中藥藥理學(xué)第十四章止血藥授課教案

《中藥藥理學(xué)》第十四章止血藥授課教案授課章節(jié)第十四章

止血藥授課學(xué)時2講授辦法多媒體教學(xué)條件多媒體教學(xué)目的：1.

通過本章內(nèi)容的學(xué)習(xí)，使學(xué)生理解止血藥的概念、分類、臨床適應(yīng)癥及慣用的實(shí)驗(yàn)辦法；2.

理解出血的病因病機(jī)，掌握止血藥的重要藥理作用和作用機(jī)制；3.

掌握三七的重要藥理作用、作用機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)及當(dāng)代應(yīng)用。教學(xué)重點(diǎn)、難點(diǎn)：1．重點(diǎn)止血藥的重要藥理作用，出血證的中醫(yī)病機(jī)。2.

難點(diǎn)三七的重要藥理作用、作用機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)及當(dāng)代應(yīng)用。教學(xué)要點(diǎn)：第一節(jié)概述1．止血藥的概念及臨床適應(yīng)癥。2.

出血證的中醫(yī)病機(jī)。3.

止血藥的重要藥理作用及作用機(jī)制。第二節(jié)慣用藥品1．三七的重要化學(xué)成分。2．與功效主治有關(guān)的藥理作用。3.

其它藥理作用。4.

當(dāng)代應(yīng)用及不良反映。思考題/作業(yè)：1.止血藥的重要藥理作用。2.三七的重要化學(xué)成分。3.三七止血、抗血栓作用及機(jī)制。4.三七對心血管系統(tǒng)的影響及機(jī)制。5.三七的當(dāng)代應(yīng)用。教學(xué)小結(jié)：

