凝膠處方開發(fā)報(bào)告及模板

XX(CN,1%)FormulationDevelopment

ReportXX凝膠(中國，1%)處方開發(fā)報(bào)告版本號(hào):01報(bào)告批準(zhǔn)批準(zhǔn)意味著本文件已經(jīng)被審核并且是完整和可接受的，可以據(jù)此指導(dǎo)后續(xù)研發(fā)工作。REPORTREVIEW/APPROVALSIGNATURES報(bào)告審核/批準(zhǔn)簽字Date日期Submittedby提出人Reviewedby審核人Approvedby批準(zhǔn)人TableofContent目錄1.概述 3TOC\o"1-5"\h\z之產(chǎn)品設(shè)計(jì) 4處方I：藝設(shè)計(jì) 4產(chǎn)品屬性 5.原輔料研究 7原料 7輔料 1.0原輔料相容性 II.處方及工藝篩選 II4/RLD處方可行性考察 IIRLD性質(zhì)測定 I?粘度、pH調(diào)節(jié) 12原型處方建立 13.處方研究 13處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 1.3丙二醇用量研究 15聚乙二肝40口用量研究 1.6k波姆用量研究 1.9「乙醇胺用量研究 19成品pH范圍研究 20對羥基苯甲酸甲命用量研究 21處方耐用性研究 21處方穩(wěn)定性研究 226結(jié)論 23處方研究結(jié)論 23處方變量的更新鳳險(xiǎn)評(píng)估 237.修訂記錄 24?概述XX為前列腺素合成抑制劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。局部應(yīng)用其有效成份可穿透皮膚達(dá)到炎癥區(qū)域，緩解急、慢性炎癥反應(yīng)，使炎性腫痛減輕、疼痛緩解。用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的輕至中度疼痛。如緩解肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷引起的疼痛以及關(guān)節(jié)疼痛等。也可用于骨關(guān)節(jié)炎的對癥治療。2007年FDA批準(zhǔn)Novartis生產(chǎn)的Voltaren?上市。2007到20年雙氯芬酸半固體制劑銷售總額約30.5億美元，其中凝膠劑1.6億美元，占42%銷售額。本項(xiàng)目以先聲藥業(yè)開發(fā)的英太青作為參比制劑，開發(fā)規(guī)格為1%XX凝膠，以六類化藥開發(fā)用于中國注冊。本報(bào)告對XX凝膠處方前以及處方研究部分進(jìn)行總結(jié)，考察XX凝膠處方中各輔料的種類以及用量，通過處方篩選得到最優(yōu)處方，同時(shí)對處方的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步研究。處方開發(fā)結(jié)果表明目標(biāo)處方工藝可行性及穩(wěn)定性良好，能生產(chǎn)出與RLD體外經(jīng)皮滲透行為相似的產(chǎn)品，可據(jù)此進(jìn)行XX凝膠制備工藝的開發(fā)。.產(chǎn)品設(shè)計(jì)處方工藝設(shè)計(jì)市售產(chǎn)品處方剖析?2.1-1.市售產(chǎn)品（英太青）處方信息表輔料名稱輔料功能廠家先聲藥業(yè)（RLD）卡波姆增稠劑聚乙二醇400溶劑丙二障溶劑，保濕劑三乙醇胺pH調(diào)節(jié)劑對羥基苯甲酸甲酯防腐劑X先聲英太青處方分析:1）由于XX在水中溶解度小，所以采用丙二醇與聚乙二醇為主藥的溶劑，提高XX的溶解度。據(jù)美國IIG收載聚乙二醇400在局部用凝膠劑中的最大比例為45%。丙二醇作為半固體制劑的溶劑或潛溶劑比例為5~80%。2）增稠劑為卡波姆，輔料手冊建議其一般用于凝膠劑的濃度為0.5%~2.0%。3）三乙醇胺用于調(diào)節(jié)凝膠的pH值，與卡波姆溶液中和后形成具有一定粘度的凝膠.4）對羥基苯甲酸丁酯為防腐劑，其通用量為0.02~0.4%。研發(fā)產(chǎn)品處方工藝設(shè)計(jì)表2.1-2.研發(fā)產(chǎn)品處方組成設(shè)計(jì)輔料名稱型號(hào)廠家標(biāo)準(zhǔn)功能|∣G限度卡波姆980美國路博潤公司進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20040137增稠劑1.5%聚乙二醇400湖南爾康制藥股份有限公一司CP20溶劑45%丙二醇N/A湖南爾康制藥股份有限公司CP20溶劑，保濕劑98.09%三乙醇股N/A江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司CP20pH調(diào)節(jié)劑N/A對羥基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化學(xué)技術(shù)有限公司CP20防腐劑0.3%備注：研究院無采購對羥基苯甲酸丁酯，只有對羥基苯甲酸甲酯和丙酯。經(jīng)調(diào)研，對羥基苯甲酸丁酯和對羥基苯甲酸丁酯的抗菌譜一致，故自研產(chǎn)品采用對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑。根據(jù)RLD劑型和XX理化性質(zhì)，采用如下制備工藝：（1）相一制備：將卡波姆分散于攪拌的純化水中溶脹完全。將三乙醇胺約等分成三次加入卡波姆溶液中，攪拌均勻。（2）相二制備：將主藥、對羥基苯甲酸甲酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，于60℃水浴加熱攪拌溶解后冷卻。（3）兩相混合：將相二緩慢加入相一中攪拌均勻。評(píng)價(jià)指標(biāo)為外觀形狀、API含量和有關(guān)物質(zhì)。采用該工藝制備的凝膠無色透明，含量、有關(guān)物質(zhì)檢測如下：

