神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

國(guó)外患者慢性疼痛的發(fā)生率疼痛是對(duì)正在發(fā)生或潛在的組織損傷的警告，是身體的一種保護(hù)機(jī)制。根據(jù)在2011年,美國(guó)一個(gè)醫(yī)學(xué)研究所發(fā)布的報(bào)告指出:三分之一的美國(guó)人經(jīng)歷著慢性疼痛,這個(gè)比例比心臟病、癌癥、糖尿病患者的總和還要多。在歐洲,慢性疼痛的發(fā)生率是25%~30%。在所有慢性疼痛患者中,大概有五分之一的患者患有神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)反應(yīng)因子慢性疼痛患者,特別是神經(jīng)病理性疼痛患者發(fā)病率如此之高,其主要原因是缺乏有效的治療方法。對(duì)非神經(jīng)病理痛患者療效顯著的基礎(chǔ)藥物,非甾體類抗炎藥、阿片類藥物在對(duì)神經(jīng)病理性疼痛患者進(jìn)行治療時(shí),只對(duì)少數(shù)人群起到作用而且療效甚微,導(dǎo)致該結(jié)果的主要原因在于沒有精確地了解神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制。一般來說,針對(duì)發(fā)病機(jī)制而采用的疼痛治療方法要明顯優(yōu)于僅針對(duì)病因的治療。這也是為什么很多藥物在臨床前期實(shí)驗(yàn)中可以起到很好的療效,而在臨床應(yīng)用時(shí)卻收效甚微的原因。在過去的十年里,已有幾篇文獻(xiàn)綜述分析了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制,其中大部分都是針對(duì)研究者的,然而,讓臨床醫(yī)師理解其發(fā)病機(jī)制也相當(dāng)重要,因?yàn)樗麄兛梢砸龑?dǎo)未來的研究方向,并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。疼痛的感知和情感支持身體組織損傷后產(chǎn)生疼痛需要四個(gè)基本要素:轉(zhuǎn)導(dǎo):傷害性感受器將傷害性刺激轉(zhuǎn)化為傷害性信號(hào)。傳遞:將傷害性信號(hào)從傷處沿神經(jīng)纖維傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)變或重塑:在突觸水平和中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平通過上行、下行或者局部易化和抑制的轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)傷害性信號(hào)。感知:整合認(rèn)知和情感對(duì)傷害性信號(hào)的應(yīng)答,是臨床上疼痛的重要成分。雖然可以將所有疼痛定義為同一概念,但這過于簡(jiǎn)單。實(shí)際上疼痛可以分為很多類型,且每種類型具有不同的神經(jīng)生物學(xué)和病理生理學(xué)機(jī)制。最常見的是將疼痛分為兩種主要類型:神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛。這種分型極為重要,因?yàn)樗粌H反映疼痛的病因,更能指導(dǎo)后續(xù)治療。傷害性疼痛又可被分為軀體性疼痛和內(nèi)臟性疼痛。由于傷害感受器在軀體組織分布較多,因此慢性軀體疼痛一般很容易定位,經(jīng)常由于退行性變所致(如關(guān)節(jié)炎)。相反,內(nèi)臟則對(duì)傳統(tǒng)的疼痛刺激(如切割、燒灼)不敏感,但對(duì)缺血、炎癥、梗阻等非常敏感。神經(jīng)病理性疼痛是指軀體感覺系統(tǒng)的損傷或功能障礙所引起的疼痛。在此類疼痛中,組織損傷直接影響神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致繞過轉(zhuǎn)導(dǎo)的異位放電的發(fā)生。慢性疼痛的原因目前對(duì)疼痛最普遍的錯(cuò)覺是認(rèn)為其是一種純粹的生理現(xiàn)象。事實(shí)上,“疼痛”是最終整合的一個(gè)概念,它的成分包括神經(jīng)生理過程、情景、心理和社會(huì)文化因素等。這也是區(qū)分臨床前研究、臨床研究與臨床實(shí)踐原因。由于疼痛是一種多維度的體驗(yàn),因此一些心理因素如抑郁、軀體癥狀、較差的應(yīng)對(duì)技能、社會(huì)應(yīng)激和對(duì)工作的不滿意度都可以預(yù)示在急性事件后慢性痛的發(fā)生。另外,發(fā)生疼痛刺激的情境變化也對(duì)疼痛的感知有一定影響。神經(jīng)損傷的術(shù)后并發(fā)癥外周敏化:損傷發(fā)生后,炎癥和修復(fù)過程所導(dǎo)致機(jī)體外周過度興奮狀態(tài)稱為外周敏化。大多數(shù)患者在損傷修復(fù)和炎癥消退后,這種狀態(tài)就會(huì)解除。然而,當(dāng)損傷或疾病的反復(fù)刺激導(dǎo)致傷害性感受持續(xù)存在時(shí),初級(jí)傳入神經(jīng)元的改變也將繼續(xù)存在。