栓劑車間清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告課件

負(fù)責(zé)本組織內(nèi)各部門間的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理協(xié)調(diào)，確保質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制已建立，確保相應(yīng)的資源保障。制定風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)程的組員收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源，或?qū)θ祟惤】涤皡⑴c風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析。將已識(shí)別和分析的風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)先確設(shè)計(jì)志向的降低風(fēng)險(xiǎn)的策略。避開風(fēng)險(xiǎn)或降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受組員組員組員風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)管理工具不接受5.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模式圖質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過程結(jié)果/輸出6、栓劑車間清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別(魚骨圖)(如沖洗水)環(huán)境干凈度人員取樣標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)殘留量標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤可能因素E嚴(yán)峻性S可能性01低1低1措施充分低可以接受，無需實(shí)行措施2中22措施不足中確定程度上接受，但應(yīng)按風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)實(shí)行措施盡可能降低3高3高3無措施7高不能接受，盡快實(shí)行措施降低工序危害S可能緣由0現(xiàn)行限制DRPN需實(shí)行措施S0DRp8.2《中國藥典》2015版8.3(2010年修訂)新版GMP認(rèn)證指南9.風(fēng)險(xiǎn)分析10.1生產(chǎn)部、質(zhì)量部共同對經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析推10.2.1嚴(yán)峻程度(S):主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)峻嚴(yán)峻程度1盡管此類風(fēng)險(xiǎn)不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。2盡管此類風(fēng)險(xiǎn)不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生確定影響。3盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度奢侈。4干脆影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差。5(關(guān)鍵)干脆影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品不能運(yùn)用。干脆影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動(dòng)。10.2.2可能性程度(P):測定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。工藝/操作困難性學(xué)問或可能性(P)描述1發(fā)生可能性極低2很少發(fā)生3間或發(fā)生4極易發(fā)生5確定會(huì)發(fā)生等級(jí)發(fā)生的可能性1潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前確定可以被發(fā)覺或被防止，無需任何檢測儀器檢測2潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前可能由過程限制發(fā)覺或防止，需簡潔檢測儀器檢測(干脆或間接、閱歷可以推斷)3潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前不大可能由過程限制發(fā)覺或防止，需專業(yè)檢測儀器檢測(有確定的方法可以推斷)4潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前被發(fā)覺的可能性特別小，需專業(yè)精密檢測儀器檢測(較難推斷)5目前的限制方法無法檢測出潛在的缺陷，很難進(jìn)行檢測(沒有方法推斷)10.2.4風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)準(zhǔn)則計(jì)算方法：RPN=Severity(嚴(yán)峻程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×10.2.4.2風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定測量范圍1-125RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定嚴(yán)峻性×發(fā)生的可能性×可探測性低中高采納限制措施，通過提高可檢測性與降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采納限制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴(yán)峻程度分值為5導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)水平，必需將其降低至RPN≤8。與(或)降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采納的措施可以是規(guī)程可能性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可能性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高中低2風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)二123留意10.3在經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)過程推斷出的產(chǎn)品全部的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)實(shí)行合文獻(xiàn)對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，假如受益大于風(fēng)險(xiǎn)，則該風(fēng)險(xiǎn)還是可接受的，10.4對損害概率不能加以估計(jì)的危害境況，應(yīng)編寫一個(gè)危害的可能后果清降低到合理可行的最低水平，對于無法降低的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，假如受11.1對于經(jīng)推斷為可接受的風(fēng)險(xiǎn)還應(yīng)當(dāng)主動(dòng)實(shí)行可行的措施將風(fēng)險(xiǎn)降到最11.2對于經(jīng)推斷為不行接受的風(fēng)險(xiǎn)，各部門應(yīng)協(xié)作生產(chǎn)部識(shí)別一個(gè)或多個(gè)11.3在栓劑車間清潔驗(yàn)證限制設(shè)施設(shè)計(jì)階段，充分考慮危害分析和關(guān)鍵限11.4假如經(jīng)方案分析確定所需的風(fēng)險(xiǎn)降低是不行行的，則各部門應(yīng)收集相關(guān)資料對剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，若經(jīng)評審所收集的資料和文獻(xiàn)不支持受11.6在風(fēng)險(xiǎn)限制方案實(shí)施中或?qū)嵤┖?