表2.1-3含量、有關(guān)雜質(zhì)數(shù)據(jù)表批次XX含量(90.0%~1%)有關(guān)物質(zhì)(總雜不得過1.5%)XX383.1%0.082.2產(chǎn)品屬性2.2.1RLD關(guān)鍵屬性劑析表2.2-1RLD(英太青)關(guān)健屬性參數(shù)內(nèi)容規(guī)格/批號(hào)XX1%∕35-121113包裝規(guī)格15克：0.15克/支/盒包裝材質(zhì)鋁管包裝性狀水溶性凝膠鑒別供試液色譜圖中主峰保留時(shí)間與對照品溶液主峰保留時(shí)間一致裝量符合中國藥典20版規(guī)定微生物限度符合中國藥典20版規(guī)定防腐劑含量符合中國藥典20版規(guī)定有關(guān)物質(zhì)0.1%含量3.7%粒度無晶體析出pH值符合中國藥典20版規(guī)定粘度轉(zhuǎn)子型號(hào)：S64：溫度：25C,轉(zhuǎn)速：2.0rpm；粘度：95380.扭力矩：31.8%穩(wěn)定性陰涼處貯存期至少24個(gè)月有效期2年目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)根據(jù)原創(chuàng)產(chǎn)品的理化特性，確定了目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)(參見表2.2-2)。表222XX凝膠目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)

QTPP要素目標(biāo)依據(jù)劑型凝膠劑藥學(xué)等效性耍求：相同的劑型給藥途徑經(jīng)皮給藥藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑劑量XXI%藥學(xué)等效性要求：相同劑量經(jīng)皮滲透與RLD有相同的經(jīng)皮滲透行為生物等效性耍求，需確?？焖倨鹦Ш陀行苑€(wěn)定性陰涼處貯存期至少24個(gè)月等于或優(yōu)于參照藥品貯存期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效性要求：符合中國藥典20版藥典標(biāo)準(zhǔn)或其它適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別PH粒度含量有關(guān)物質(zhì)防腐劑含量微生物限度裝量包裝系統(tǒng)鋁管包裝需耍達(dá)到既定的貯存期并確凝膠劑在運(yùn)輸過程中的完整性可替代的給藥方法無參照藥品說明書中未列出對目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性進(jìn)行分析，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）（參見表2.2-3）。表2.2-3.目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)健質(zhì)*屬性（CQAs）藥品質(zhì)?屬性目標(biāo)是否CQA?依據(jù)物理性質(zhì)外觀無色透明凝膠是API溶解情況與顏色和外觀相關(guān)，對安全性和有效性有重要的影響，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。氣味無不良?xì)馕斗裢ǔ?，有明顯氣味不直接與安全性和有效性直接相關(guān)聯(lián)，但氣味可影響患者的接受程度。對于這個(gè)產(chǎn)品，原料藥和輔料均無不良?xì)馕丁Ｕ扯扰c參照藥品致是粘度可能影響藥物經(jīng)皮滲透性，對藥物的有效性有著重要的影響，工藝變量可能影響產(chǎn)品的粘度。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。物理穩(wěn)定性顏色不變，無品體析出是物理穩(wěn)定性影響藥物的安全性、有效性，工藝變量可能影響產(chǎn)品物理穩(wěn)定性。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行評(píng)價(jià).

