阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)高血壓患者血漿還原型gsh、gssg及血清nadph、nadp+的變化

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)高血壓患者血漿還原型gsh、gssg及血清nadph、nadp+的變化

呼吸障礙睡眠障礙（osas）患者在睡眠過(guò)程中反復(fù)呼吸停止，反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥，導(dǎo)致身體多次出現(xiàn)病理改變，嚴(yán)重影響患者的健康。OSAHS與高血壓密切相關(guān),有50%～60%的OSAHS患者并發(fā)高血壓,50%的高血壓患者伴有OSAHS。氧化還原態(tài)(Redoxstatus)平衡是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本內(nèi)涵之一,機(jī)體內(nèi)還原型、氧化型谷胱甘肽的比值(GSH/GSSG),還原型、氧化型輔酶Ⅱ的比值(NADPH/NADP+)與體液的氧化-還原平衡有著非常緊密的關(guān)系,是反映體內(nèi)氧化還原態(tài)變化的重要指標(biāo)。研究表明氧化應(yīng)激與高血壓病的發(fā)生相關(guān),OSAHS患者睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留,可能使氧化還原態(tài)受到影響。本研究通過(guò)檢測(cè)OSAHS及OSAHS相關(guān)高血壓(OSAHAHT)患者體內(nèi)GSH、GSSG,NADPH、NADP+水平并與兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析,了解OSAHS患者體內(nèi)氧化還原態(tài)的變化。探討OSAHS及OSAHAHT的發(fā)病機(jī)制。1對(duì)象和方法1.1呼吸監(jiān)測(cè)結(jié)果選擇OSAHS患者39例(均為男性),依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。其中無(wú)并發(fā)癥的單純OSAHS患者(單純OSAHS組)20例,年齡29～60歲,平均(42.9±7.6)歲,體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)23～34kg/m2,平均(28±3)kg/m2,無(wú)高血壓史,睡前及醒后血壓均正常。OSAHAHT患者(OSAHAHT組)19例,年齡29～69歲,平均(48.4±9.4)歲,BMI23～33kg/m2,平均(29±3)kg/m2,達(dá)到《中國(guó)高血壓防治指南》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),且高血壓發(fā)生在OSAHS之后,并排除腎源性、內(nèi)分泌性等繼發(fā)性高血壓。正常對(duì)照組(均為男性):19例,年齡29～69歲,平均(44.9±10.5)歲,BMI24～44kg/m2,平均(27±4)kg/m2,經(jīng)詢問(wèn)病史及行Stardust便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀初篩檢查,排除OSAHS,且無(wú)高血壓史。受檢者均除外腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、缺血性心臟病、繼發(fā)性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、自身免疫病、周圍血管病、凝血功能障礙等重要臟器疾病,近3個(gè)月內(nèi)無(wú)創(chuàng)傷及手術(shù)史。在睡眠呼吸監(jiān)測(cè)前1周戒煙戒酒,并于監(jiān)測(cè)前3d內(nèi)禁食腌制食品。3組受檢者年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為1.74、2.12,P>0.05)。1.2血清學(xué)標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)OSAHS患者均行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(PSG,美國(guó)偉康公司)7h睡眠監(jiān)測(cè)確診,記錄患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneahypopneaindex,AHI)、血氧飽和度(SaO2)<90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比(cumulativepercentageofsleeptimewithSaO2below90%,CT90%)、氧減指數(shù)(oxygendesaturationindex,ODI)、微覺(jué)醒指數(shù)(arousalindex,ArI),并于監(jiān)測(cè)結(jié)束后晨醒5min內(nèi)抽取肘正中靜脈血10ml,分別置于EDTA抗凝的真空采血管和無(wú)抗凝劑的真空采血管各5ml,離心(3000r/min)15min,各分離血漿及血清,-70℃保存。所有標(biāo)本一批次由同一人、同一時(shí)間檢測(cè)。應(yīng)用比色法測(cè)定血漿GSH、GSSG水平,酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清NADPH、NADP+水平。試劑盒由美國(guó)ADL公司提供。