年內(nèi)的缺血性卒中）?！?】2017ESC/EAS臨床實踐指南：額外的風(fēng)險嚴(yán)重程度指標(biāo)包括：糖尿病伴有靶器官損害（如蛋白尿）或伴有一項主要危險因素（如高血壓）；脂蛋白（a）>50mg/dL；主要危險因素，如吸煙、高血壓；年齡〉40歲且未治療；直系親屬早發(fā)ASCVD（男性<55歲，

女性<60歲)；風(fēng)險升高的影像指征?！?】2018AHA/ACC膽固醇管理指南極高風(fēng)險ASCVD定義：極高風(fēng)險患者定義為多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多個高危因素。主要ASCVD事件：近期發(fā)生ACS(過去12個月內(nèi))；心肌梗死病史(上面列出的近期ACS事件除外)；缺血性卒中病史；癥狀性外周動脈疾病(跛行病史且ABI<0.85，此前血運重建或截肢)；高危因素：年齡》65歲；雜合了FH;主要ASCVD事件之外的冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療病史；糖尿?。桓哐獕?；慢性腎臟病(eGFR15-59mL/min/1.73眄；當(dāng)前吸煙；使用最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布后LDL-C仍持續(xù)升高(LDL-C>100mg/dL)；充血性心功能衰竭病史?！?】超高危ASCVD患者：發(fā)生過>2次嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并>2個高風(fēng)險因素的患者。2018AHA/ACC血脂管理指南［4］制定了明確的用藥流程，具體見下圖。魅康的牛走方弍魅康的牛走方弍A5CV阿離壯A5CV阿離壯高栄廈也汀美藥吻消疔t首標(biāo)；-IDI-C45UK)年齡a巧步<1/、若譽慮無按空荒為刑Bi他汀類藥高栄廈也汀美藥吻消疔t首標(biāo)；-IDI-C45UK)年齡a巧步<1/、若譽慮無按空荒為刑Bi他汀類藥強滾祀T勘洛/nix”英藥樹諸融疔，捲TT70fl^/rnL申弄蕭度(l.Bmmcl/的他汀伸L：i.可litt 丿斷宏布｛HhpJ _>高脛應(yīng)或劑■的也汀技菇物治疔(I)刑即也汀類茹樹治療后LOL￡水平跟PCSK9JL1S'劑之亂先在餾大耐童劑■他丹的撼咄上柚用啟辭布山RCT試驗已訐寞它效性.怛繪濟(jì)扯益比扯4￡).可以考皮加用*t折^^(111)'? ?低英玄治療后LDL-'t水平tJ5s70ms/mH1.8mFnol/Lf.我北-

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感那用PCSK9jL*lfillGtal結(jié)論依洛尤單抗並不能完全替代他汀類藥物：1對于接受最大耐受劑量的他汀類藥物后LDL-C水平仍無法達(dá)標(biāo)的患者，聯(lián)合使用依洛尤單抗可以進(jìn)一步降低LDL-C水平；2、對于他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者，可以使用依洛尤單抗來替代他汀類藥物。同時需要注意，基于目前的證據(jù)，使用最大耐受劑量他汀類藥物治療效果不佳的患者應(yīng)優(yōu)先考慮加用依折麥布，LDL-C仍然不達(dá)標(biāo)的患者才推薦加用PCSK9抑制劑。【參考文獻(xiàn)】：BaigentC,BlackwellL,EmbersonJ,etal.CholesterolTreatmentTrialists'(CTT)Collaboration.EfficacyandsafetyofmoreintensiveloweringofLDLcholesterol:ameta-analysisofdatafrom170,000participantsin26randomisedtrials[J].Lancet,2010;376:1670-1681.SabatineMS.PCSK9inhibitors:clinicalevidenceandimplementation[J].NatRevCardiol,2019,16(3):155-165.LandmesserU,ChapmanMJ,StockJK,etal.2017updateofESC/EAStaskforceonpracticalclinicalguidanceforproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitioninpatientswithatherosclerotic cardiovascular diseaseor infamilialhypercholesterolaemia[J].EurHeartJ,2018,39:1131-1143.GrundySM,StoneNJ,BaileyAL.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNAGuidelineontheManagementofBloodCholesterol:ExecutiveSummary:AReportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelines[J].Circulation,2019;139(25):e10