帶狀皰疹的神經(jīng)基礎(chǔ)疼痛

帶狀皰疹的神經(jīng)基礎(chǔ)疼痛

hz顯示沿著特定的感覺神經(jīng)分布的皰疹和皮膚損傷。除了皮膚癥狀外，嚴(yán)重疼痛也是其主要臨床癥狀。皮膚皰疹一般持續(xù)1周~1個(gè)月,愈合后表皮遺留色素沉著,個(gè)別患者可出現(xiàn)瘢痕。皮膚愈合后,部分患者可以痊愈,也有部分患者遺留頑固的神經(jīng)病理性疼痛——帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia,PHN)。PHN的治療效果差、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),患者在皮膚損害完全愈合后,劇烈的疼痛依然存在,可能到疼痛科尋求幫助。因此,HZ神經(jīng)痛和PHN的治療一直是疼痛科的重要課題。HZ主要由兒時(shí)感染皰疹后潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)(脊神經(jīng)節(jié)和半月神經(jīng)節(jié))內(nèi)的水痘-皰疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)復(fù)蘇、復(fù)制,損害感覺神經(jīng)及其支配的皮膚。隨著年齡的增大、免疫功能的降低,HZ的發(fā)病率明顯上升。一般人群中,HZ的發(fā)病率為0.4‰~1.0‰,60歲后發(fā)病率明顯增高,80歲以上高達(dá)4.5‰~11.0‰,免疫功能低下者的發(fā)病率更是高出50~100倍。疼痛是HZ和PHN的重要癥狀之一,常出現(xiàn)在皰疹發(fā)作前數(shù)天甚至1周余,疼痛甚至是極個(gè)別HZ患者的唯一表現(xiàn),這些都是HZ早期容易誤診和漏診的原因。各種神經(jīng)病理性疼痛的特征性臨床表現(xiàn)都可以在HZ和PHN中出現(xiàn)。大部分患者表現(xiàn)為燒灼樣的深部疼痛、針刺樣痛或者電擊樣痛,還可出現(xiàn)異常性疼痛(allodynia)、感覺異常(paesthesia)、感覺遲鈍(dysesthesia)、感覺過敏(hyperesthesia)等,一部分患者甚至出現(xiàn)難以忍受的瘙癢。急性帶狀皰疹(acuteherpeszoster,AHZ)除給予常規(guī)治療,如抗病毒、改善免疫功能、藥物營養(yǎng)神經(jīng)等以外,緩解疼痛是重要的治療措施之一。但是,AHZ的感覺神經(jīng)會(huì)出現(xiàn)大面積損傷,部分患者外周神經(jīng)損傷后能夠痊愈,另一部分患者則在神經(jīng)愈合過程中出現(xiàn)一系列暫時(shí)或永久性病理改變——外周重塑性改變和中樞重塑性改變,最終出現(xiàn)與損傷前不一樣的外周和中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能,即“非正常愈合”,使得這部分患者在皰疹和神經(jīng)愈合后,疼痛依然存在。因此,在AHZ期間單純止痛是被動(dòng)的,只有預(yù)防“非正常愈合”,才能避免發(fā)生PHN。PHN的治療相當(dāng)困難,很多藥物都不能達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果,治療手段不盡如人意。因此,研究PHN狀態(tài)下外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化,才能指導(dǎo)我們選擇更合理的治療方法,而不至于一味使用神經(jīng)阻滯、神經(jīng)損毀來解決這種疼痛學(xué)上的頑癥。1hz患者的皮19世紀(jì)60年代的VonBarensprung是有記載的第一位研究皰疹影響感覺神經(jīng)節(jié)的學(xué)者。19世紀(jì)末20世紀(jì)初的感覺生理學(xué)的先驅(qū)Head和Campbell描繪了數(shù)百位HZ患者的皮疹位置,并對(duì)其中許多患者進(jìn)行跟蹤研究,一部分PHN患者多年后因其他病因去世后被尸體解剖,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HZ可以引起感染神經(jīng)節(jié)內(nèi)感染性出血性壞死,接著出現(xiàn)神經(jīng)元丟失、瘢痕形成等病理改變。1959年對(duì)PHN患者的肋間神經(jīng)進(jìn)行的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),外周神經(jīng)損傷后,粗、細(xì)神經(jīng)纖維之間出現(xiàn)數(shù)量上的不平衡,影響了痛感受,導(dǎo)致PHN,這項(xiàng)工作為1965年Melzack和Wall提出的閘門學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。