1.3行樣本均數(shù)比較計(jì)量資料用(xˉxˉ±s)表示,兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多組均數(shù)比較采用方差分析,應(yīng)用SLD-t檢驗(yàn)行樣本均數(shù)間的多重比較,方差不齊時(shí)用Games-Howell分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩變量間關(guān)系作直線相關(guān)分析,應(yīng)用SPSS11.5forwindows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2osach患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化2.1血漿GSH、GSSG及血清NADPH、NADP+水平比較3組受檢者血漿GSH、GSSG及血清NADPH、NADP+水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),OSAHS患者與對(duì)照組比較,OSAHAHT組與OSAHS組患者比較,GSSG、NADP+水平升高,GSH、NADPH水平降低,GSH/GSSG比值及NADPH/NADP+比值降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,見(jiàn)表1)。2.2OSAHS組與OSAHAHT患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)比值兩組患者4項(xiàng)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)AHI、CT90%、ODI、ArI比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。2.3血漿GSH/GSSG比值、血清NADPH/NADP+比值與OSAHS及OSAHAHT患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)直線相關(guān)分析血漿GSH/GSSG比值分別與單純OSAHS組、OSAHAHT組患者的AHI、CT90%、ODI、ArI均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05),血清NADPH/NADP+比值分別與單純OSAHS組、OSAHAHT組患者的AHI、CT90%、ODI、ArI均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05,見(jiàn)表3)。3氧化應(yīng)激引起的高血壓OSAHS是發(fā)生于睡眠過(guò)程中的特殊病理生理過(guò)程,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停引起低氧血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和反復(fù)微覺(jué)醒,目前已成為一種對(duì)生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅的疾病。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者研究證實(shí)OSAHS不僅能引起夜間血壓升高,與白晝血壓升高也有確切的關(guān)系,并認(rèn)為是引起血壓升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示,39例OSAHS患者中19例合并有高血壓,發(fā)生率為48.72%,說(shuō)明OSAHS與高血壓病密切相關(guān),與國(guó)外的研究結(jié)果相一致。本研究睡眠呼吸監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,OSAHAHT患者與OSAHS患者比較,AHI、CT90%、ODI、ArI均增高,表明OSAHS患者隨著病情的加重,缺氧程度加重,并發(fā)高血壓的機(jī)率逐漸增高。OSAHS對(duì)血壓的主要潛在影響機(jī)制包括:交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、全身細(xì)胞的氧化應(yīng)激以及全身和血管的炎癥。而氧化應(yīng)激近年來(lái)已受到人們的廣泛關(guān)注。OSAHS所具有的獨(dú)特的低氧方式-間斷低氧(intermittenthypoxia,IH)使機(jī)體整夜處于缺氧/再氧合(hypoxia/reoxygenation)狀態(tài),在這個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基改變了氧平衡,從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。氧化應(yīng)激再通過(guò)一氧化氮滅活、血管緊張素Ⅱ和血栓素受體的激活,提高了內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生,而后造成了血管收縮和內(nèi)皮功能障礙。氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的炎癥、內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性上調(diào)均影響了OSAHS患者高血壓的發(fā)生。