，?yīng)對實(shí)施效果進(jìn)行驗(yàn)證，以確定限制措施的適應(yīng)性和有效性，對任何剩余風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)實(shí)行本安排中第10條的風(fēng)險(xiǎn)可制措施不行行，則應(yīng)收集和評審相關(guān)的資料和文獻(xiàn)對剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分11.7對限制措施的實(shí)施是否會(huì)引起的一個(gè)或多個(gè)納的相應(yīng)的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，應(yīng)通過相應(yīng)的確認(rèn)/驗(yàn)證來證明該風(fēng)險(xiǎn)已達(dá)到可接各關(guān)鍵要素的風(fēng)險(xiǎn)分析、評估結(jié)果、限制措施見(附件1)序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目可能的失敗模式可能的失敗影響可導(dǎo)致失敗的可能的緣由嚴(yán)峻程度評分S分P分P發(fā)生可檢測評分口風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別實(shí)行的限制手段1生產(chǎn)環(huán)境環(huán)境干凈清潔驗(yàn)證可能失敗效導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失效。444高加強(qiáng)HVAC或水系統(tǒng)的維護(hù)保養(yǎng)工作，驗(yàn)證前菌超標(biāo)微生物污染導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗443高設(shè)備在最終一次運(yùn)用、清潔前污染特設(shè)備難于清潔或無法清潔。在設(shè)備最終一次運(yùn)用與清潔之前的時(shí)間間隔(清潔后放置時(shí)間)太長，被再次污443高并寫入操作SOP。在清潔后放置時(shí)間太長設(shè)備被污染連續(xù)生產(chǎn)間歇時(shí)，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次運(yùn)用的時(shí)間間隔(清潔后放置時(shí)間)過長，被再次污染。433高2人員操作人員操作錯(cuò)誤清潔工作失敗未按SOP操作423中加強(qiáng)員工培訓(xùn)，車間QA實(shí)行隨時(shí)嚴(yán)控，實(shí)施人員取樣是否正確取樣失敗未在最難清潔部位取樣432中加強(qiáng)員工培訓(xùn)，在文件與規(guī)程中明確在最難清人員的健康、衛(wèi)生操作技能等對產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)造成影響未參與健康體檢，不留意個(gè)人衛(wèi)生432中1.每年全員進(jìn)行一次體檢；2.身體不適實(shí)行請假報(bào)告制度。3、每年進(jìn)行不少于兩次的衛(wèi)生、微生物學(xué)問4、稱量、復(fù)核，兩人各自獨(dú)立進(jìn)行以實(shí)現(xiàn)對稱量的有效復(fù)核；5、實(shí)行培訓(xùn)考核合格后上崗；3原輔料產(chǎn)品活性成分殘留是否超標(biāo)殘留超標(biāo)清潔失敗(1)清潔劑選擇不合理；(2)操作人員操作失敗.443高(1)事先做好清潔劑選擇打算工作，依據(jù)ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉５妮o料殘留是否超標(biāo)殘留超標(biāo)清潔失敗432中清潔劑殘留量是否殘留超標(biāo)清潔失敗清潔劑的選用不恰當(dāng)，清潔性能差、殘留量高。432中合理選擇專屬性強(qiáng)、低殘留的清潔劑。4生產(chǎn)設(shè)備與操作間系統(tǒng)是否正常運(yùn)行系統(tǒng)失效造成性能達(dá)不到要求系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致死角較多432中須要，設(shè)備部在前期介入設(shè)備設(shè)計(jì)工作，并做好設(shè)備確認(rèn)。做好安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)，加強(qiáng)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)單體設(shè)備能否自身單體設(shè)備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效單體設(shè)備設(shè)計(jì)缺陷、材質(zhì)未達(dá)到要求或維護(hù)保養(yǎng)不力，導(dǎo)致設(shè)備清潔不能達(dá)到要求423中清潔劑選擇是否合適效果未達(dá)到設(shè)計(jì)要求狀況下流速、不到要求，清潔不徹底423中設(shè)備與相應(yīng)操作間清場不徹底產(chǎn)生影響原輔料粉碎間污染442高1嚴(yán)格依據(jù)操作規(guī)程先進(jìn)行操作，清潔后取樣對比確認(rèn)，殘留計(jì)算，達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)。2、嚴(yán)格依據(jù)設(shè)備清潔操作規(guī)程清潔，運(yùn)用前檢查，必需保證在效期內(nèi)運(yùn)用，如超效期應(yīng)重新清潔。3、定期對設(shè)備的清洗效果進(jìn)行再驗(yàn)證。防止污染與交叉污染措施：1.采納階段性生產(chǎn)方式2.在對應(yīng)的功能間進(jìn)行生產(chǎn)。3.設(shè)置人、物流氣鎖間.4空氣干凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差限制，壓差應(yīng)不低于10帕，必要時(shí)，相同干凈級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間應(yīng)當(dāng)保持稱量間污染432中配制間污染432中栓劑灌裝間污染432中外包裝間污染422中適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?不小于5帕)。5.應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)6.