2hz和phn外神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理變化潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)的VZV病毒復(fù)蘇、大量復(fù)制,并沿神經(jīng)軸突向外周支配部位轉(zhuǎn)移,結(jié)果造成外周神經(jīng)纖維出現(xiàn)一系列病理改變。2.1周一疾病的生理變化2.1.1皮膚神經(jīng)軸突潛伏的VZV病毒復(fù)蘇后大量復(fù)制,可以造成外周神經(jīng)纖維大量壞死,并導(dǎo)致支配區(qū)皮膚出現(xiàn)皰疹,發(fā)生炎性反應(yīng)。除了外周神經(jīng)和皮膚出現(xiàn)炎性反應(yīng),對(duì)應(yīng)的感覺神經(jīng)節(jié)如背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)也可出現(xiàn)炎癥、出血性壞死甚至神經(jīng)元壞死、缺失。光學(xué)顯微鏡下,PHN患者病變神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞減少、膠原沉著、瘢痕形成。HZ愈合時(shí),皮膚可以出現(xiàn)瘢痕愈合,外周神經(jīng)甚至背根神經(jīng)節(jié)(dorsalrootganglion,DRG)也可出現(xiàn)“瘢痕”愈合,導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能改變,發(fā)生PHN。任何類型、任何粗細(xì)的外周幸存神經(jīng)軸突都可以產(chǎn)生芽突,從而出現(xiàn)神經(jīng)再生及對(duì)原損傷神經(jīng)支配皮膚區(qū)域的再支配現(xiàn)象。在此神經(jīng)再支配皮膚區(qū)域,那些細(xì)且無髓鞘的芽突可以持續(xù)存在多年,久而久之,在光學(xué)顯微鏡下,幾乎很難與成熟的無髓鞘軸突區(qū)分。Oaklander采用對(duì)皮膚神經(jīng)軸突抗體PGP9.5進(jìn)行免疫標(biāo)記的方法,對(duì)38例HZ愈合后至少3個(gè)月的患者進(jìn)行了皮膚神經(jīng)密度研究,其中PHN和非PHN患者各19例。發(fā)現(xiàn)在19例非PHN的患者中,17例皮膚神經(jīng)密度超過670神經(jīng)突/mm2皮膚面積;而19例PHN患者中,18例皮膚神經(jīng)支配密度不超過640神經(jīng)突/mm2皮膚面積。他認(rèn)為兩者間的區(qū)別界限約在650神經(jīng)突/mm2皮膚面積,PHN患者有明顯的失神經(jīng)支配現(xiàn)象。失去軸突本身并不會(huì)引起疼痛,但是退行性變(degeneration)的傷害性軸突是引起殘存的外周神經(jīng)軸突和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)“幸存”的神經(jīng)細(xì)胞致痛的重要觸發(fā)因素。2.1.2神經(jīng)損傷的檢查外周神經(jīng)的炎性反應(yīng)可以持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月,導(dǎo)致脫髓鞘、Wallerian’s退行性改變,甚至硬化。裸露的神經(jīng)軸突膜常緊靠在一起,缺少了神經(jīng)鞘的絕緣作用,動(dòng)作電位從一個(gè)軸突傳遞到相鄰的軸突(異位沖動(dòng)傳遞),使得很小的刺激便可引起大面積動(dòng)作電位,導(dǎo)致痛覺異常。AHZ的損傷期和愈合期,軸突被損傷后的異常再生或感覺神經(jīng)纖維上的Na+通道異常表達(dá),可能是神經(jīng)末稍產(chǎn)生自發(fā)放電的主要原因。神經(jīng)損傷后,初級(jí)傷害性神經(jīng)元上電壓門控Na+通道表達(dá)增加,兩種電壓門控Na+通道基因Nav1.8和Nav1.9選擇性地表達(dá)在初級(jí)傷害性傳入神經(jīng)元,損傷的外周神經(jīng)上Nav1.3的表達(dá)也上調(diào),Na+通道的堆積在異位沖動(dòng)形成的地方可能降低了動(dòng)作電位的閾值。Weddell和Noordenbos發(fā)現(xiàn),PHN時(shí)有髓鞘的軸突減少,細(xì)且無髓鞘軸突增多,他們認(rèn)為許多細(xì)軸突是再生的芽突,并且假設(shè)痛覺過敏是因?yàn)榭靷鲗?dǎo)的傳入纖維丟失、慢傳導(dǎo)的傳入神經(jīng)被保存下來的緣故。HZ時(shí),細(xì)的傷害性軸突被不成比例地保留下來,這種不平衡可能導(dǎo)致PHN。這些工作揭示了不同類型感覺神經(jīng)元之間的相互作用可能影響痛感受。