慢性中樞性疼痛的發(fā)生機制

慢性中樞性疼痛的發(fā)生機制

慢性中樞性疼痛（ccp）是一種輕度疼痛，發(fā)生在損傷平面以下，疼痛消失區(qū)域以下。脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)后,75%的患者可發(fā)生CCP,中樞性疼痛通常是劇烈的,表現(xiàn)為多特征的,部位廣泛的疼痛和/或感覺缺失,并隨SCI時間的延長而增加。根據(jù)疼痛是否依賴外周的刺激將CCP分為兩類:一類為不依賴于外周刺激的持續(xù)性疼痛,稱為自發(fā)痛(又稱為痛超敏);一類為外周刺激性疼痛,即對傷害性和非傷害性刺激均有疼痛反應(yīng),稱為誘發(fā)痛(痛過敏)。中樞性疼痛是脊髓損傷的難治的并發(fā)癥,嚴重影響患者的日常生活活動,目前尚未闡明其發(fā)生機制,給臨床治療造成了很大的困難。因此,對其機制的研究成為目前重要的課題。本文試圖對近10年來的研究進行綜述,以期為深入研究這一難題提供一些參考。優(yōu)缺點與不足動物實驗研究是探討疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸的重要手段。動物實驗的優(yōu)點是客觀,沒有人為的夸大,但由于沒有合適的動物模型與實際的病理變化相一致,在深入研究中樞性疼痛的發(fā)生機制方面受到一定的限制。目前文獻中報道的脊髓損傷模型有以下幾種。一、多次刺激試驗此種模型可有44%的動物產(chǎn)生慢性機械刺激性的痛超敏,并能持續(xù)7~50d。缺點:由于所選擇的血管的不固定性,因而易造成損傷部位位置的多變性。二、脊柱半橫截面積損傷模型幾乎所有動物均產(chǎn)生痛超敏,手術(shù)簡單,不需做人工膀胱按摩排尿。三、中樞性疼痛模型是可靠的神經(jīng)病理性疼痛模型之一。雖然也可作為中樞性疼痛研究的模型,但由于在病理上與脊髓損傷有相當大的差距,在研究幻覺痛機制方面還缺乏一致性。四、氨基酸增加的髓損傷模型鞘內(nèi)注射使君子氨酸可造成與臨床上類似的興奮性氨基酸增加的脊髓損傷模型,其進展性的病理變化與臨床上的脊髓損傷的病理變化表現(xiàn)非常相似,且應(yīng)用不同的劑量和深度可造成不同程度的損傷。五、g重、直徑2mm的金屬棒最老的和應(yīng)用最廣泛的SCI模型(以10g重、直徑2mm的金屬棒從12.5mm高處墜落,擊在已暴露的脊髓上)。大約能使50%左右的實驗動物產(chǎn)生痛超敏和自噬行為。兩種神經(jīng)元自由基因系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變多年來的研究結(jié)果認為,CCP的產(chǎn)生是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性過高造成的。其發(fā)生機制可能與下列因素有關(guān):(1)對脊髓感覺下行抑制的解除;(2)感覺傳入缺失使脊髓和/或丘腦神經(jīng)元高度興奮;(3)先前無影響的突觸變得有作用;(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變,如脊髓的出芽增殖及所有可使背角神經(jīng)元保持高興奮性的改變。許多學者在不同的角度和水平進行了廣泛的研究,概括起來,可歸納為解剖學和受體二大方面的機制。一、解剖機制1.神經(jīng)纖維對覺覺的影響B(tài)aron等認為,神經(jīng)病性疼痛綜合征中機械性刺激的痛覺過敏是由快傳導、低閾值的初級Aβ傳入纖維來負責傳入的。正常情況下,此類纖維傳入輕觸覺和震動覺,而不傳導痛覺。Tal等發(fā)現(xiàn),粗纖維在感覺異常中起著重要作用。SCI后許多粗的初級傳入神經(jīng)(C纖維)產(chǎn)生大量的異常放電,如高頻的自發(fā)性的發(fā)放和/或不規(guī)則地爆發(fā)放電。初級傳入神經(jīng)纖維起源于背根節(jié)神經(jīng)元,而且脊髓損傷后背根節(jié)神經(jīng)元出現(xiàn)許多與外周神經(jīng)損傷后傳遞傷害感受性信息相關(guān)的受體。