炎癥介質(zhì)如降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)等可導(dǎo)致外周敏化。這些物質(zhì)可以敏化和興奮傷害性感受器,導(dǎo)致放電閾值的降低和異位放電的產(chǎn)生。離子通道的表達(dá):損傷后神經(jīng)纖維自發(fā)放電可以導(dǎo)致自發(fā)性疼痛,其發(fā)生的機(jī)制之一是因?yàn)榧顾璞掣窠?jīng)節(jié)和受損神經(jīng)末梢鈉通道的表達(dá)增多。自從發(fā)現(xiàn)此機(jī)制后,臨床前期實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步表明疼痛的產(chǎn)生與鈉通道密切相關(guān)部分鈣通道及鉀通道的改變也在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生中也起到一定的作用。表型轉(zhuǎn)換:當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞分化完成后,只能行使特定的功能,例如Aδ和C纖維傳遞疼痛。神經(jīng)受損后,影響神經(jīng)功能的大量基因發(fā)生上調(diào)和下調(diào)的改變,從而影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性,影響疼痛的轉(zhuǎn)導(dǎo)和傳遞。感覺性去神經(jīng)支配和側(cè)支神經(jīng)纖維的生芽:感覺神經(jīng)受損后,萎縮改變?nèi)缛A勒變性可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞體積和軸突直徑的縮小,最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。這也使表皮內(nèi)感受器密度降低。根據(jù)神經(jīng)損傷的類型不同,這些變化可以導(dǎo)致感覺缺失、痛覺過敏和疼痛增加。切斷神經(jīng)與其末梢之間的連接可以導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的丟失,而這些因子對(duì)神經(jīng)的生長(zhǎng)和維持以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都十分重要。在慢性痛患者的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)C類纖維的密度降低,伴隨這一反應(yīng)的即是側(cè)枝神經(jīng)纖維的生芽。治療特殊器官的特殊功能神經(jīng)元對(duì)傷害性刺激反應(yīng)的時(shí)間和空間總和稱為突觸可塑性,是神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的一個(gè)重要組成部分。在神經(jīng)環(huán)路水平,由神經(jīng)損害產(chǎn)生的傷害性信號(hào)通過皮層的下行抑制或易化作用到脊髓背角神經(jīng)元,在脊髓層面進(jìn)行調(diào)節(jié)。而在細(xì)胞水平,中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)傷害性信號(hào)的傳遞主要是由細(xì)胞和胞內(nèi)成分進(jìn)行調(diào)節(jié),如離子通道、離子型和代謝型受體、炎癥細(xì)胞因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。脊髓谷氨酸能調(diào)節(jié):周圍神經(jīng)損傷后通過激活谷氨酸受體增加脊髓神經(jīng)元興奮性,神經(jīng)損傷也誘導(dǎo)脊髓谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體下調(diào)以維持突觸內(nèi)谷氨酸的穩(wěn)態(tài)平衡,相應(yīng)的可用谷氨酸增加促進(jìn)了神經(jīng)元的敏化和興奮性毒性。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞因子:神經(jīng)損傷后,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及炎癥因子會(huì)發(fā)生很大的變化。白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等增多,同時(shí)伴有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特別是小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生,對(duì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的敏化起到很重要的作用。患者一般資料的代謝痛覺信號(hào)可以在脊髓上水平改變。