免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療中的現(xiàn)狀

免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療中的現(xiàn)狀1整理課件傳統(tǒng)治療:RegardingtoCancerTherapy手術治療化療治療放射治療2整理課件靶向治療:RegardingtoCancerTherapy單克隆抗體

Mab小分子化合物

Smartdrugs抗HER-2：Herceptin抗EGFR：Cetuximab抗CD20：Rituximab抗VEGF：BevacizumabEGFR酪氨酸激酶抑制劑：GefitinibBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：ImatinibVEGFR抑制劑：Endostar多激酶抑制劑：Sorafenib某種藥物只能對特定突變基因型腫瘤產生作用；腫瘤基因突變產生藥物耐受性導致長期的治療效果下降；存在嚴重的不良反響；局部腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。3整理課件CancerImmunotherapy最新的腫瘤免疫治療是通過調動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞4整理課件CancerImmunotherapy2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，三位科學家因在免疫治療獲獎.布魯斯．博伊特勒

朱爾斯．霍夫曼拉爾夫.斯坦曼受體和先天性免疫激活方面的開展發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的應用〞5整理課件CancerImmunotherapySCIENCE2021VOL3421432-1433機制：腫瘤細胞產生特異性抗原樹突細胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細胞未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調節(jié)T細胞〔TRegcell〕通過抑制T細胞或解除抑制來調節(jié)T細胞活性，防止T細胞對體內正常細胞產生殺傷作用。2021年六大值得關注的科學領域之一單細胞測序“普朗克〞探測微波背景輻射人類連接組方案探索南極冰下世界癌癥免疫療法植物根底研究6整理課件CancerImmunotherapy免疫調節(jié)劑〔非特異性〕：應用免疫調節(jié)劑增強機體免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；腫瘤疫苗〔主動免疫〕：利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性免疫和體液免疫，增強機體抗腫瘤能力，預防術后擴散和復發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重組病毒疫苗，細菌疫苗，DC疫苗等過繼性免疫治療〔被動免疫〕：是將活化的具有殺傷性的免疫細胞轉輸給腫瘤病人，提高機體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內腫瘤細胞的一種療法。目前可供轉輸?shù)募毎蠧IK細胞，LAK細胞，CTL細胞，TIL細胞等。免疫結合點阻斷治療：針對T淋巴細胞抗原4〔CTLA-4〕的抗體〔Ipilimumab〕；針對T細胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體7整理課件IntroductiontoTCellCosignalingTcell——Effectorcellofadaptiveimmunesystem.NaiveTcellneedtwodistinctsignalstoinitiatefunction.8整理課件IntroductiontoCD28/CTLA-49整理課件IntroductiontoCD28/CTLA-410整理課件IntroductiontoCD28/CTLA-411整理課件IntroductiontoCD28/CTLA-412整理課件13整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Breakingtolerance:basicconceptofcancerimmunotherapy14整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Timetableofthelongadventure——1987，DiscoverofCTLA-4.Nature

1987328,267-270——1996，JamesAllisonpublishedapaperinScienceshowingthatCTLA-4antibodieserasedtumorsinmice.——1999，Medarexacquiredrightstotheantibody,takingtheleapfrombiologytodrug.——2021，BMSpublishedareportinNEJMofantiCTLA-4antibodyipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.——2021,theU.S.FDAapprovedBristol-MyersSquibb’santi–CTLA-4treatmentformetastaticmelanoma.——2021，SteveA.RosenberggrouppublishedalongtermfollowupreportinCCRofipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.JamesP.Allison15整理課件YERVOY(iplimumab)

byBristol-MyersSquibbFullyhumanizedantibodyBindingtoCTLA-4BlockingB7/CTLA-4interactionStoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)16整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)676例HLA-A*0201–陽性有不可切除的III或IV期黑色素瘤患者，其疾病已進展正在接受對轉移疾病治療，接受Ipilimumab加gp100(403例患者)單獨ipilimumab(137例)或單獨gp100(136例)NEnglJMed2021;363:711-23.Ipilimumab劑量3mg/kg體重，每3周1次直至四次治療(誘導)。17整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)NEnglJMed2021;363:711-23.18整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)NEnglJMed2021;363:711-23.19整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)

intravenousinfusionsof10mg/kg

ipilimumab

orplaceboevery3weeksforfourdoses,thenevery3monthsforupto3years.951stageIIIcutaneousmelanomawithadequateresectionoflymphnodes