而高血壓患者血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高,AngⅡ可以通過(guò)NADPH氧化酶的介導(dǎo)作用誘導(dǎo)血管壁細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基,氧自由基一方面可滅活一氧化氮,影響血管壁的舒張功能和血管壁細(xì)胞功能,另一方面可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的遷移增殖,從而導(dǎo)致血管壁增厚和血管壁順應(yīng)性下降,導(dǎo)致血壓的升高。由此推斷OSAHS患者高血壓的發(fā)生與氧化應(yīng)激有相輔相成的作用。氧化還原對(duì)機(jī)體內(nèi)能夠通過(guò)提供或接受還原當(dāng)量的方式交換電子的一類成對(duì)分子。它們通過(guò)自身還原型與氧化型的轉(zhuǎn)變,起到類似緩沖劑的作用,避免過(guò)多氧化劑或還原劑對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的直接作用。GSH/GSSG和NADPH/NADP是機(jī)體內(nèi)重要的氧化還原對(duì),GSH/GSSG氧化還原對(duì)是機(jī)體的主要內(nèi)源性氧化還原態(tài)調(diào)控因子,-SH和-S-S-間的轉(zhuǎn)換調(diào)控著許多生物大分子的活性,稱為“分子開(kāi)關(guān)”(molecularswitch)。GSSG/GSH常用做氧化應(yīng)激的敏感指標(biāo)。NADPH/NADP+是該氧化還原對(duì)是維持GSH/GSSG平衡的關(guān)鍵因素,GSH的消耗須由NADPH遞氫、經(jīng)GSH還原酶(GSHreductase)催化重新生成。而當(dāng)GSH生成不足、消耗過(guò)多或GSSG得不到及時(shí)的還原,則可影響一些含疏基和二硫鍵酶的結(jié)構(gòu)和活性發(fā)生改變。GSH/GSSG氧化還原態(tài)向氧化方向偏移本身也可引起類似H2O2增多帶來(lái)的氧化損傷。本研究顯示正常對(duì)照組、OSAHS組及OSAHAHT組的受檢者平均年齡、體質(zhì)指數(shù)無(wú)差異,除外其他引起血壓升高的因素以及吸煙、飲酒、飲食、藥物及疾病等影響因素。還顯示OSAHS患者各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均有變化,其中血漿GSSG、血清NADP+水平升高,血漿GSH水平、GSH/GSH比值,血清NADPH水平、NADPH/NADP+比值降低,表明OSAHS及OSAHAHT患者機(jī)體內(nèi)均存在氧化還原態(tài)的變化,且向氧化方向偏移。GSH/GSSG比值和NADPH/NADP+比值的變化可能與OSAHS病情的進(jìn)展有關(guān)系。而OSAHAHT患者比OSAHS患者的變化更明顯,表明OSAHAHT患者存在更嚴(yán)重的氧化還原態(tài)失衡。OSAHS患者氧化還原態(tài)失衡越嚴(yán)重的,越容易并發(fā)高血壓。單純OSAHS與OSAHAHT患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較,OSAHAHT患者的AHI、CT90%、ODI、ArI水平均高于OSAHS患者,表明前者的病情程度及缺氧程度比后者嚴(yán)重。AHI是診斷OSAHS患者病情嚴(yán)重程度的根據(jù),已有研究提示其與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。徐春明等認(rèn)為單次的最低SaO2僅反映的是整夜監(jiān)測(cè)的一個(gè)瞬間,可能存在很多的干擾因素或偶然因素,CT90%代表的是整夜SaO2<90%時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比,是多次低氧疊加產(chǎn)生的累積效果,能夠更好的代表夜間SaO2整體的變化情況,本研究顯示其與AHI有較好的相關(guān)性。臨床研究發(fā)現(xiàn),OSAHS患者夜間低氧與氧化應(yīng)激間存在相關(guān)性,在眾多睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)中ODI和氧化應(yīng)激的關(guān)系最強(qiáng)。黃勍棟等認(rèn)為微覺(jué)醒增多引起的睡眠片段化可能是OSAHS導(dǎo)致高血壓的一個(gè)重要機(jī)制,且發(fā)現(xiàn)血氧飽和度低于90%的時(shí)間(SLT90%)也是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可以推測(cè)OSAHS的氧化應(yīng)激導(dǎo)致氧化還原態(tài)失衡可能是導(dǎo)致其并發(fā)高血壓的一個(gè)原因。本研究將GSH/GSSG比值和NADPH/NADP+比值與OSAHS及OSAHAHT患者反映病情輕重程度的睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析顯示,兩者均與OSAHS及OSAHAHT患者的AHI、CT90%、ODI、ArI呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明均與OSAHS及其病情的發(fā)展存在著內(nèi)在聯(lián)系。除外年齡、體質(zhì)指數(shù)及其他因素的影響,其比值隨著疾病的病情加重和缺氧嚴(yán)重程度而降低,這也反映機(jī)體的氧化-抗氧化失衡越來(lái)越嚴(yán)重。OSAHS特有的慢性間斷低氧較持續(xù)低氧能更有效地刺激氧自由基的產(chǎn)生,自由基的產(chǎn)量與缺氧的程度呈正相關(guān)。經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal-continuouspositiveairwaypre