食品中氯氰菊酯風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

食品中氯氰菊酯風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

cypermethri是一種廣泛使用的農(nóng)藥。它用于農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)領(lǐng)域的害蟲(chóng)。它可以預(yù)防和處理各種害蟲(chóng)，如蒼蠅、蚊子、跳蚤、虱、臭蟲(chóng)和動(dòng)物以外的昆蟲(chóng)（如蜱、螨等），氯仿也可用作捕魚(yú)藥物，如中國(guó)鉤子、魚(yú)鉤子、魚(yú)鉤子等。但氯氰菊酯對(duì)魚(yú)類(lèi)等水生生物具有很高的毒性[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10],通過(guò)食物鏈傳遞,氯氰菊酯可進(jìn)一步進(jìn)入哺乳動(dòng)物機(jī)體。研究表明,氯氰菊酯對(duì)哺乳動(dòng)物的生殖、免疫和神經(jīng)等多方面有明顯的毒副作用。氯氰菊酯亦可危害人體健康。世界衛(wèi)生組織將其定為中等毒性。歐盟規(guī)定水產(chǎn)品中氯氰菊酯最高殘留量為50μg/kg。日本“肯定列表制度”中規(guī)定了鮭形目(大馬哈魚(yú)、虹鱒等)中氯氰菊酯的最高殘留限量為30μg/kg,其它魚(yú)及水生動(dòng)物均為10μg/kg。我國(guó)現(xiàn)未制定水產(chǎn)品中氯氰菊酯殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。如何正確認(rèn)識(shí)藥物對(duì)人體健康危害,對(duì)消除消費(fèi)恐慌和加強(qiáng)監(jiān)管具有重要的意義。本文以聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥殘留聯(lián)席會(huì)議(JMPR)的技術(shù)報(bào)告為依據(jù),對(duì)氯氰菊酯的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了簡(jiǎn)要的概述,以期為我國(guó)水產(chǎn)品生產(chǎn)中氯氰菊酯藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及監(jiān)管工作提供一定理論依據(jù)。1氯氰菊酯對(duì)jmpr的影響氯氰菊酯屬擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑,其化學(xué)結(jié)構(gòu)中有3個(gè)手性碳原子,共有8種光學(xué)異構(gòu)體,組成4對(duì)外消旋體。氯氰菊酯的不同異構(gòu)體對(duì)昆蟲(chóng)的殺滅效果和光解速度存在明顯差異。JMPR于1979年首次對(duì)氯氰菊酯進(jìn)行了評(píng)估并暫定了其每日允許攝入量(ADI)。1981年,JMPR再次根據(jù)新的毒理數(shù)據(jù)對(duì)氯氰菊酯進(jìn)行評(píng)估,并設(shè)定ADI值為0~0.05mg/kgb.w.。但這兩次評(píng)估均不包括α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯。1996年和2002年,聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織食品添加劑聯(lián)席專(zhuān)家委員會(huì)(JECFA)對(duì)氯氰菊酯和α-氯氰菊酯進(jìn)行了評(píng)估,2002年JECFA確定兩種氯氰菊酯的ADI值為0~0.02mg/kgb.w.,并被JMPR采用。