有報道認為許多粗神經(jīng)纖維投射到背側(cè)柱,來自初級傳入神經(jīng)的大量異常放電將影響脊髓背角神經(jīng)元的活動。2.反應(yīng)的神經(jīng)元痛覺信號在中樞的傳遞是由特異性的傷害感受性(nociceptivespecific,NS)神經(jīng)元和廣動力學(widedynamicrange,WDR)神經(jīng)元共同傳遞的。WDR神經(jīng)元是脊髓背角對傷害性和非傷害性刺激都有反應(yīng)的一類神經(jīng)元。因為WDR神經(jīng)元是位于傷害感受性信息傳輸環(huán)路中的最佳中間體,因此也是脊髓背角最大一類可證明對非傷害刺激的反應(yīng)性發(fā)生變化的神經(jīng)元。位于脊髓深層的WDR神經(jīng)元在對痛覺感受和對傷害刺激的強度進行編碼方面有足夠的證據(jù)。在中樞性慢性疼痛中,WDR神經(jīng)元對傷害與非傷害性刺激有放電增加的現(xiàn)象,此種現(xiàn)象被當作中樞興奮性增高的表現(xiàn),并在多方面得到證實。毫無疑問,位于脊髓表層的NS和WDR神經(jīng)元在痛覺機制中也有重要的作用。脊髓表面第一層神經(jīng)元可能與上行感覺通路有關(guān),如脊髓丘腦束傳遞痛覺、溫度覺和癢覺。脊髓表層是傷害感受初級傳入神經(jīng)元的末梢終端的主要區(qū)域。最近應(yīng)用對神經(jīng)激肽-1受體表達的脊髓表面神經(jīng)元實施神經(jīng)毒性去除術(shù)證實可明顯減少慢性痛造成的行為上的改變。3.薄束核—參與CCP的傳導路徑:Kondo等報道,坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(chronicconstrictioninjury,CCI)動物,脊髓丘腦束有高頻的背景放電和對機械刺激的較低閾值,感受野的非傷害性機械性刺激可造成WDR神經(jīng)元高頻的放電。在CCI大鼠中,薄束核內(nèi)的WDR神經(jīng)元顯示出高興奮性,且大多數(shù)的薄束核神經(jīng)元可被電刺激丘腦腹后外側(cè)核而產(chǎn)生逆行性的興奮。因此認為外周神經(jīng)損傷后,薄束核——丘腦通路運輸或調(diào)節(jié)傳遞至腹后外側(cè)核的傷害感受性信息,導致腹后外側(cè)核對有害刺激的反應(yīng)增強,有助于機械性痛覺過敏的發(fā)展。Miki等報道,背側(cè)柱神經(jīng)核含有上行軸突投射到丘腦和下行軸突投射至脊髓背角的深層。在外周神經(jīng)損傷的大鼠的感受區(qū)的電刺激或非傷害性的機械性刺激后,一些位于脊髓深層的背角神經(jīng)元和上行投射到薄束核的軸突表現(xiàn)出Fos蛋白免疫反應(yīng)活性。表明一些背角深層的傷害感受性神經(jīng)元在外周神經(jīng)損傷后,通過背側(cè)柱——丘腦通路來調(diào)節(jié)傳遞與損傷相關(guān)的信息。需要強調(diào)的是:在正常動物中沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象,顯示在損傷后脊髓通路出現(xiàn)了功能性的重組。4.ccp的傳導通路除自身的調(diào)節(jié)外,在脊髓損傷后,也許還有結(jié)構(gòu)上的變化,如中樞初級的傳入神經(jīng)出現(xiàn)增殖等。在脊髓損傷的早期即可見mRNA和生長相關(guān)蛋白(growth-associatedprotein-43,GAP-43)水平的增加。它是一種特殊的神經(jīng)的磷酸化蛋白,位于生長期的軸突的膜骨架上,并定位于正在生長和出芽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。而在那些沒有神經(jīng)再生的神經(jīng)元則無GAP-43的增加。研究發(fā)現(xiàn)GAP的增加主要在脊髓的1~4層,其中尤以第一層的密度最大,而第一層是C和Aδ傷害感受性傳入纖維進行換元的所在,過多的纖維會導致感覺過敏,并推測深層的GAP-43的增殖會造成感覺和運動過程的異常。通過對CCP的傳導通路的研究表明,從外周到腦的傳遞機制受復雜的因素控制。