采納經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔：必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對與物料干脆接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測。7.應(yīng)當(dāng)設(shè)置專用的廢棄物通道，以避開對物料的污染和交叉污染。8產(chǎn)塵操作間(取樣、稱量、粉碎等)應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或?qū)嵭刑氐卮胧┓乐狗蹓m擴(kuò)散、避開交叉污染并便于清潔。9.制劑原輔料的稱量應(yīng)在特地設(shè)計(jì)的稱量間內(nèi)進(jìn)行。10.生產(chǎn)車間干凈區(qū)內(nèi)表面(墻壁、地面、天粒物脫落、避開積塵，便于清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒5標(biāo)準(zhǔn)取樣標(biāo)準(zhǔn)是否符合規(guī)定。標(biāo)準(zhǔn)不具有取樣標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)432中取樣標(biāo)準(zhǔn)按無菌藥品指南制定，加強(qiáng)員工培訓(xùn)。殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)選擇是否合適。殘留量標(biāo)準(zhǔn)制定錯(cuò)誤(1)殘留量標(biāo)準(zhǔn)指定不合理。(2)殘留量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法錯(cuò)誤。423中QC需采納閱歷證過的殘留量檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目可能的失可能的失敗影響可導(dǎo)致失敗的可能的緣由嚴(yán)峻程度評分S分P發(fā)覺的可能性評分P發(fā)生可檢測評分D風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別實(shí)行限制措施后風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評估風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別是否引入新的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)峻程度S發(fā)生概率P可預(yù)知性D值1生產(chǎn)環(huán)境環(huán)境干凈清潔驗(yàn)證可能失敗HVAC或水系統(tǒng)失效導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失444高2228低否菌超標(biāo)微生物污染導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗443高2228低否設(shè)備在最終一次運(yùn)用、清潔前污染特殊嚴(yán)峻。設(shè)備難于與清潔。一次運(yùn)用與清潔之前的時(shí)間間隔(清潔后放置時(shí)間)太長，被443高2228低否在清潔后放置時(shí)間太長設(shè)備被污染連續(xù)生產(chǎn)間設(shè)備在清潔后到下一次運(yùn)用的時(shí)間間隔(清潔后長，被再次污433高2228低否2人員操作人員操作錯(cuò)誤清潔工作失敗未按SOP操作423中2214低否人員取樣是否正確取樣失敗未在最難清潔部位取樣432中2214低否人員的健康、衛(wèi)生操作技能等對產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)造成影響未參與健康體檢，不留意個(gè)人衛(wèi)生432中2214低否3原輔料成分殘留是否超標(biāo)殘留超標(biāo)清潔失敗(1)清潔劑選擇不合理；(2)操作人員操作失敗.443高2214低否的輔料殘殘留超標(biāo)清潔失敗432中2214低否留是否超標(biāo)清潔劑殘留量是否殘留超標(biāo)清潔失敗用不恰當(dāng)，清潔性能差、殘留量高。432中2228低否4系統(tǒng)是否正常運(yùn)行系統(tǒng)失效造成性能達(dá)不到要求系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致死角較多432中2124低否單體設(shè)備能否自身單體設(shè)備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效單體設(shè)備設(shè)計(jì)缺陷、材質(zhì)未達(dá)到要求或維護(hù)保養(yǎng)不力，導(dǎo)致設(shè)備清潔不能達(dá)到要求423中2124低否擇是否合適效果未達(dá)到設(shè)計(jì)要求清潔劑在極端狀況下流速、流型等參數(shù)達(dá)不到要求，清潔不徹底423中2124低否設(shè)備清潔不徹底與相應(yīng)操作間清場不徹底產(chǎn)生影響原輔料粉碎間污染442高2214低否432中2214低否配制間污染432T中2214低否栓劑灌裝間污染432中2214低否外包裝間污染422中2228低否5標(biāo)準(zhǔn)取樣標(biāo)準(zhǔn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)不具有取樣標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一432中2228低否檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)選擇是否標(biāo)準(zhǔn)制定錯(cuò)誤(1)標(biāo)準(zhǔn)制(2)標(biāo)準(zhǔn)檢423中2214低否風(fēng)險(xiǎn)是否存在與其本質(zhì)、形式、可能性、嚴(yán)峻性程度、可檢測性，進(jìn)行對比評估分析，并對相應(yīng)的風(fēng)關(guān)鍵要素范圍確認(rèn)與驗(yàn)證的方法與可接受標(biāo)準(zhǔn)主要生產(chǎn)設(shè)備清潔效果確認(rèn)工器具、設(shè)備清潔效果確認(rèn)依據(jù)《鹽酸曲馬多拴生產(chǎn)工藝規(guī)程》連續(xù)生產(chǎn)三批鹽酸曲馬多拴，每批生產(chǎn)結(jié)束后，依據(jù)各設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行操作。通過對工器具、設(shè)備外觀檢查(目測)、擦拭、終洗水的檢查等方法來考查各設(shè)備的清潔效果，驗(yàn)證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表確保工器具和生產(chǎn)設(shè)備能夠滿意生產(chǎn)清潔后的各果，驗(yàn)證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明設(shè)備清潔方法能夠滿意生產(chǎn)工藝的要求，不會(huì)對下由于該車間為鹽酸曲馬多栓專用生潔驗(yàn)證時(shí)可不考慮活性成分鹽酸曲馬多的殘留量。依據(jù)清潔規(guī)程清洗后，對以下項(xiàng)目進(jìn)行檢測，并達(dá)到可接受無肉眼可見殘留痕跡。2.終洗水檢測：應(yīng)澄清、電導(dǎo)率與純化水相同。吸光度小于0.05。明設(shè)備清潔方法能夠