2006年,JMPR再次對(duì)氯氰菊酯進(jìn)行評(píng)估,并將α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯也包括在評(píng)估范圍內(nèi)。2氯氰菊酯的代謝2.1氯氰菊酯的吸收、分布、代謝與排出現(xiàn)有研究對(duì)大鼠、小鼠、狗和人分別進(jìn)行了口服氯氰菊酯試驗(yàn),對(duì)大鼠和人進(jìn)行了口服α-氯氰菊酯試驗(yàn)。大鼠口服氯氰菊酯和α-氯氰菊酯后,部分被機(jī)體吸收,并廣泛分布于各組織器官,然后迅速排出體外。低劑量(2mg/kgb.w.)一次性口服14C標(biāo)記的氯氰菊酯和α-氯氰菊酯后,約50%~75%的放射性物質(zhì)經(jīng)尿液排出體外,部分由動(dòng)物呼吸道排出,另外少部分殘留在動(dòng)物的糞便里。在喂食劑量為2mg/kgb.w.的氯氰菊酯3~4h后,血液中藥物含量達(dá)到最高水平。對(duì)大鼠一次性喂食劑量為2mg/kgb.w.的14C標(biāo)記的氯氰菊酯或α-氯氰菊酯后,脂肪組織中殘留的放射性物質(zhì)濃度最高(<總喂食量的1%),其次是皮膚組織。在大鼠和小鼠試驗(yàn)中,殘留在脂肪組織中的放射性物質(zhì)經(jīng)識(shí)別為未改變分子結(jié)構(gòu)的氯氰菊酯原藥,且主要為順式異構(gòu)體。放射性物質(zhì)很快從大部分組織中消除干凈,但氯氰菊酯和α-氯氰菊酯在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的脂肪和皮膚組織中的殘留半衰期較長(zhǎng)(10~40d)。對(duì)大鼠重復(fù)劑量試驗(yàn),每天喂食2mg/kgb.w.,連續(xù)4周后,脂肪和皮膚組織中的氯氰菊酯濃度達(dá)到穩(wěn)定值。在此期間,血漿、肝臟和腎臟中的放射性物質(zhì)也會(huì)增加,但濃度比脂肪中要低一個(gè)數(shù)量級(jí)。用14C-芐基標(biāo)記的氯氰菊酯喂食一組雄性小獵犬,喂食量為2mg/kgb.w.。結(jié)果放射性物質(zhì)很快從動(dòng)物體內(nèi)消除,但藥物殘留完全消除的時(shí)間存在個(gè)體差異。這種差異可能是由于個(gè)體間的吸收存在差異,因?yàn)樵囼?yàn)用氯氰菊酯包裹在膠囊中,未完全溶解。喂食4d后觀察,發(fā)現(xiàn)組織中的氯氰菊酯殘留極少。喂食的氯氰菊酯大多數(shù)經(jīng)糞便排出,占喂食總量的80%,部分經(jīng)尿液排出,占喂食總量的11%。為研究氯氰菊酯在人體中的吸收和消除規(guī)律,對(duì)6名志愿者采用了口服和皮膚涂抹的方式。在攝入氯氰菊酯后5d內(nèi)收集志愿者的尿液以檢測(cè)其代謝物。口服志愿者的一次攝入量為3.3mg(純度98.9%~99.4%,順式∶反式=1∶1)。檢測(cè)其尿液中氯氰菊酯代謝物,結(jié)果代謝物順式和反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸(DCVA)在尿液中的回收比率為1∶2,并伴有少量的苯氧基芐基衍生物。DCVA的排泄高峰在給藥后的4h內(nèi),而苯氧基芐基衍生物的排泄高峰在給藥后的4~24h?？偟拇x產(chǎn)物的平均消除半衰期為16.5h。根據(jù)DCVA的回收估計(jì),氯氰菊酯的平均口服吸收率為36%。皮膚涂抹試驗(yàn)組將31mg氯氰菊酯原藥(純度91.5%,順式∶反式=56∶44)與表面活性劑和潤(rùn)濕劑混合,溶解在豆油中,最終濃度為26mg/mL,涂在志愿者的背部,涂抹面積為800cm2。結(jié)果大部分藥物在實(shí)驗(yàn)后被洗掉(大約占給藥量的41%,實(shí)驗(yàn)后8h)或沾附在受試者穿著過(guò)夜的T恤上(大約占給藥量的24%)。