第十四章止血藥第一節(jié)概述凡能增進(jìn)血液凝固,制止體內(nèi)外出血的藥品,稱為止血藥。重要用于多個因素引發(fā)的血不循經(jīng)溢于脈外造成的出血證，如咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及創(chuàng)傷出血。根據(jù)止血藥的重要性能，大致分為涼血止血（大薊、小薊地榆等）、化瘀止血（三七、茜草等）、收斂止血（白及、仙鶴草等）、溫經(jīng)止血（艾葉、炮姜等）四類。當(dāng)代醫(yī)學(xué)將出血分為破裂性出血和漏出性出血兩種。破裂性出血常見于心臟和較大的血管，普通出血量較多。另外，創(chuàng)傷性出血亦是出血的常見因素。出血較快速，若出血量超出循環(huán)血量的20-25％可發(fā)生失血性休克。漏出性出血重要因毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈通透性增加，血液經(jīng)擴(kuò)大的內(nèi)皮細(xì)胞間隙和受損的基底膜漏出于血管外，稱為漏出性出血。出血比較緩慢，出血量較少。血管受損——缺氧、毒素、敗血癥等；血小板減少或功效障礙——再障、白血病、原發(fā)性血小板減少性紫癜等。另外，血小板先天性功效障礙，血小板黏附和黏附能力缺點(diǎn)等亦是漏出性出血的因素。凝血因子障礙——先天性的，如血友?、?、Ⅸ缺少；肝臟病變引發(fā)的凝血酶原、纖維蛋白原、V因子的減少等。血液的生理存在凝血和抗凝血兩種對立統(tǒng)一的過程。兩者相輔相成以保持動態(tài)平衡，使血液能在血管內(nèi)不停地流動，也能在損傷的局部快速凝血止血。止血藥基本作用環(huán)節(jié)重要以下：一、作用于局部血管槐花收縮局部小血管，減少毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗性；三七、小薊、紫珠收縮局部小血管；白茅根減少毛細(xì)血管通透性。二、促凝血因子生成大薊增進(jìn)凝血酶原激活物生成；小薊含有凝血酶樣活性物質(zhì)；三七增加凝血酶含量；白茅根增進(jìn)凝血酶原生成；艾葉、茜草等增進(jìn)凝血過程而止血。三、作用于血小板三七增加血小板數(shù)，提高血小板的黏附性，增進(jìn)血小板釋放、聚集；白及增強(qiáng)血小板因子Ⅲ的活性；地榆增加血小板功效；蒲黃、小薊、紫珠、仙鶴草等增加血小板數(shù)而止血。四、抗纖維蛋白溶解白芨、紫珠、小薊、艾葉抗纖維蛋白溶解而止血。第二節(jié)慣用藥品三七本品為五加科植物三七的干燥根。重要化學(xué)成分有三七皂苷、黃酮苷等。三七皂苷與人參皂苷相似，為達(dá)瑪烷系四環(huán)三萜皂苷，總皂苷含量可達(dá)8%-12%，其中所含單體有人參皂苷（ginsenoside）Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2等11種，但以Rb1和Rg1為主。三七總皂苷水解所得苷元為人參二醇和人參三醇，但因無齊墩果酸而與人參不同。黃酮苷中有三七黃酮A（槲皮素）、三七黃酮B。止血有效成分為三七氨酸。一、與功效主治有關(guān)的藥理作用三七含有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛。1、止血三七有“止血神藥”之稱，散瘀血，止血而不留瘀，對出血兼有瘀滯者更為適宜。對不同動物、不同給藥途徑、不同制劑均顯示明顯的止血作用。麻醉犬灌胃三七粉后，頸動脈血體外凝血時間和凝血酶原時間縮短，如事先結(jié)扎門靜脈，則止血作用消失，推測三七口服后，必須經(jīng)肝臟代謝才干產(chǎn)生止血作用。三七注射液給家兔靜脈注射，可縮短凝血時間，凝血酶原時間和凝血酶時間，同時增加血小板數(shù)，提高血小板的黏附性。三七氨酸溶液給小鼠腹腔注射，能使出血時間縮短，并可增加血小板數(shù)。用高分子右旋糖酐與凝血活酶聯(lián)合給家兔靜脈注射，可引發(fā)家兔肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)不同程度的出血，同時小血管及毛細(xì)血管內(nèi)有小血栓形成，造成出血與瘀血并存的病理模型。該模型動物用三七注射液治療后，肺出血明顯減輕，血栓也明顯減少，與三七止血而不留瘀的中藥理論極其相符。三七止血作用重要能過增加血小板數(shù)，增強(qiáng)血小板功效實(shí)現(xiàn)。另外，還與收縮局部血管、增加血液中凝血酶含量有關(guān)。