混料設(shè)計在斷血流分散片處方中的應(yīng)用

混料設(shè)計在斷血流分散片處方中的應(yīng)用

在中醫(yī)學(xué)的研究中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)這樣的問題。例如，由各種中藥組成的復(fù)方可以達(dá)到最佳的藥理效果。在中藥制劑的過程中，不同添加劑和粉末之間的比例關(guān)系是否可以節(jié)約成本，滿足藥物生產(chǎn)的要求。這些問題歸納起來即是總體各組成成分比例與要考察指標(biāo)之間關(guān)系的問題。既往研究中,采用最多的方法是“瞎子爬山法”,即在考察某一成分對考察指標(biāo)的影響時,固定其他因素的水平,通過試驗得到考察因素的最優(yōu)水平,依此逐步考察其他成分的最優(yōu)水平,將各成分的最優(yōu)水平組合在一起即是最終的處方配比。這種方法之所以叫做“瞎子爬山”法,是因為每次對非考察因素固定在一個什么樣的水平是盲目的,當(dāng)然,在此基礎(chǔ)上得到的要考察因素的最優(yōu)水平也就帶有一定的盲目性,就如瞎子爬山,爬上了一個小山坡的坡頂,就以為是大山的頂了。針對上述問題,很多研究者提出了混料設(shè)計的模型,自Scheffe于1958年提出單純形格子設(shè)計以來,混料回歸設(shè)計的理論和它的應(yīng)用都有很大發(fā)展。人們針對各種數(shù)學(xué)模型、試驗區(qū)域與各種意義下的“最優(yōu)性”提出了各種設(shè)計方法與分析計算法,從而使混料回歸設(shè)計在工業(yè)、農(nóng)業(yè)和科學(xué)試驗中都得到廣泛的應(yīng)用。然而,盡管混料設(shè)計的理論并不復(fù)雜,但因其結(jié)果回歸分析及直觀展示需要進(jìn)行復(fù)雜的數(shù)學(xué)運(yùn)算,因此,在制藥行業(yè)并沒有得到普及。本文通過介紹混料設(shè)計在SAS軟件中的實現(xiàn)過程及其在優(yōu)化斷血流分散片工藝處方中的應(yīng)用,以期推進(jìn)其在中藥研究的應(yīng)用,提高中藥制劑研究的水平。1ystm簡介SAS系統(tǒng)全稱為StatisticsAnalysisSystem,最早由北卡羅來納大學(xué)的兩位生物統(tǒng)計學(xué)研究生編制。該軟件是世界著名的統(tǒng)計分析軟件,其在統(tǒng)計分析上的應(yīng)用,想必每個科研工作者均有所聞。本文主要介紹其在混料設(shè)計中的應(yīng)用。1.1輸入“adx”,補(bǔ)“adx”SAS軟件提供了試驗設(shè)計平臺,可通過兩種方式進(jìn)入:(1)在命令欄中輸入“ADX”,然后按回車鍵;(2)點(diǎn)擊菜單“Solutions>>Analysis>>DesignofExperiments”。1.2最佳試驗配方的確定及驗證進(jìn)入試驗設(shè)計平臺后,點(diǎn)擊工具欄上的“NewMixtureDesign”圖標(biāo),進(jìn)入混料設(shè)計界面,點(diǎn)擊“DefineVariable”按鈕定義要考察的變量名,并輸入變量的最低和最高水平,接下來點(diǎn)擊“ok”返回混料設(shè)計主界面;然后點(diǎn)擊“SelectDesign”按鈕選擇設(shè)計模型,選擇完畢點(diǎn)擊“ok”返回主界面,此時SAS軟件已經(jīng)給出了試驗設(shè)計的水平組合。試驗者根據(jù)SAS軟件給出的試驗設(shè)計方案進(jìn)行試驗,并將結(jié)果輸入相應(yīng)的反應(yīng)變量下,點(diǎn)擊“Fit”按鈕,SAS軟件自動進(jìn)行回歸分析,并給出回歸方程的各參數(shù)及顯著性檢驗結(jié)果。選擇納入分析的參數(shù),點(diǎn)擊“ok”回到主界面,然后點(diǎn)擊“Optimize”按鈕進(jìn)行優(yōu)化分析,在優(yōu)化分析中,SAS軟件提供了預(yù)測概貌圖、等直線圖等圖形,試驗者可根據(jù)預(yù)測圖形直觀地選擇最優(yōu)配比。2風(fēng)輪菜的特性斷血流是唇形科植物蔭風(fēng)輪Clinopodiumpolycephalum(Vaniot)C.Y.WuetHsuan或風(fēng)輪菜Clinopodiumchinensis(Benth)O.Kuntze的干燥地上部分,性味微苦、澀、涼;有涼血、止血之功效。臨床主要用于婦科功能性子宮出血、月經(jīng)過多、藥流后出血等癥,也用于尿血、便血、牙齦出血、鼻衄、單純性紫癜、原發(fā)性血小板紫癜等。