藥品質(zhì)量屬性目標(biāo)是否CQA?依據(jù)鑒別確定為原料藥XX是*雖然對于安全性和有效性來說，鑒別項(xiàng)是關(guān)鍵指標(biāo)，但這個(gè)關(guān)銅!質(zhì)量屬性可通過質(zhì)量管理體系得到有效控制，并會(huì)在藥品放行時(shí)進(jìn)行監(jiān)測。處方和工藝變量不會(huì)影響鑒別項(xiàng)。因此，在處方和工藝開發(fā)過程中不會(huì)對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行討論。pH6$8.0是pH影響API的溶解性，對藥物的有效性有著重要的影響。在處方和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行研究。含量標(biāo)示含量的0%w/w是含量變化會(huì)影響安全性和有效性。工藝變量可能影響藥品的含量.因此，對含量的測評(píng)貫穿于產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中。有關(guān)物質(zhì)任何單一雜質(zhì)不得過1.0%,總雜不得過1.5%是處方和工藝變量都會(huì)影響有關(guān)物質(zhì)。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)過程中要對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)皮滲透性與RLD-致是經(jīng)皮滲透性是評(píng)價(jià)藥品有效性的重要指標(biāo)。處方和工藝變量均會(huì)影響經(jīng)皮滲透性。在處方和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行研究。微生物限度應(yīng)符合中國藥典20版藥典標(biāo)準(zhǔn)是不符合微生物限度將會(huì)影響患者的安全。因此，在處方和工藝開發(fā)過程中需要對該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行詳細(xì)的討論.裝量應(yīng)符合中國藥典20版規(guī)定否裝量差異不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，處方和工藝變量不太可能影響該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA‰上表中，外觀、物理穩(wěn)定性、粘度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性、微生物限度是可能受到處方和/或工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此，在隨后的處方和工藝開發(fā)研究中將對這些屬性進(jìn)行詳細(xì)的研究與討論。對于那些不太可能受處方和工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）,包括鑒別、裝量，將不會(huì)在本報(bào)告中進(jìn)行詳細(xì)的討論。然而，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）仍然是目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）的目標(biāo)要素，仍需通過一個(gè)良好的藥品質(zhì)量體系和控制策略來保證。.原輔料研究原料物理性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末：有刺鼻感和引濕性；熔點(diǎn)：283-285C：在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶?；瘜W(xué)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)證明，XX原料藥對溫度較敏感，其制成的凝膠放置40C一個(gè)月后，XX含量會(huì)降低,有關(guān)物質(zhì)升高。生物學(xué)特性

XX屬臨床上常用的強(qiáng)效非備體鎮(zhèn)痛抗炎藥物，使用經(jīng)皮給藥的方式可避免胃腸道破壞和肝的首過作用，同時(shí)受皮膚角質(zhì)層影響，滲透量小。其作用機(jī)理主要是對全身或局部的前列腺素的合成具有抑制作用，從而產(chǎn)生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛強(qiáng)2?2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26?50倍，有顯著的鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕和退熱作用，同時(shí)有很好的耐受性。XX凝膠劑具有極好的透皮吸收性能，從而發(fā)揮局部療效，能有效地避免高血藥濃度所致的不良反應(yīng)。有人考察XX經(jīng)完整皮膚和人工膜的體外透皮能力，得出結(jié)論，經(jīng)過2小時(shí)透皮吸收后，就可在接收液中可以檢測到XX。原料藥屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，原料藥屬性對藥品CQA影響的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參見下表3.1-1。表3.1-1.對原料藥屬性的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥品CQAs原料藥屬性晶型粒度分布(PSD)吸濕性溶解度含水量酸堿度雜J5化學(xué)穩(wěn)定性外觀低低低高低高低：i'l粘度低低低高低高低低物理穩(wěn)定性低低低高低高低低PH低低低高低高低低含量低低ψ高低低低高有關(guān)物質(zhì)低低低高低低高高經(jīng)皮港透性低低低高低低低高微生物限度低低低低低低低低表3.1-2給出了各個(gè)屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的依據(jù)。表3.1-2.原料藥屬性初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)晶型外觀該原料藥無多晶型，風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性PH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度粒度分布(PSD)外觀原料藥于凝膠中為溶解狀態(tài)，粒度分布不影響藥品的CQAs,風(fēng)險(xiǎn)粘度物理穩(wěn)定性pH含量

原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮添透性微生物限度吸濕性外觀吸濕性不影響凝膠外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和pH,風(fēng)險(xiǎn)低.粘度物理穩(wěn)定性pH含量吸濕性對含量有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)吸濕性不影響凝膠有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮沿透性微生物限度溶解度外觀原料藥于凝膠中為溶解狀態(tài)，其溶解性影響外觀、物理穩(wěn)定性、粘度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性、微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)高.粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度微生物限度主要受輔料影響，不受原料藥溶解度影響，風(fēng)險(xiǎn)低。含水量外觀含水量由原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制（不超過1%）,對藥品的CQAs影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮港透性微生物限度酸堿度外觀原料藥酸堿度影響凝膠的最終pH值，對其外觀、粘度、物理穩(wěn)定性也有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性PH含量原料藥酸堿度對凝膠含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度