目前認為此系統(tǒng)包括:節(jié)段內(nèi)的/節(jié)段間的神經(jīng)環(huán)路和上位脊髓的下行抑制。二、受體機制1.no信號的信號傳遞SCI后由于突觸的敏化,興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)、肽或受體數(shù)目的改變,造成急性或慢性EAA環(huán)路的改變,脊髓背角神經(jīng)元的高興奮性而導致中樞的感受性增高,是CCP的主要發(fā)生機制之一。在多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)中,谷氨酸(GLU)及其受體引起了廣泛的關(guān)注。通過離子透入或鞘內(nèi)注射GLU或其它EAA藥物,可引起持續(xù)的行為上的和脊髓中傷害感受性神經(jīng)元的電生理學上的痛覺過敏現(xiàn)象很好地證明了GLU受體參與了傷害感受信息的傳遞的過程。Dougherty等認為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在三類典型的EAA受體與CCP有關(guān):(1)離子型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體——有選擇性的被NMDA激活,離子型NMDA受體激活后可使神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+濃度升高,后者可刺激一氧化氮合酶的活性,并使NO增加。NO作為氣態(tài)分子可從神經(jīng)元中擴散出來,并通過激活鳥苷酸環(huán)化酶而刺激相鄰的神經(jīng)元cGMP的合成。依靠靶神經(jīng)元內(nèi)cGMP調(diào)控的離子通道的表達,NO可表現(xiàn)為興奮或抑制作用。因此,因NO增加中樞神經(jīng)元傷害感受性遞質(zhì),故在過度興奮導致的痛覺過敏和痛超敏的發(fā)展過程中有重要的作用。(2)非NMDA離子型受體——對α氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)或紅藻氨酸(kainate)有選擇性,對傷害性和非傷害性刺激都有信號傳遞作用。鞘內(nèi)注射競爭性的NMDA受體抑制劑二氨基庚二酸(D-AP5),或競爭性的非NMDA離子型受體阻斷劑NBQX可緩解對機械刺激的痛超敏,并有劑量依賴關(guān)系。與NMDA比較,AMPA受體拮抗劑的抑制作用可能更強。在CCP動物模型中,大量的神經(jīng)元有NMDA受體的亞單位NR1的mRNA的過度表達。而AMPA受體亞型GLUR1,GLUR2,GLUR3,GLUR4的mRNA在神經(jīng)元的胞漿中表達得更為廣泛。神經(jīng)損傷后AMPA受體傳遞傷害性信號的興奮功能可能更強一些。背角神經(jīng)元的GLU受體與向高級中樞傳遞傷害和非傷害信息有關(guān),其中AMPA受體與感覺信息的早成份的傳遞有關(guān),而NMDA受體與晚成份和長時程成份有關(guān)。(3)親代謝性(Metabotropic)GLU受體——以G-蛋白為第二信使的Metabotropic受體直接參與和維持SCI后中樞高興奮性和敏感性。此類受體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,其中Ⅰ型的二個亞型mGluR1和mGluR5激動后可啟動許多細胞內(nèi)的路徑,導致細胞外的EAA增加,可能有維持慢性中樞痛的作用。大鼠脊髓損傷后即刻脊髓內(nèi)注射AIDA(Ⅰ型拮抗劑)、LY367385(特異的mGluR1拮抗劑)、MPEP(特異的mGluR5拮抗劑)結(jié)果顯示,AIDA、LY367385可提高行為得分,并能減輕機械性痛超敏的發(fā)展;LY367385促進了熱痛超敏的發(fā)展;MPEP對行為恢復和機械性痛超敏沒有影響,但可減輕熱痛超敏的發(fā)展;AIDA和LY367385可使組織增長。表明mGluRs在脊髓損傷后的興奮性毒性中起著重要作用,并扮演著不同的角色。