2.1儀器與設(shè)備交聯(lián)聚維酮(PVPP,上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);微晶纖維素(MCC,山東聊城阿華制藥有限公司);低取代羥丙基纖維素(LHPC,山東聊城阿華制藥有限公司);微粉硅膠(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);安賽蜜(張家港浩波化學(xué)品有限公司);硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司);HLY10型混合制粒機(jī)(中外合資上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司);HD5型多用運(yùn)動混合機(jī)(江南制藥機(jī)械有限公司);101-3-BS型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠);CFZ3.2BD型低溫除濕機(jī)(江蘇春蘭除濕設(shè)備有限公司);THP-10花籃式壓片機(jī)(上海天祥制藥機(jī)械有限公司);YD-20智能片劑硬度儀(天津大學(xué)無線電廠);ZB-IC型智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。2.2方法和結(jié)果2.2.1片的分散均勻性及溶出工藝設(shè)計在選定填充劑和崩解劑種類的條件下,本實驗綜合考慮斷血流藥粉、MCC、PVPP和LHPC用量配比對片劑分散均勻性及溶出影響,根據(jù)輔料用量極限原理,設(shè)計因素和水平如表1:2.2.2回歸結(jié)果分析將以上因素和水平,經(jīng)SAS統(tǒng)計軟件設(shè)計,共給出10組混合實驗,根據(jù)所給出的實驗方案按確定的方法制粒,壓成1.6g/片,檢測崩解時間和吸光度。方案與結(jié)果見表2。統(tǒng)計分析得出回歸方程:崩解時間=2931.276×X1+832.8293×X2+8605.02×X3+3182.505×X4-6257.212×X1×X2-20967.24×X1×X3-9188.529×X1×X4-6438.918×X2×X3-3491.749×X2×X4-9256.689×X3×X4吸光度=3.581943×X1-0.912333×X2-3.303163×X3-17.7031×X4+20.33356×X1×X2+25.6881×X1×X3+53.03906×X1×X4-9.988439×X2×X3+6.475649×X2×X4+4.469395×X3×X4對回歸結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)化分析,圖1為各因素對崩解時間和吸光度影響的預(yù)測概貌圖,由圖1可知,藥粉用量越大,崩解時間越長,在用量54.6%條件下吸光度達(dá)到最高值。輔料中PVPP對崩解的影響最大,隨PVPP用量的加大,崩解時間越短。MCC和LHPC對崩解時間的影響呈倒拋物線型。選定藥粉用量比例為55%,其余輔料對崩解時間和吸光度的影響見圖2。從圖2可知,PVPP是影響崩解的最大因素,由于其價格昂貴,其用量應(yīng)越少越好,為達(dá)到崩解的要求,選擇崩解時間在1～2分鐘之間,此時PVPP用量比例在10%～18%之間。2.2.3混料設(shè)計配比依據(jù)統(tǒng)計分析,本實驗對以上結(jié)果進(jìn)行驗證,并確定處方用量。方法如下:確定藥粉用量比例為55%,PVPP比例范圍為10%～18%之間,仍采用混料實驗設(shè)計方案進(jìn)行試驗,因藥粉量已固定為0.55,其余各因素在進(jìn)行混料試驗安排時將物料的實際比值除以0.45轉(zhuǎn)換為混料設(shè)計比值,各因素水平見表3:將混料設(shè)計比值作為混料試驗設(shè)計因素的低限和高限值,選擇單純重心混料模型安排試驗,根據(jù)所給出的實驗方案按確定的方法制粒,壓成1.6g/片,檢測崩解時間和吸光度。試驗方案和結(jié)果見表4。根據(jù)表4結(jié)果將各因素對崩解時間和吸光度影響做等直線圖(見圖3),從圖3可知,交聯(lián)聚維酮用量大于11%(混料設(shè)計比值為0.244)時,片劑分散均勻性和吸光度都符合要求,與第一次結(jié)果相映證。從經(jīng)濟(jì)和成型角度出發(fā),本方選擇藥粉用量為55%,MCC用量22.5%,PVPP用量16%,LHPC用量4%為最佳,此時崩解時間為1.4分鐘,吸光度為2.182。取上述處方進(jìn)行二次驗證,方法如下:取藥粉55g,MCC22.5g,PVPP8g,LHPC4g,安賽蜜1.5g,混勻,加入5%PVPK3040%乙醇溶液制粒,干燥整粒,加入PVPP8g,微粉硅膠0.5g,硬脂酸鎂0.5g,混勻,壓成1.6g/片,檢測分散均勻性和吸光度,重復(fù)2次,結(jié)果見表5:二次驗證結(jié)果表明,上述處方制成的片劑符合要求。3外觀及