與口服相比,代謝物順式和反式DCVA在尿液中的比率為1.2∶1,苯氧基芐基衍生物約占代謝物DCVA的四成左右。氯氰菊酯代謝物在尿液中的高峰時(shí)間出現(xiàn)在給藥后的12~36h,半衰期約為13h。根據(jù)DCVA的回收估計(jì),氯氰菊酯的皮膚涂抹吸收率為0.3%。使用尿液監(jiān)測(cè)DC-VA的辦法,可能低估了皮膚對(duì)氯氰菊酯的吸收。氯氰菊酯在各種哺乳動(dòng)物體內(nèi)的代謝方式非常相似。對(duì)大鼠口服順式和反式氯氰菊酯表明,氯氰菊酯迅速裂解,酯鍵部分轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷羧酸和3-苯氧基芐醇,后者在共軛和消失前迅速氧化成3-苯氧基苯甲酸。小鼠和大鼠對(duì)氯氰菊酯的代謝方式相似。氯氰菊酯的尿代謝產(chǎn)物與人類(lèi)代謝的途徑相似。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,氯氰菊酯和α-氯氰菊酯在代謝過(guò)程中,很少有同分異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)換。2.2毒理學(xué)數(shù)據(jù)2.2.1急性或短期毒性實(shí)驗(yàn)氯氰菊酯對(duì)大鼠具有低到中等的急性毒性(LD50,163~>3000mg/kgb.w.),毒性大小與基質(zhì)載體有關(guān)。大鼠口服α-氯氰菊酯,LD50為160~300mg/kgb.w.,而同等條件下,大鼠口服氯氰菊酯,LD50>2000mg/kgb.w.,表明α-氯氰菊酯的急性毒性高于氯氰菊酯。根據(jù)報(bào)道,大鼠口服α-氯氰菊酯的LD50值范圍較寬((LD50,64~>5000mg/kgb.w.)。對(duì)ζ-氯氰菊酯開(kāi)展類(lèi)似的研究給出了一致的結(jié)果(LD50,86~367mg/kgb.w.)。大鼠皮膚試驗(yàn),氯氰菊酯和α-氯氰菊酯的毒性較低(LD50分別為>1600mg/kgb.w.和>2000mg/kgb.w.),兔皮膚試驗(yàn),ζ-氯氰菊酯LD50>2000mg/kgb.w.。氯氰菊酯和α-氯氰菊酯的吸入毒性為中等(LC50分別為1.260mg/L和1.590mg/L)。氯氰菊酯,α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯對(duì)兔子的眼睛和皮膚具有輕微的刺激性。對(duì)豚鼠的最大化試驗(yàn)表明,氯氰菊酯具有潛在的皮膚致敏作用,但根據(jù)比勒法則,氯氰菊酯不是一種致敏劑;最大化試驗(yàn)表明α-氯氰菊酯不具有潛在的皮膚致敏作用;根據(jù)比勒法則,ζ-氯氰菊酯是一種皮膚致敏劑。氯氰菊酯急性試驗(yàn)也產(chǎn)生局部感覺(jué)異常(如刺痛或燒灼感,但與皮膚組織損傷無(wú)關(guān)),這種異常感覺(jué)與一般刺激性有區(qū)別。氯氰菊酯、α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯對(duì)哺乳動(dòng)物具有神經(jīng)毒性,對(duì)昆蟲(chóng)則是通過(guò)持久延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞膜通道內(nèi)短暫增加的鈉離子通透性導(dǎo)致其中毒。在急性毒性和短期毒性試驗(yàn)中,嚙齒類(lèi)動(dòng)物在高劑量(>100mg/kgb.w.)時(shí),出現(xiàn)流涎,震顫,陣攣性強(qiáng)直,進(jìn)而出現(xiàn)驚厥(舞蹈手足徐動(dòng)癥和唾液分泌綜合征),伴隨步態(tài)異常和共濟(jì)失調(diào),而狗在低劑量(>25mg/kgb.w.)