原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)有關(guān)物質(zhì)影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮沿透性微生物限度雜質(zhì)外觀藥品總雜質(zhì)的量主要由原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，雜質(zhì)限度符合中國藥典的要求。在此限度范圍內(nèi)，雜質(zhì)不太可能影響藥品的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和pH,風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)原料藥的雜質(zhì)對凝膠的雜質(zhì)有影響，風(fēng)險(xiǎn)高。經(jīng)皮滲透性雜質(zhì)不太可能影響藥品的有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度化學(xué)穩(wěn)定性外觀原料藥化學(xué)穩(wěn)定性影響其在凝膠中的存在形式，對凝膠的外觀有影響，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度凝膠粘度、物理穩(wěn)定性主要與輔料有關(guān)，受原料藥的化學(xué)穩(wěn)定性影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。物理穩(wěn)定性pH原料藥對溫度敏感，其化學(xué)穩(wěn)定性會(huì)影響凝膠pH、含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性，風(fēng)險(xiǎn)高.含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度凝膠微生物限度主要與防腐劑有關(guān)，受原料藥的化學(xué)穩(wěn)定性影響較小,風(fēng)險(xiǎn)低。輔料輔料選擇依據(jù)表3.2-1輔料選擇依據(jù)輔料名稱型號(hào)廠家功能選擇依據(jù)卡波姆980路博潤增稠劑在低用量能產(chǎn)生高效的增稠作用，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定安全，無毒性、刺激性及過敏反應(yīng)，且與其他大多數(shù)輔料相容性好?？ú?80具有高效增稠效果，能產(chǎn)生清澈透明的凝膠體。聚乙二醇400湖南爾康制藥股份有限公司溶劑與RLD溶劑相同丙二醇N/A湖南爾康制藥股份有限公司溶劑，保濕劑與RLD溶劑相同

三乙醇胺N/A江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司pH調(diào)節(jié)劑與RLD的pH調(diào)節(jié)劑相同對羥基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化學(xué)技術(shù)有限公司防腐劑和RLD的對羥基苯甲酸丁酯的抗菌譜一致3.2.2輔料功能，生指標(biāo)考察對以上輔料功能性指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)的考察，結(jié)果匯總?cè)缦卤?。?.2-2.輔料功能相關(guān)參數(shù)及檢驗(yàn)結(jié)果輔料名稱功能性指標(biāo)可接受標(biāo)準(zhǔn)原廠批號(hào)內(nèi)部結(jié)果原廠結(jié)果方法來源卡波姆980粘度40000mPa.s^60000mPa.s084720N/A526000mPa.sTM-EC00802聚乙二醇400264~300211901N/A272CP20丙二醇不得少于99.5%201207N/A99.6%CP20三乙醇胺99.0%~3.0%20120701N/A0.2%TM-EC01601對羥基苯甲酸甲酯含量不得少于99.0%201323N/AN/ACP20原輔料相容性N/A.處方及工藝篩選RLD處方可行性考察參照先聲藥業(yè)英太青凝膠說明書中的凝膠成分，設(shè)計(jì)初始處方，對處方、工藝可行性進(jìn)行考察，批量為0g.處方見表4.1-1。?4.1-1XX凝膠初始處方物料名稱，型母處方比例（%）XX01XX1.0卡波姆9801.5聚乙二醇40020丙二醇15三乙醇胺適量對羥基苯甲酸甲酯0.2水~0實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中，溶脹完全。2）將主藥加至聚乙二醇400和部分丙二醇中，超聲溶解后加至卡波姆溶液中，攪拌混合。3）將對羥基苯甲酸丁酯加至剩余丙二醇中，超聲溶解后加至上述溶液中，攪拌混合。4）加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌混合均勻。結(jié)果分析：①卡波姆溶液加入主藥溶液后即變成白色凝膠，顯微下觀察，有大量的晶體析出。這是因?yàn)榭ú啡芤簆H低導(dǎo)致主藥析出。②逐漸加入三乙醇胺，凝膠顏色逐漸變淺，最后形成無色透明凝膠，粘度高，無流動(dòng)性:顯微觀察，無晶體析出。這是因?yàn)榧尤肴掖及泛竽zpH升高，主藥復(fù)溶。③與參比制劑對比，自制凝膠粘度大，主要是卡波姆980用量大而導(dǎo)致。RLD性質(zhì)測定本項(xiàng)目選擇先聲藥業(yè)產(chǎn)品英太青（批號(hào)：35-121113）為參比制劑.RLD的粘度測定轉(zhuǎn)子型號(hào)：64,轉(zhuǎn)速：2.0rpm,溫度：25.0C。測定結(jié)果：粘度95380cP,扭矩31.8%。RLD的pH測定取樣品2g,加水至20ml,攪拌均勻測定pH：7.46”RLD粘度、pH調(diào)節(jié)根據(jù)RLD的粘度和pH,通過改變卡波姆980和三乙醇胺的用量來調(diào)節(jié)自研品的粘度和pH,使之與RLD相近。 物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XXXXXXXXXX1.01.01.01.0卡波姆9800,80.830.830.83聚乙二醇40020202020丙二醇15151515三乙醇胺1.51.451.21.3對羥基苯甲酸甲酯0.20.20.20.2水61.561.52617761,67XX批實(shí)驗(yàn)過程同4.1實(shí)驗(yàn)過程。XX批實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中，溶脹完全。2）將主藥、對羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解，冷卻后加入三乙醇胺，加至卡波姆溶液中。3）攪拌混合均勻。XX批實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中溶脹完全，加入三乙醇股攪拌均勻。2）將主藥、對羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解，冷卻加至卡波姆溶液中。3）攪拌混合均勻。結(jié)果分析:①XX、Xx批中卡波姆溶液加入主藥溶液后即變成白色凝膠，顯微下觀察有大量的晶體析出；逐漸加入三乙醇胺，凝膠顏色逐漸變淺，最后形成無色透明凝膠。②XX批中卡波姆溶液加入主藥溶液后有白色團(tuán)塊；攪拌，白色團(tuán)塊逐漸較少，最后形成無色透明凝膠。③Xx批中卡波姆溶液加入主藥溶液后卡波姆呈團(tuán)塊狀分散，無白色團(tuán)塊；攪拌后，形成無色透明凝膠。④粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。 項(xiàng)目批次