2.2外周血遠(yuǎn)端軸突新合成的皰疹病毒沿著各種感覺神經(jīng)元的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到外周遠(yuǎn)端的軸突,導(dǎo)致廣泛的外周感覺神經(jīng)和皮膚病變的同時(shí),也可以通過中樞投射纖維的病變,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致中樞敏化。2.2.1核磁共振檢查病理檢查顯示,PHN患者的脊髓背角有明顯的退行性改變。脊髓損傷的患者可以在磁共振檢查中觀察到脊髓背角萎縮。影像學(xué)和尸體解剖研究也揭示,PHN患者的脊髓背角萎縮,這種現(xiàn)象究竟是脊髓直接炎性反應(yīng)的結(jié)果,還是通過突觸連接導(dǎo)致的退行性變尚不清楚。2.2.2異常性疼痛的初級(jí)傳入神經(jīng)元—電生理改變VZV感染初級(jí)傳入神經(jīng)元導(dǎo)致的退行性變?cè)赑HN患者中最為重要。外周的傳入減少導(dǎo)致對(duì)應(yīng)的中樞神經(jīng)元電活動(dòng)增加,這是一種適應(yīng)機(jī)制,是對(duì)失去外周神經(jīng)元的一種代償。在疼痛系統(tǒng)中,這種中樞上調(diào)表現(xiàn)為部分由外周神經(jīng)損傷后,脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元最先死亡或功能失常所介導(dǎo)。中樞重塑在痛覺傳導(dǎo)的各個(gè)層面都可以發(fā)生。那些有低閾值機(jī)械受體(low-thesholdmechanoreceptors,LTM)功能的幸存外周神經(jīng)元必定是傳入異常性疼痛的初級(jí)傳入神經(jīng)元。觸覺由粗有髓纖維傳入,正常情況下,即使是高頻刺激,也不引起疼痛。而一旦中樞敏化形成,即使是正常的非傷害性刺激都可以通過Aδ及AβLTM引起脊髓背角疼痛信號(hào)的產(chǎn)生。通常,在脊髓和大腦,痛覺和觸覺的解剖是分離的,但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,痛覺和觸覺纖維分離可能是不完全的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域,LTM軸突有芽突伸入到傷害性突觸,所以觸覺也能引起疼痛。很多研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)損傷后,軸突能從脊髓深層發(fā)出側(cè)支到較表層的傷害性感覺層。但在人體內(nèi)尚無相關(guān)研究。PHN出現(xiàn)在有異常性疼痛的患者,可能與幸存的初級(jí)傳入傷害感受器過度活躍有關(guān),這種重塑是外周的而不是中樞的,這就是“irritable傷害受體”假說。但也不完全排除中樞機(jī)制的參與。有臨床試驗(yàn)證實(shí),對(duì)于傳統(tǒng)治療無效的PHN患者,切除受侵襲的胸部皮膚后能緩解疼痛,消除異常性疼痛1年以上,但是可能復(fù)發(fā),所以可能還有中樞機(jī)制的參與。3思考和期待3.1急性期的治療以往HZ的治療主要涉及皮膚科,著重于解決皮膚損害,而VZV對(duì)感覺神經(jīng)的傷害未得到足夠重視,如何避免急性期的病理改變向慢性PHN衍變逐漸成為AHZ治療的重點(diǎn)之一。如何改善AHZ時(shí)外周神經(jīng)的損傷,促進(jìn)正常愈合、減少異常Na+通道過度表達(dá),預(yù)防殘留神經(jīng)芽突再生,減少外周感覺損傷后對(duì)中樞的后續(xù)影響減少中樞敏化,預(yù)防AHZ成為PHN,都是目前急需回答的問題。3.2治療vzv的必要性神經(jīng)阻滯療法對(duì)于AHZ具有一定療效,但是PHN對(duì)一般的神經(jīng)病理性疼痛治療都不敏感,如神經(jīng)阻滯療法、神經(jīng)損毀甚至比較受推崇的脊髓電刺激(spinalcordstimulator,SCS)。從體表看PHN的疼痛只涉及某一或相鄰的兩個(gè)脊神經(jīng),但是,VZV所破壞的感覺神經(jīng)損傷范圍卻很廣,因此只對(duì)疼痛區(qū)域的感覺神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)阻滯或神經(jīng)損毀,對(duì)于阻滯或損毀點(diǎn)中樞段的神經(jīng)病變引起的疼痛信號(hào)卻無濟(jì)于事,因此,很多情況下尚不能取得很好的治療效果。當(dāng)?shù)谝患?jí)神經(jīng)元中樞端出現(xiàn)病變并投射到脊髓背角時(shí),也可引起脊髓背角第二級(jí)神經(jīng)元或者中間神經(jīng)元萎縮,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種敏化反應(yīng)甚至可以發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各