慢性疼痛患者的大腦與正常人是不同的,如丘腦和扣帶回皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及濃度就不相同,而這些不同與疼痛的性質(zhì)有明顯關(guān)系。神經(jīng)損傷內(nèi)治療型病例的臨床工作職責(zé)脊髓水平:當(dāng)傷害性刺激傳遞到較高的皮質(zhì)中樞時(shí),會(huì)促使一系列減輕疼痛的抑制神經(jīng)元活化。在脊髓水平,初級(jí)傳入末端的γ-氨基丁酸和氨基乙酸的釋放增加,增加背角中間神經(jīng)元的抑制性γ-氨基丁酸和氨基乙酸能的活化。當(dāng)神經(jīng)損傷后,會(huì)出現(xiàn)抑制性電流的大量減少,導(dǎo)致γ-氨基丁酸的生成與釋放機(jī)制功能失調(diào)。而神經(jīng)損傷后還會(huì)出現(xiàn)脊髓背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)μ-阿片的受體減少和脊髓次級(jí)神經(jīng)元對(duì)阿片類藥物的敏感依從性下降。這種在脊髓水平的去抑制現(xiàn)象介導(dǎo)了神經(jīng)病理痛的中樞敏化。脊髓上水平:傳導(dǎo)傷害性信號(hào)的下行傳導(dǎo)通路起源于水管周灰質(zhì)、藍(lán)斑、扣帶前回、杏仁核、下丘腦,在下傳至脊髓之前,需經(jīng)過腦干中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)核團(tuán)的轉(zhuǎn)換。神經(jīng)損傷后,在此神經(jīng)通路中會(huì)激活幾條減輕正常疼痛的傳導(dǎo)通路。神經(jīng)病理性疼痛與傷害性疼痛:本質(zhì)不同或是同類疾病的不同發(fā)展階段?人們普遍認(rèn)為神經(jīng)病理性疼痛和非神經(jīng)病理性疼痛本質(zhì)不同,但仍有部分人群對(duì)此結(jié)論表示懷疑,他們認(rèn)為這兩種疾病只是根據(jù)自然傾向進(jìn)行劃分。二者的本質(zhì)區(qū)別主要有兩個(gè)方面:(1)傷害性疼痛需要經(jīng)過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如從非電信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)為一個(gè)電化學(xué)信號(hào)通路,而神經(jīng)病理性疼痛包含直接的神經(jīng)刺激,無需轉(zhuǎn)導(dǎo)。(2)預(yù)后不同:大多數(shù)傷害性疼痛患者恢復(fù)后可達(dá)到無痛狀態(tài),而損傷主要神經(jīng)的患者則長(zhǎng)期處于疼痛狀態(tài)。也有許多研究證明,在這兩種不同性質(zhì)的疼痛中,均存在很多神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)肽,細(xì)胞因子和酶類等物質(zhì)。而且在神經(jīng)病理性和非神經(jīng)病理性疼痛中,其脊髓上行傳導(dǎo)通路、處理疼痛信號(hào)的脊髓上區(qū)域、下行調(diào)節(jié)通路是完全相同的。再結(jié)合這兩種不同性質(zhì)的疼痛具有很多成分重疊特點(diǎn),因此,可以將慢性疼痛不同分型看作同一連續(xù)體的不同節(jié)點(diǎn)。治療慢性疼痛的方法為能更深入的了解疼痛機(jī)制,制定治療和研究模式,并開發(fā)新的鎮(zhèn)痛藥,我們需要做到:(1)建立新的動(dòng)物模型,著重觀察臨床并發(fā)癥對(duì)疼痛的影響。(2)應(yīng)用新的行為評(píng)估工具對(duì)痛苦經(jīng)歷的各個(gè)方面進(jìn)行測(cè)量。(3)探索大腦重組在新型影像學(xué)機(jī)器的顯像與慢性疼痛的關(guān)系,著重觀察疼痛對(duì)治療的反應(yīng)在影像學(xué)上的改變。(4)通過對(duì)不同的疼痛進(jìn)行生物標(biāo)志物、基因分型或表型的檢測(cè),使我們能夠更好地了解臨床疼痛的異質(zhì)性,制定個(gè)性化的治療方案。這些結(jié)合針對(duì)個(gè)體化病人和特定疼痛機(jī)制而生產(chǎn)的新藥,相信在未來幾年將大大改善神經(jīng)病理性疼痛的治療。神經(jīng)邏輯疼痛:“人類疼痛”是一個(gè)跨外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,將會(huì)導(dǎo)致傷害性傳導(dǎo)通路的神經(jīng)元發(fā)生相應(yīng)改變,從而引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。與急性疼痛不同,慢性神經(jīng)病理性疼痛也沒有任何個(gè)體或進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì),其本身通常被認(rèn)為是一種疾病。參與神經(jīng)病理性疼痛的很多機(jī)制與非神經(jīng)病理性疼痛或其它神經(jīng)