pH7.547.597.317.45粘度(cP)86321130009358094780扭矩(%)28.837.831.231.6XX批的粘度、pH與RLD相近。原型處方建立XX批處方滿足工藝可行性要求，將其確定為原型處方，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的處方篩選研究。.處方研究處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果參見表5.1-1。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的依據(jù)參見表5.1-2。表5.1-1.處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥品CQA處方變量卡波姆980用量三乙募胺用量聚乙二醇400用量丙二障用*對羥基苯甲酸甲曲用量外觀高高高高低粘度高高高高低物理穩(wěn)定性高高高高低pH高高低低低含量低低中中低有關(guān)物質(zhì)低低低低低經(jīng)皮滲透性低低中中低微生物限度低低低低高表5.1-2處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)處方變量藥品CQΛs依據(jù)卡波姆980用量外觀卡波姆980為增稠劑，對凝膠外觀影響大，風(fēng)險(xiǎn)高口粘度f波姆980為增稠劑，對凝膠粘度影響大，風(fēng)險(xiǎn)局。物理穩(wěn)定性卡波姆980影響原料藥的溶解度，對凝膠物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)!?QpH卡波姆980水溶液呈酸性，影響凝膠的pH,風(fēng)險(xiǎn)高中含量含量受投藥量影響較大，風(fēng)險(xiǎn)低。有關(guān)物質(zhì)代波姆980用量對有關(guān)物質(zhì)影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮滲透性原料藥溶于凝膠中，卡波姆980用量對經(jīng)皮滲透性影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。

處方變量藥品CQAs依據(jù)三乙界胺用量外觀三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,對凝膠外觀、粘度影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,影響原料藥的溶解度，對凝膠的物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。pH三乙醇胺為pH調(diào)節(jié)劑，對凝膠pH影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。含量含量受投藥量影響較大，風(fēng)唆低。有關(guān)物質(zhì)三乙醇股用量對有關(guān)物質(zhì)影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮滲透性三乙醇胺對經(jīng)皮滲透性影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。聚乙二募400用量外觀聚乙二醇400為溶劑，溶解原料藥，對凝膠外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影響，聚乙二醇400對pH影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。含量聚乙一醇400作為溶劑溶解原料藥，對含量有-定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)原料藥本身性質(zhì)和制備工藝的影響，受聚乙二醇400影響不大，風(fēng)隆低。經(jīng)皮滲透性聚乙一醇400溶解原料藥，對經(jīng)皮滲透性有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中.微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低.丙二募用量外觀聚乙一醇400為溶劑，溶解原料藥，對凝膠外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影響，聚乙二醇400對pH影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。含量丙二醇作為溶劑溶解原料藥，對含量有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要受原料藥本身性質(zhì)和制備工藝的影響，受丙二醇影響不大，風(fēng)臉低。經(jīng)皮滲透性聚乙一醇400溶解原料藥，對經(jīng)皮海透性有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。對羥基苯甲酸甲酯用量外觀對羥基苯甲酸甲酯為防腐劑，對外觀、粘度、物理穩(wěn)定性、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性影粘度