時(shí)就會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。重復(fù)試驗(yàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物主要表現(xiàn)為體重增量減少,飲食攝入量降低,而在較高劑量時(shí),出現(xiàn)神經(jīng)毒性的跡象(抽搐,震顫,對(duì)觸摸和聲音過(guò)敏)。誘發(fā)嚙齒類(lèi)動(dòng)物體重增量減少和攝食量降低的氯氰菊酯濃度為1000mg/kg,相當(dāng)于每天50mg/kgb.w.。對(duì)α-氯氰菊酯來(lái)說(shuō),小鼠出現(xiàn)體重增量減少和攝食量降低的藥物濃度為100mg/kg,相當(dāng)于每天11mg/kgb.W.,而對(duì)ζ-氯氰菊酯來(lái)說(shuō),大鼠出現(xiàn)體重增量減少和攝食量降低的藥物濃度為400mg/kg,相當(dāng)于每天26mg/kgb.w.。狗對(duì)氯氰菊酯較為敏感,當(dāng)飲食中氯氰菊酯濃度達(dá)到600mg/kg時(shí),雖未觀察到體重減輕,但狗已表現(xiàn)出神經(jīng)毒性的臨床癥狀。而對(duì)α-氯氰菊酯來(lái)說(shuō),這一劑量為120mg/kg,相當(dāng)于每天3mg/kgb.w.。狗連續(xù)喂食α-氯氰菊酯3個(gè)月,出現(xiàn)擬除蟲(chóng)菊酯中毒的臨床癥狀,包括身體顫抖,不時(shí)點(diǎn)頭,舔唇,共濟(jì)失調(diào),興奮等。在3個(gè)月試驗(yàn)中,得到無(wú)可見(jiàn)有害作用水平(NOAEL)為90mg/kg,相當(dāng)于每天2.2mg/kgb.w.。然而,對(duì)狗連續(xù)試驗(yàn)12個(gè)月后,狗卻未顯示出上述中毒癥狀。但試驗(yàn)期間,狗的腹部皮膚變紅,尾巴皮膚變紅,一條雄性犬的尾部潰瘍壞死。試驗(yàn)NOAEL為60mg/kg,相當(dāng)于每天1.5mg/kgb.w.。沒(méi)有明顯的理論可以解釋為什么狗在經(jīng)歷3個(gè)月的試驗(yàn)后出現(xiàn)擬除蟲(chóng)菊酯中毒的臨床癥狀,而在經(jīng)歷12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)后沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似癥狀。目前還未見(jiàn)ζ-氯氰菊酯在狗身上試驗(yàn)的相關(guān)報(bào)道。2.2.2長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)和致癌性長(zhǎng)期試驗(yàn),當(dāng)小鼠食物中氯氰菊酯濃度達(dá)到1600/kg,相當(dāng)于每天240mg/kgb.w.時(shí)和大鼠食物中氯氰菊酯濃度達(dá)到1500mg/kg,相當(dāng)于每天75mg/kgb.w.時(shí),沒(méi)有證據(jù)表明氯氰菊酯具有致癌性。同樣,當(dāng)小鼠食物中α-氯氰菊酯濃度達(dá)到300mg/kg,相當(dāng)于每天35mg/kgb.w.時(shí),也沒(méi)有證據(jù)表明藥物具有致癌性。2.2.3遺傳毒性對(duì)藥物的體內(nèi)和體外遺傳毒性進(jìn)行了大量研究表明:氯氰菊酯、α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯均不具有遺傳毒性。2.2.4生殖毒性大鼠三代繁殖毒性試驗(yàn),當(dāng)成年大鼠食物中氯氰菊酯含量達(dá)到150mg/kg,相當(dāng)于每天11mg/kgb.w.