ipilimumab(n=475)orplacebo(n=476)20整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)21整理課件StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Clinicaltrials:Non-small-celllungcancerProstagecancerExtensive-disease-small-celllungcancer....22整理課件PD-1(CD279)MemberofIgsuperfamilyInducibleexpressiononTorBcellDeliverinhibitionsignalStoryofB7-H1/PD-1PD-L1(B7-H1,CD274)MemberofIgsuperfamilyConstitutiveexpressiononT&APCetcConditionallydelivernegativesignal23整理課件StoryofB7-H1/PD-1FACTSB7-H1isfrequentlyup-regulatedondifferenttypesoftumorcells,whereitinhibitslocalantitumorTcellresponses.PD-1isexpressedonthemajorityoftumorinfiltratinglymphocytes.J.Konishi,K.Yamazaki,M.Azuma,etal.ClinCancerRes200410:5094CONCLUSIONTumorcellstakeB7-H1asaweapontodisabletumorsensitiveTcellinthatwaytumorcellscansuppressimmunecellfunctionandescapefromimmuneattack.SOLUTIONBlockingB7-H1/PD-1interactiontoprotecttumorinfiltratingTcellinordertoenhancecellimmuneagainsttumor.24整理課件Beginningofthestory——1992，DiscoverofPD-1byTasukuHonjo.——1999，ChenLiepinggroupfoundB7H1,whichwaslateridentifiedligandofPD-1.——2000，GordenJ.FreemanreportedPDL1,whichwasfoundidenticaltoB7H1.——2021，ReceiveWilliamB.ColeyAwardjointlyfordistinguishedresearchintumorimmunologyStoryofB7-H1/PD-1ChenLiepingTasukuHonjoGordenJ.Freeman

ArleneH.Sharpe

25整理課件StoryofB7-H1/PD-1重磅!

美國前總統(tǒng)卡特腦部癌細胞消失，讓世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸彈！2021年12月6日，美國第39屆總統(tǒng)吉米·卡特于6日發(fā)表聲明說，醫(yī)生在給他做完最近一次腦部MRI后，沒有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤轉移灶或新的癌細胞。26整理課件StoryofB7-H1/PD-1Clinicaltrialshavebeenconductedinfollowingcancer:ColorectalcancerMelanomaProstatecancerNSCLCRenalcellcarcinom百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo〔nivolumab〕2021年7月在日本獲得批準，成為全球批準的首個PD-1抑制劑；默沙東的Keytruda于2021年9月初獲FDA批準，是美國批準的首個PD-1抑制劑。27整理課件StoryofB7-H1/PD-1BidForFutureBMS:BMS936558(Nivolumab,MDX-1106),humanizedmab,inphaseIIItrial.MERCK:pembrolizumabMK-3475,humanizedmab,inphaseIIItrial.ONO:

OPDIVO?(Nivolumab)approvedforthetreatmentofunresectablemelanoma.CURETECH:Pidilizumab(CT-011),humanizedmab,inphaseIItrial.GSK:AMP-224,aFc-B7DCfusionprotein,inphaseItrial.ROCHE(Genentech):MPDL3280A,antiB7H1mab,inphaseItrial.MedImmune/AstraZeneca:MEDI-4736,antiB7H1mab,inphaseItrial.28整理課件StoryofB7-H1/PD-1Clinicalefficacyandsafetyoflambrolizumab(MK-3475,Anti-PD-1monoclonalantibody)inpatientswithadvancedmelanoma.JournalofClinicalOncology,2021ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement)晚期黑色素瘤患者lambrolizumab治療的客觀反響率：

10mg/kgQ2W：患者57人；客觀反響率56%；95%可信區(qū)間為42-69%

10mg/kgQ3W：患者56人；客觀反響率27%；95%可信區(qū)間為16-40%

2mg/kgQ3W：患者22人；客觀反響率14%；95%可信區(qū)間為3-35%

【患者總人數(shù)135；客觀反響率37%；95%可信區(qū)間為29-45%】29整理課件StoryofB7-H1/PD-1Anti-programmed-death-receptor-1

treatment

with

pembrolizumab

inipilimumab-refractory

advanced

melanoma:arandomiseddose-comparisoncohortofaphase1trial.Lancet.

2021Sep20;384(9948):1109-17.30整理課件StoryofB7-H1/PD-1Lancet.

2021Sep20;384(9948):1109-17.31整理課件StoryofB7-H1/PD-1Lancet.

2021Sep20;384(9948):1109-17.32整理課件StoryofB7-H1/PD-1與Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整體生存率和無進展生存率研究納入了來自16個國家的834名患者，隨機分為三組。中位隨訪時間是7.9個月，平均暴露時間是164天〔兩周組〕、151天〔三周組〕和50天〔Ipilimumab組〕。Keytruda10mg/kg/2wKeytruda10mg/kg/3wIpilimumab3mg/kg/3w6monthPFS%47.3%46.4%26.5%12-monthsurvivalrates

74.1%68.4%58.2%

responserate33.7%32.9%11.9%33整理課件StoryofB7-H1/PD-1NEnglJMed.

2021May21;372(21):2021-28.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer.34整理課件StoryofB7-H1/PD-1NEnglJMed.