處方變量藥品CQAs依據(jù)物理穩(wěn)定性響小，風(fēng)險(xiǎn)低pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮沿透性微生物限度對羥基苯甲酸甲酯為防腐劑，主要影響微生物限度.鳳險(xiǎn)高。丙二醇用量研究丙二醇在處方中作為溶劑使用，其用量影響制劑的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和含量，因此需要對其用量進(jìn)行考察，具體處方如表5.2-1所示。表5.2-1丙二醇用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17XX1.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400202020202020丙二醇512182011三乙醇胺1.31.3131.31.31.3對羥基苯甲酸甲酯0.20202020.202水71.6766.6764.8758.6756.6765.67實(shí)驗(yàn)過程如下：1）相一制備：將卡波姆分散于攪拌的純水中溶脹完全，加入三乙醇胺攪拌均勻。2）相二制備：將主藥、對羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解1冷去h3）混合：將相二加至相一中，攪拌混合均勻。結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX11批中兩相混合攪拌后，均有白色團(tuán)塊析出，顯微下觀察有晶體；攪拌一小時(shí)，白色團(tuán)塊不消失；靜置過夜，白色團(tuán)塊消失，凝膠中出現(xiàn)可見晶體。②XX16批中兩相混合攪拌后，均無白色團(tuán)塊析出，最后形成無色透明凝膠。③XX17批中兩相混合時(shí)相一表面變白；攪拌后，有白色小團(tuán)塊析出，最后形成無色透明凝膠。由實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可以看出，丙二醇用量小于11%時(shí)，成品中API容易析出，影響制劑的外觀、物理穩(wěn)定性和含量。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17

PH7.487.487.407.407.387.39粘度（cP）700020009807990581881800000扭矩（%）35.834.032730.229.433.4由上表可知，成品粘度隨著丙二醇用量增大而降低。RLD粘度值在丙二醇用量12%~18%時(shí)樣品的粘度范圍內(nèi)。3）將XX16批樣品置于30P、40C放置天，比較天后的含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表522和表523。表5.2-2丙二薛用量研究含量結(jié)果批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX16-010天020.030C天99.70.14TC天99.70.3XX16-020天0.30.130,C天99.80.040七天0.30.3XX16-03。天0.90.230'C夭99.90.540'C天0.20.2表5.2-3丙二尊用量研究有關(guān)物質(zhì)結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX16-01XX16-02XX16-03。氏30'C天40C天。尺30,C天40'C天口犬30t天40'C天雜質(zhì)A0.498<0.5%/vLOQ0.04/<LOQ0.03/<LOQ0.04未知0.692￡1.0%0.020.020.020.02<LOQ0.02<LOQ002<LOQ未知0.789<1.0%0,040.040.030.030,030,030,040,030.03未知1.448<LO%0.02/<LOQ0.020.02<LOQ0.02<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%0.020.020.020.020.02/0.02//總雜<1.5%0.0.080.110.090.080.080.080；050.07由以表5.2-2和5.2-3可以看出，樣品放置30℃、40℃天后，XX含量降低趨勢不明顯,變化趨勢不大，有關(guān)物質(zhì)變化很小。該貯存條件對XX穩(wěn)定性影響較小。4）由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，丙二醇用量對制劑外觀、粘度、物理穩(wěn)定性影響大，對含量和有關(guān)物質(zhì)影響并不明顯，證明依地酸二鈉用量并不影響處方中原料藥的穩(wěn)定性。測得RLD中該輔料的用量為11.4%,而丙二醇作為半固體制劑的溶劑或潛溶劑比例為5~80%,因此在自制凝膠中，采取不違背IG的原則的前提下，選用與RLD接近的用量，故丙二醇的用量定為15%,聚乙二醇400用量研究聚乙二醇400在處方中作為溶劑使用，其用量影響制劑的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和含量，因此需要對其用量進(jìn)行考察，具體處方如表5.3-1所示。表5r31聚乙二醇400用量研究處方物料名稱/型號(hào) 處方比例（%）