時(shí),出現(xiàn)體重增量減少和飲食攝入量降低的現(xiàn)象,仔鼠在哺乳期出現(xiàn)體重增量減少的劑量為750mg/kg,相當(dāng)于每天56mg/kgb.w.。與此類(lèi)似,在一項(xiàng)兩代繁殖毒性試驗(yàn)中,當(dāng)成年大鼠飲食中氯氰菊酯含量達(dá)到500mg/kg,相當(dāng)于每天38mg/kgb.w.時(shí),也出現(xiàn)體重增量減少和飲食攝入量降低的現(xiàn)象,然而在相同的劑量下,每窩產(chǎn)仔數(shù)減少,幼仔體重降低。在對(duì)ζ-氯氰菊酯進(jìn)行的一項(xiàng)兩代繁殖毒性試驗(yàn)中,懷孕母鼠出現(xiàn)體重增量減少和飲食攝入量降低并伴隨仔鼠體重減小的劑量為375mg/kg,相當(dāng)于每天22mg/kgb.w.。對(duì)大鼠和兔子的發(fā)育毒性試驗(yàn)研究表明,氯氰菊酯、α-氯氰菊酯和ζ-氯氰菊酯不具有致畸性。在一系列的研究中,僅大鼠喂食α-氯氰菊酯的劑量達(dá)到出現(xiàn)神經(jīng)毒性的臨床癥狀時(shí),出現(xiàn)胎兒體重減小,母鼠體重增量和飲食量降低的現(xiàn)象,且影響輕微,缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此時(shí)NOAEL為僅為9mg/kgb.w.。對(duì)兔子發(fā)育無(wú)影響的α-氯氰菊酯劑量高達(dá)30mg/kgb.w.,氯氰菊酯劑量則高達(dá)700mg/kgb.w.。α-氯氰菊酯比氯氰菊酯毒性高,發(fā)育毒性試驗(yàn)表明,在每日喂食量為30mg/kgb.w.時(shí),兔子體重增量減少,而對(duì)兔子喂食氯氰菊酯,出現(xiàn)相同現(xiàn)象的劑量為每日700mg/kgb.w.。2.2.5神經(jīng)毒性急性神經(jīng)毒性試驗(yàn),喂食氯氰菊酯,大鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少和步態(tài)異常的劑量為20mg/kgb.w.。NOAEL為4mg/kgb.w.。當(dāng)劑量達(dá)到或高于60mg/kgb.w.時(shí),大鼠出現(xiàn)流涎,舞蹈手足徐動(dòng)癥,張開(kāi)四肢匍匐在地上;排尿,張開(kāi)腳趾著地和點(diǎn)腳的頻率增加;對(duì)外界反應(yīng)遲鈍。大鼠喂食α-氯氰菊酯達(dá)到或超過(guò)20mg/kgb.w.時(shí)可導(dǎo)致死亡,臨床癥狀包括步態(tài)異常,行為功能觀察指標(biāo)測(cè)試(FOB)表現(xiàn)反應(yīng)異常,以及輕微和非常輕微的坐骨神經(jīng)病變,雄性比雌性對(duì)藥物更敏感。NOAEL為4mg/kgb.w.。對(duì)大鼠喂食ζ-氯氰菊酯達(dá)50mg/kgb.w.時(shí),出現(xiàn)臨床癥狀,另外發(fā)現(xiàn)當(dāng)喂食劑量達(dá)到250mg/kgb.w.時(shí),FOB表現(xiàn)反應(yīng)異常,1只雌性大鼠死亡。NOAEL為10mg/kgb.w.。3種氯氰菊酯的比較盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道表明氯氰菊酯對(duì)魚(yú)類(lèi)生物具有很高的毒性,但根據(jù)2006年JMPR報(bào)告表明:氯氰菊酯對(duì)大鼠等哺乳動(dòng)物的毒性為低到中等,且毒性大小與基質(zhì)載體有關(guān);氯氰菊酯可誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物的神經(jīng)毒性;動(dòng)物試驗(yàn)表明氯氰菊酯不具有致癌性和遺傳毒性。JMPR認(rèn)為氯氰菊酯、α-氯氰菊酯和