重要有效成分三七氨酸，但三七氨酸不穩(wěn)定，經(jīng)蒸燙后易分解破壞，故三七止血普通生用。2、抗血栓三七含有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成。有效成分是三七皂苷，重要是人參三醇苷Rg1。三七總皂苷（PNS）于大鼠體外或家兔體內(nèi)，均能明顯克制膠原、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。人參三醇皂苷（PTS）可克制ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、凝血酶、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集，且呈量效關(guān)系。三七克制凝血酶誘導(dǎo)的從纖維蛋白原至纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，并能激活尿激酶，增進(jìn)纖維蛋白的溶解。可見，三七抗血栓形成作用環(huán)節(jié)涉及了抗血小板聚集、抗凝血酶和增進(jìn)纖維蛋白溶解過程。有資料表明，家兔靜脈注射或喂飼PNS每日200mg/kg，需持續(xù)20天才出現(xiàn)明顯的抗血小板聚集作用，提示臨床用三七治療血栓性疾病起效較緩慢。3、增進(jìn)造血三七“祛瘀生新”，當(dāng)代研究證明三七含有補(bǔ)血作用。經(jīng)60Co-γ射線照射小鼠，PNS腹腔持續(xù)注射6天，對造血干細(xì)胞的增殖含有明顯的增進(jìn)作用，脾結(jié)節(jié)中，粒、紅二系細(xì)胞有絲分裂活躍，脾臟重量增加。對環(huán)磷酰胺引發(fā)的小鼠白細(xì)胞減少，PNS也有增進(jìn)恢復(fù)作用。對大鼠急性失血性貧血，三七注射液可明顯增進(jìn)紅細(xì)胞、血紅蛋白的恢復(fù)。4、對心血管系統(tǒng)的作用三七散瘀，消腫定痛，PNS及其它活性成分對心血管系統(tǒng)含有廣泛的藥理活性。（1）對心臟的影響PNS含有減少心肌收縮力，減慢心率，擴(kuò)張外周血管，減少外周阻力的作用。從PNS中去掉Rb1、Rg1，剩余部分給大鼠靜脈注射，對血流動力學(xué)的影響與上述相似。（2）對血管的影響三七及PNS對犬、貓、家兔及自發(fā)性高血壓大鼠等多個動物含有降血壓作用，尤以減少舒張壓作用明顯。PNS對不同部位血管含有選擇性擴(kuò)張作用，對大動脈，如胸主動脈、肺動脈擴(kuò)張作用弱，而對腎動脈、腸系膜動脈、門靜脈、下腔靜脈等小動脈和靜脈擴(kuò)張作用強(qiáng)，并能明顯減少冠脈阻力，增加冠脈血流量。PNS作用比單體強(qiáng)，Rb1的作用強(qiáng)于Rg1。三七擴(kuò)血管、降血壓作用重要與阻Ca2+內(nèi)流有關(guān)。（3）抗心肌缺血PNS是三七抗心肌缺血作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。在家兔冠脈結(jié)扎致急性心肌缺血實(shí)驗(yàn)中，PNS于結(jié)扎前與再灌注前5min靜脈注射，可明顯改善缺血ECG，縮小心肌梗死面積。對大鼠冠脈結(jié)扎后再灌注引發(fā)的心肌缺血，PNS能劑量依賴性地縮小梗死范疇，克制血清中磷酸肌酸激酶的進(jìn)一步升高，PNS抗心肌缺血作用機(jī)理為：（1）擴(kuò)張冠脈，增進(jìn)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)的形成，增加冠脈血流量，改善心肌血氧供應(yīng)；（2）克制心肌收縮力，減慢心率，減少外周血管阻力，減少心肌耗氧量；（3）抗脂質(zhì)過氧化，提高超氧化化物歧化酶活力，減少丙二醛的生成；（4）提高耐缺氧能力，明顯延長小鼠在常壓缺氧條件下的存活時間。（4）抗腦缺血PNS靜脈注射可明顯擴(kuò)張麻醉小鼠軟腦膜微血管，加緊血流速度，增加局部血流量。三七皂苷Rb、Rg、Re是其血管內(nèi)皮保護(hù)作用的主效應(yīng)成分。三七單體Re能明顯克制腦缺血再灌過程中SOD活性下降和MDA升高；Rb能緩和大鼠可逆性局灶性腦缺血引發(fā)的損傷，減少腦梗死范疇20%-49%，并克制鈣積累和鉀丟失，Rg1能提高大鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的耐缺氧能力，并對神經(jīng)細(xì)胞缺氧損傷含有明顯的保護(hù)作用。