分子分型在乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后預(yù)測中的作用

分子分型在乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后預(yù)測中的作用

乳腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤。具有相同臨床病理特征的患者表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為，以及不同的治療反應(yīng)和預(yù)后。隨著基因芯片技術(shù)及基因表達譜研究的不斷發(fā)展,乳腺癌分子分型在個體化治療療效的預(yù)測作用越來越顯著。不同分子分型的乳腺癌,其流行病學(xué)危險因素、疾病自然進展過程及對全身或局部治療后反應(yīng)性都不盡相同。以分子分型為依據(jù)進行個體化治療是未來治療腫瘤疾病的發(fā)展方向。本研究通過免疫組化方法將乳腺癌患者進行分子分型,探討乳腺癌不同分子分型與臨床病理因素的相關(guān)性,以及在新輔助化療療效和預(yù)后預(yù)測中的作用。1數(shù)據(jù)和方法1.1新輔助化療患者的臨床資料收集浙江省腫瘤醫(yī)院2006年8月至2009年6月住院經(jīng)病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌的女性乳腺癌患者157例。年齡29~68歲,平均年齡49.60±8.37歲,中位年齡50歲。67例絕經(jīng),46例有腫瘤家族史。Ⅱ期患者48例,Ⅲ期患者109例。新輔助化療前腫瘤最大徑平均值4.34±1.81cm。T1~2116例,T3~441例。N027例,N142例,N243例,N345例。所有患者的臨床一般資料包括腫瘤的臨床大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、受體狀態(tài)(包括ER、PR、Her2)均完整。Her2陽性乳腺癌患者術(shù)前未接受曲妥珠單抗治療。所有患者術(shù)前經(jīng)空芯針活檢病理確診,一般情況良好,Karnofsky評分80分以上,均有臨床可測量的病灶?；熐巴ㄟ^肝臟彩超、胸部X線片和骨掃描排除遠處轉(zhuǎn)移。1.2地塞米松片化療新輔助化療術(shù)前新輔助化療方案:TE方案80例(多西紫杉醇75mg/m2,d1,表阿霉素75mg/m2,d1),TEC方案53例(多西紫杉醇75mg/m2,d1,表阿霉素60mg/m2,d1,環(huán)磷酰胺500mg/m2,d1),CEF方案17例(環(huán)磷酰胺500mg/m2,d1,表阿霉素85mg/m2,d1,氟尿嘧啶500mg/m2,d1),其他方案7例[TC方案3例(多西紫杉醇75mg/m2,d1,環(huán)磷酰胺500mg/m2,d1),EC方案2例(表阿霉素90mg/m2,d1,環(huán)磷酰胺600mg/m2,d1),NE方案1例(長春瑞濱25mg/m2,d1、8,表阿霉素90mg/m2,d1),CA方案1例(阿霉素50mg/m2,d1,環(huán)磷酰胺600mg/m2,d1)。多西紫杉醇化療前均用地塞米松片預(yù)處理。所有化療方案每21d為1個療程。157例患者均完成新輔助化療2~4個周期,平均2.49±0.95個周期,中位值為2個周期。新輔助化療后均接受了手術(shù)治療,術(shù)后均完成剩余療程化療。95例患者完成了術(shù)后輔助放療。激素受體陽性者按絕經(jīng)狀態(tài)的不同選擇口服他莫昔芬或芳香化酶抑制劑。其余治療方案均按照NCCN指南進行。1.3傳統(tǒng)達情況類型所有活檢組織標(biāo)本均通過免疫組化方法確定ER、PR及Her2狀態(tài),根據(jù)不同表達情況分為4個常見類型:LuminalA型(ER+和/或PR+,Her2-)、LuminalB型(ER+和/或PR+,Her2+)、Her2陽性型(ER-/PR-/Her2+)和三陰性型(ER-/PR-/Her2-)。1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)所有乳腺癌患者分別于新輔助化療前和術(shù)前進行兩次超聲檢查,采用相同的超聲成像條件測量原發(fā)病灶的最大徑,進行前后對比,參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進行新輔助化療療效為評價。按照治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。CR+PR為有效。1.5術(shù)后護理隨訪到2011年6月,所有患者的隨訪均通過門診隨訪或電話隨訪進行?？偵鏁r間指從確診第1d至死亡或末次隨訪時間。1.6病理特征間的分子分型:k數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析,不同臨床病理特征間分子分型的比例分布、有效率的比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Merer法,并采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1乳腺癌分子分型與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)分析乳腺癌分子分型與年齡、家族史、絕經(jīng)狀況、神經(jīng)受累、脈管瘤栓等臨床病理特征無明顯相關(guān)性(P>0.05)。但分子分型與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),T3~4期的三陰性乳腺癌的比例高于T1~2期(χ2=8.747,P=0.003);N0、N1、N2、N3期的三陰性乳腺癌的比例分別為44.4%、23.8%、25.6%和22.2%,其比例有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=13.847,P=0.014)。見表1。2.2新輔助化療的有效率全組157例乳腺癌患者實行新輔助化療,CR10例(6.4%),PR96例(61.1%),SD42例(26.8%),PD9例(5.7%)。全組有效率(CR+PR)為67.5%(106/157)。