XX18-01XX18-02XX19XX20-02XX20-02XX20-03XX1.01.01,01,01,01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400515262320丙二醇151515151515三乙醇胺1.31,3131.31.31.3對羥基苯甲酸甲酯0.20.2020,20.202水76.6771.6766.6755.6758.6761.67實(shí)驗(yàn)過程：同5.2實(shí)驗(yàn)過程。透皮實(shí)驗(yàn)過程：取自制凝膠XX20批樣品與RLD比較經(jīng)皮滲透性。采用宜立式Franz擴(kuò)散池,水浴溫度為37℃。將處理好的小豬皮膚（背部）固定于供給室和接受室之間，有效滲透面積為3?14cm2,接收液為pH7.2的磷酸鹽緩沖液（自制），將0.5g凝膠均勻涂抹于供給室中皮膚上，開啟磁力攪拌200rpm,于2h,4h,6h,8h,h,12h,24h取接受液1ml,離心取上清液，同時(shí)補(bǔ)充等量的接受液。將透皮后的皮膚剪碎置于5mL離心管中，加5ml0.1MNaOH與甲醇的混合溶液超聲15min,濾過，與接收液HPLC分析，比較各組樣品皮膚滯留量。結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX18批靜置，凝膠中均出現(xiàn)可見晶體。②XX19批攪拌后凝膠中有細(xì)小白色團(tuán)塊。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇400用量為18%、19%的實(shí)驗(yàn)，攪拌后凝膠中有細(xì)小白色團(tuán)塊不消失。③XX20批中兩相混合時(shí)無明顯白色小團(tuán)塊析出，攪拌后團(tuán)塊消失，最后形成無色透明凝膠。由實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可以看出，聚乙二醇400用量小于%時(shí)，成品中API容易析出；聚乙二醇400用量小于20%時(shí)，凝膠中的白色團(tuán)塊經(jīng)攪拌不能完全消除。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。 項(xiàng)目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH7417397.40粘度SP）662867738491181扭矩（%）22.125.830.4由上表可知，成品粘度隨著聚乙二醇400用量增大而降低。3）將XX20批樣品置于30"C、40C放置天，比較天后的含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5.3-2和表5.3-3。表5.3-2聚乙二醇400用量研究含量結(jié)果批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX20-010天99.40.030℃天99.10.540C天99.30.1

XX20-02。天99.40.130℃天98.90.240,C夭98.90.2XX20-030天98.70.030C天98.20.040'C天98.40.1表5.3-3聚乙二醇400用量研究有關(guān)物質(zhì)結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX20-01XX20-02XX20-03。天30C天40tC天。天30,C天40,C天。天30cC天40sC天未知0.4≤ι.o%/<L∞//////雜質(zhì)A0.498<0.5%/<L∞0.03/<LOQ0.03<LOQ0.04未知0.692≤1.0%/////『///未知0.789≤l.0%0.030.030.030.030.030.030.030.030.03未知1.448≤1.0%0.02<L∞<LOQ0.02<LOQ0.020.02<LOQ<LOQ未知1.760≤L0%/<L∞<LOQ/<LOQ<LOQ/<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%/<L∞0.020.020,020.02/0.020.02總雜≤1.5%0.050.030.080.070.050,0.050.050.09由表5.3-2和5.3-3可以看出，樣品放置30C、40C天后，XX含量降低趨勢不明顯，變

化趨勢不大，有關(guān)物質(zhì)變化很小。證明，該貯存條件對XX穩(wěn)定性影響較小。4）經(jīng)皮滲透結(jié)果如圖5.3-1和5.3-2所示，XX20三個(gè)亞批樣品的經(jīng)皮滲透量與RLD相比無顯著性差異，XX20-01/02的皮膚滯留量與RLD相比無顯著性差異。圖5.3-1自制凝膠與RLD透皮實(shí)驗(yàn)經(jīng)皮滲透量^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.000^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.00060.00040.0∞20.0000,0□0—?—PEG40026%-?-PEG40023?PEG40020%—J刻圖5.3-2自制凝膠與RLD透皮實(shí)驗(yàn)皮膚滯留量^i^s^^i^s^由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，聚乙二醇400用量對制劑外觀、粘度、物理穩(wěn)定性影響大，對含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性影響并不明顯。測得RLD中該輔料的用量為20.7%,據(jù)美國HG收載聚乙二醇400在局部用凝膠劑中的最大比例為45%。因此在自制凝膠中，采取不違背IIG的原則的前提下，選用與RLD接近的用量，故聚乙二醇400的用量定為23%。卡波姆用量研究由5.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)丙二醇用量為15%、聚乙二醇400用量為23%時(shí)，成品粘度較低。因此，需要調(diào)節(jié)卡波姆980用量使成品粘度與RLD相近，具體處方如表541所示。表5.4-1卡波姆980用量比研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例(%)XX28XX29XX1.0to卡波姆9800.850.88聚乙二醇4002323丙二醇1515三乙醇胺1.351.40對羥基苯甲酸甲酯0.202水58.658.52實(shí)驗(yàn)過程：同4.2實(shí)驗(yàn)過程。結(jié)果分析：1)粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX28XX29pH7.427.41粘度(cP)965813000扭矩(%)32.23422)由上表可知，卡波姆980用量為0.85%時(shí)，粘度與RLD接近。因此卡波姆980用量定為0.85%,三乙醇胺用量定為1.35%。三乙醇胺用量研究三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,影響原料藥的溶解度，對凝膠的外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大。通過考察三乙醇胺用量調(diào)節(jié)pH,以篩選出最佳用量，具體處方如表5.5-1。結(jié)果分析:結(jié)果分析:表5.6?1三乙呼胺用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例(%)XX39-01XX39-02XX39-03XX1.01.01.0卡波姆9800.85685685聚乙二醇400232323丙二醇151515三乙醇胺0.81.453.0對羥基苯甲酸甲酯0.20.20.2水59.1558.556.95