三七抗腦缺血作用，除與擴(kuò)張腦血管，增加局部血流量有關(guān)外，尚與延緩缺血組織ATP的分解，改善能量代謝，以及克制脂質(zhì)過氧化，提高腦組織中SOD活性，去除氧自由基等作用有關(guān)。（5）抗心律失常PNS對多個實(shí)驗(yàn)性心律失常模型都有明顯的對抗作用。PNS、PTS、PDS抗心律失常作用機(jī)理涉及：減少自律性；減慢傳導(dǎo)；延長動作電位時程和有效不應(yīng)期，消除折返沖動；阻滯慢鈣通道，使慢內(nèi)向電流峰值明顯減少。PTS與乙胺碘呋酮的作用相似，重要是通過延長APD及ERP，阻斷早搏的沖動傳導(dǎo)而抗心律失常。（6）抗動脈粥樣硬化PNS腹腔注射8周，能明顯克制實(shí)驗(yàn)性動脈粥硬化兔動脈內(nèi)膜斑塊的形成，其機(jī)制可能是PNS升高動脈壁前列腺素I2含量，減少血小板血栓素A2含量，從而糾正前列腺素I2與血栓素A2之間的失衡，穩(wěn)定血管環(huán)境。5、抗炎PNS對組胺、醋酸、二甲苯、5-羥色胺、角叉菜膠等引發(fā)的大鼠足跖腫脹，巴豆油和二甲苯所致的小鼠耳腫脹都有明顯的克制作用。對大鼠棉球肉芽腫的形成也有明顯的克制作用?？寡椎闹匾行С煞譃樵碥?，以人參二醇皂苷為主?？寡鬃饔门c垂體-腎上腺系統(tǒng)有一定的關(guān)系，PNS能使大鼠腎上腺中維生素C含量下降。但對摘除腎上腺的大鼠仍有明顯的抗炎作用，闡明PNS的抗炎作用不完全依賴于垂體-腎上腺系統(tǒng)。6、保肝三七含有增進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)合成、抗纖維化、抗肝損傷作用，可減輕肝臟脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性壞死、減少成纖維細(xì)胞、膠原的生成。PNS可明顯減少CCL4肝損傷小鼠、大鼠血清ALT活性。7、抗腫瘤三七皂苷可通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，克制腫瘤細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化使其逆轉(zhuǎn)、增強(qiáng)和刺激機(jī)體免疫功效等多個方式起到抗瘤作用。8、鎮(zhèn)痛三七為治療跌打損傷的慣用藥，有確切的鎮(zhèn)痛作用。對小鼠扭體法、熱板法及大鼠光輻射甩尾法等多個疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛有效成分為人參二醇皂苷。二、其它藥理作用1、鎮(zhèn)靜三七人參皂苷Rb1能明顯減少小鼠的自發(fā)活動，使其安靜；延長硫噴妥鈉的睡眠時間，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用；能對抗咖啡因、苯丙胺所引發(fā)的中樞興奮作用。表明三七人參皂苷Rb1含有明顯的中樞克制作用。2、延緩衰老三七單體Rg1能劑量依賴性改善老年大鼠衰退的行為活動功效，增強(qiáng)老齡大鼠腦皮層神經(jīng)細(xì)胞活性，減少乳酸脫氫酶的釋放，減輕細(xì)胞核形態(tài)的變化，減少DNA斷裂，增加細(xì)胞活性，克制細(xì)胞調(diào)亡，含有抗衰老作用。PNS及PDS可延長果蠅的平均壽命，提高翱翔能力，減少頭部脂褐素含量，明顯提高血清、腦組織SOD活性，減少心、肝、腦組織中MDA的生成。3、對免疫功效的影響三七影響免疫功效的重要成分是PNS和三七多糖。三七皂苷可減少機(jī)體變態(tài)反映時過高的細(xì)胞免疫功效，對小鼠遲發(fā)型超敏反映有明顯克制作用；還可使淋巴細(xì)胞受損后低下的接受抗原信息的功效提高到正常水平。4、對代謝的影響三七對糖代謝有雙向調(diào)節(jié)作用。三七皂苷能減少四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，作用呈量效關(guān)系，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用，而PNS則有協(xié)同胰高血糖升血糖作用。三七絨根乙醇提取物能增進(jìn)3H-亮氨酸摻入小鼠肝臟、腎臟和睪丸組織，使蛋白質(zhì)合成增加。皂苷Rb1和Rg1能增進(jìn)小鼠蛋白質(zhì)含量的增加。人參皂苷Rb1能提高RNA聚合酶的活性，增進(jìn)大鼠肝細(xì)胞核RNA合成。5、