mGluR1與機械性反應(yīng)有關(guān),這與mGluR1主要位于第三層和第四層(接收來自一、二層的傳入神經(jīng)和粗的有髓纖維A類)的結(jié)果相一致。mGluR5在第二層中表達最多。一、二層接收來自于初級傳入神經(jīng)傳送感覺(包括熱)信息的中樞投射。mGluRs可能調(diào)節(jié)痛覺通路中背角投射神經(jīng)元的興奮性,因而影響CCP的發(fā)展和/或維持。其調(diào)節(jié)作用可能通過如下途徑來完成:激活磷脂酶C,刺激三磷酸肌醇的合成,導致內(nèi)源性鈣的釋放;激活鈣通道;抑制IKM和IKAHP;通過iGluR(離子型GLU受體)增強mGluR的反應(yīng);激活細胞外的信號調(diào)節(jié)的激酶。2.感覺神經(jīng)的去除Ganavero等的研究表明,抑制中樞興奮性遞質(zhì)GLU或增強GABA能遞質(zhì)的抑制作用,可部分或完全地控制中樞性疼痛。由此認為,CCP可能是由于中樞內(nèi)GLU與GABA的失衡造成的,同時有GABA能的機能減退,其中脊髓丘腦感覺束是受此影響最大。動物實驗證實:導致神經(jīng)源性疼痛的損傷會影響GABA的傳遞。感覺神經(jīng)的去除可減少丘腦軀體感覺核團GABA受體。缺少傳入神經(jīng)的皮層的軀體感受區(qū)GABA也減少。GABA的減少導致NMDA活性過高。過多的或活性過高的NMDA在丘腦皮層水平上可能會激發(fā)疼痛編碼細胞的過度興奮。Davies等認為其作用是:減少了對丘腦或皮層傷害感受性神經(jīng)元緊張性的抑制;內(nèi)側(cè)丘系神經(jīng)元的缺失;傷害感受性神經(jīng)通路的暴露和張力過高。3.腺苷及其受體除了EEA和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)外,還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)中樞其它一些物質(zhì)或受體在CCP中也起著一定的作用。選擇性的降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑CGRP-8-37可減輕SCI導致的熱刺激的痛超敏。據(jù)有關(guān)報道,SCI后神經(jīng)末梢CGRP含量增加,橫斷損傷后CGRP分布的增加。在初級的傳入神經(jīng)纖維C、Aδ中CGRP增加,可能說明肽類在SCI后的熱超敏中具有主導性的作用。腺苷是內(nèi)源性的物質(zhì),在中樞和外周有不同的調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可能部分地受腺苷受體活性的控制。在脊髓,腺苷A1、A2受體位于背角的神經(jīng)元中。腺苷和其類似物可以抑制急性疼痛動物模型的傷害感受性反應(yīng)。脊髓還可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如GLU和P物質(zhì))釋放,鞘內(nèi)注射腺苷受體激動劑可減輕神經(jīng)病性的疼痛行為。嗎啡對C類纖維有選擇性的作用。臨床應(yīng)用表明阿片類藥物對CCP的作用不大,但對急性疼痛模型有很好的緩解作用,與腺苷聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的對機械性的感受刺激敏感性降低的用量要低于單獨用藥。二者間的機制還不清楚,有人認為嗎啡的作用主要是靠腺苷的釋放來調(diào)節(jié),二者之間的機制可能更為復雜。脊髓兒茶酚胺能神經(jīng)末梢可能調(diào)節(jié)非傷害感受性刺激。兒茶酚胺能神經(jīng)元的軸突直接與脊髓丘腦束的第一、四和五層的WDR神經(jīng)元和高閾值投射神經(jīng)元的胞體和/或樹突相連。另外有研究發(fā)現(xiàn),嗜鉻細胞脊髓移植能通過交感系統(tǒng)產(chǎn)生抗非傷害性刺激的作用,還可分泌鴉片肽類、蛋氨酸和亮氨酸腦啡肽均有助于減少疼痛相關(guān)的行為。其機制包括:NMDA調(diào)節(jié)的高興奮性的減弱,和/或促進