1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX39-01批兩相混合即形成白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。②XX39-02/03批兩相混合時(shí)均無無晶體析出。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法，項(xiàng)目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH6.977.458,43粘度（cP）1740008938193281扭矩（%）5&08938193281由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，三乙醇胺用量過低時(shí)成品中AP容易析出。測得RLD中該輔料的用量為1.4%。因此三乙醇胺用量定為1.5%。成品pH范圍研究API在凝膠中的溶解情況受pH影響大，從而影響凝膠的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性、含量。因此，對成品的pHf范圍進(jìn)行考察。具體處方如表5.5-1所示。表5.6-1成品pH范圍研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX42-01XX42=02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44XX1.01.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.850,850,850.850650650.85聚乙二醇40023232323232323丙二醇15151515151515三乙醇胺0.40.51.01.151.853.01.1對羥基苯甲酸甲≡?0.20.2020.20.20.20.2水59.5559.4558.9558.8558.156.955&9結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX42-01/02/03批兩相混合即形成白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。②XX42-04/05/06批兩相混合時(shí)均無無晶體析出。③XX44批兩相混合時(shí)形成淡白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX42-01XX42-02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44pH6.076.536.867.337.858.477.25粘度（cP）2470002290001380009328011200013300090281扭矩（%）85.376.59328031.137.544.630.13）將XX42-04/05/06樣品于40℃放置1個(gè)月，比較含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5.6-2和表5.63表5.6-2成品pH范圍研究含量結(jié)果

批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX20-040天530.140℃1個(gè)月5.70.0XX20-050天3.90.840℃1個(gè)月270.1XX20-060天3.40.340"C1個(gè)月2.30.11￡5.6-3成品pH范圍研究有關(guān)物用結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX42-04XX42-05XX42-06。夭4091個(gè)月0天40'C1個(gè)月。夭40"C1個(gè)月雜質(zhì)A0.49≤0.5/0.05/0.02//未知0.74WLO/0.06/0.02//未知0.79<L00.030.030.030.030.030.04未知1.33<10/0.02/0.02//未知140WLO/0,03////未知未知1461.77<1.00.020.030.020.020.020.020.02≤L0002<LOQ0.030.02<LOQ未知2.05<1.00.030.030.020.04<LOQ0.02未知2.24曰.0/<LOQ/<L∞/0.02未知2.40≤L0/<LOQ///總雜<1.50.110.260.071.18070.由表5.6-2和5.6-3可以看出，樣品放置40℃1個(gè)月后，XX含量降低，有關(guān)物質(zhì)增大。4）凍融試驗(yàn)將XX42-04/05/06樣品置于60℃、一18C進(jìn)行凍融試驗(yàn)三個(gè)循環(huán)。每一個(gè)循環(huán)結(jié)束后顯微觀察，均無無晶體析出。由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，凝膠pH低于7.3時(shí)API析出。XX42-04/05/06于40C放置1個(gè)月后含量和有關(guān)物質(zhì)變化不大，較穩(wěn)定。因此，確定成品的pH范圍為7.3~8.5。對羥基苯甲酸甲酯用量研究對羥基苯甲酸甲酯在處方中為防腐劑，對微生物限度影響大，需要通過抑菌效力實(shí)驗(yàn)來確定其用量。表5.6-1對羥基莘甲酸甲酯用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX45-01XX45-02XX45-03XX45-03XX1.01.01.01.0卡波姆9800.850.B50.850.85聚乙二醇40023232323丙二醇15151515三乙醇胺0.10.180.200.22對羥基苯甲酸甲酯1.51.51.51.5水58.5558.4758.4558.43抑菌效力正在進(jìn)行中，后續(xù)將補(bǔ)上該部分結(jié)果。處方耐用性研究

根據(jù)處方篩選結(jié)果，在確定的處方下，考察凝膠輔料范圍在一定程度（90%-1%）內(nèi)變動(dòng)對于產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響，確定輔料用量范圍。13022050-01/02,分別將處方中的卡波姆980、聚乙二醇400、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯和三乙醇胺的用量調(diào)整為目標(biāo)用量的90%和1%制備凝膠，考察處方的耐受性。表5.8-1處方耐用性研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX50-01XX50-02XX1.01.0卡波姆98007650.935聚乙二醇40020.725.3丙二醇13516.5