不同臨床病理特征乳腺癌患者新輔助化療的有效率見表2。不同分子分型間新輔助化療有效率無明顯差異,LuminalA型、LuminalB型、Her2陽性型和三陰性型乳腺癌的有效率分別為68.7%、58.1%、68.8%和72.1%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.724,P=0.632)。新輔助化療有效率與年齡、絕經(jīng)狀況、家族史、神經(jīng)受累、脈管瘤栓無明顯相關(guān)性(P>0.05);但與T分期(P=0.014)、N分期(P=0.031)明顯相關(guān)?；煼桨笇τ谛螺o助化療的有效率無明顯影響,TE、TEC、CEF和其他方案組有效率分別為66.2%、66.0%、76.5%和71.4%,差異無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.976,P=0.922)。2.33年生存率比較隨訪至2011年6月30日,157例乳腺癌患者3年生存率為83.7%。不同分子分型間新輔助化療3年生存率有明顯差異,LuminalA型、LuminalB型、Her2陽性型和三陰性型者3年生存率分別為90.7%、86.4%、76.7%和73.4%(χ2=7.860,P=0.049)。見表2、圖1。乳腺癌3年生存率還與年齡、絕經(jīng)狀況、T分期、N分期相關(guān),見圖2~4。2.4luminalb、hb型患者的死亡風(fēng)險乳腺癌預(yù)后影響因素Cox回歸模型分析結(jié)果見表3。分子分型(P=0.003)、年齡(P=0.007)、T分期(P=0.013)、N分期(P=0.000)是本組乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素。LuminalB型與LuminalA型的死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.457);Her2陽性型患者死亡風(fēng)險是LuminalA型患者的4.804倍(95%CI:1.314~17.563,P=0.018);三陰性型患者死亡風(fēng)險是LuminalA型患者的5.989倍(95%CI:2.096~17.113,P=0.001)。而術(shù)后放療則有益于提高患者的生存率,有術(shù)后放療患者的死亡風(fēng)險是無術(shù)后放療的0.320倍(95%CI:0.133~0.771,P=0.011)。3陰性乳腺癌分子分型與新輔助化療的關(guān)系乳腺癌新輔助化療對于增加手術(shù)切除與保乳機會、改善生存期和預(yù)測預(yù)后起到重要的作用,已經(jīng)被認可并廣泛應(yīng)用。但是新輔助化療中還有許多問題有待研究,其中如何個體化選擇新輔助化療以提高pCR率、預(yù)測和監(jiān)測療效、正確評價療效等成為關(guān)鍵性問題,這方面可以嘗試應(yīng)用基因或組織芯片技術(shù),根據(jù)不同的基因表達譜來決定并選擇新輔助化療方案和監(jiān)測療效。但是,該技術(shù)操作的復(fù)雜性及檢測費用較昂貴限制了其臨床普及應(yīng)用,因此,以ER、PR、Her2為組合的免疫組化方法具有可操作性強的特點,將其作為基因表達譜分子分型的替代方法,已在臨床上廣泛開展,尤其是輔助化療取舍及化療方案選擇的重要參考因素。2011年St.Gallen共識針對不同的乳腺癌分子分型給出了原則性的治療建議,標(biāo)志著乳腺癌的治療已逐步進入了在規(guī)范化多學(xué)科綜合治療模式的基礎(chǔ)上,倡導(dǎo)個體化治療的時代。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌分子分型與年齡、家族史、絕經(jīng)狀況、有無神經(jīng)受累、有無脈管瘤栓等臨床病理特征無明顯相關(guān)性,而國外有報道認為三陰性乳腺癌患者年齡相對較小,本文與國外報道不一致的原因可能與病例選擇偏倚及東西方人群發(fā)病年齡譜存在差異有關(guān)。2009年趙晶等通過免疫組化方法將1280例患者分為LuminalA、LuminalB、Basal-like及Her2+型,分析發(fā)現(xiàn)Basal-like型患者的發(fā)病與發(fā)病年齡輕、高組織學(xué)分級、乳腺癌家族史、初潮年齡早、患者多處于絕經(jīng)前等因素密切相關(guān)。但我們發(fā)現(xiàn)分子分型與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),三陰性型患者T3~4期所占比例高于T1~2期(P=0.003);三陰性型患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以N0所占比例較高(χ2=13.847,P=0.014)。趙晶等研究分析乳腺癌分子分型中的三陽性型及Her2陽性型是總生存期及無病生存期的不良預(yù)后因素,三陰性型乳腺癌預(yù)后最差。本研究發(fā)現(xiàn)不同分子分型間新輔助化療3年生存率有差異,LuminalA型最好,三陰性型最差,這與趙晶等的結(jié)果相似。值得注意的是,本研究中乳腺癌預(yù)后影響因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示:分子分型、年齡、T分期、N分期是本組乳腺癌患者的獨立預(yù)后因素。而術(shù)后放療則有益于提高患者的生存率,有術(shù)后放療患者的死亡風(fēng)險是無術(shù)后放療的0.320倍(P=0.011)。陳小松等回顧性分析708例乳腺癌患者術(shù)后生存與分子分型之間的關(guān)系,單因素分析顯示乳腺癌預(yù)后與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子分型、術(shù)后輔助放療及內(nèi)分泌治療有關(guān);多因素分析顯示分子分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為乳腺癌的獨立預(yù)后因素。我們的結(jié)果與上述研究結(jié)論基本一致,我們認為根據(jù)免疫組化分子分型指導(dǎo)新輔助化療是有必要的,也是臨床實際可行的。綜上,雖然基因表達譜與免疫組化這兩種分子分型技術(shù)不完全相符,但是我們的研究仍然驗證了基于免疫組化ER、PR、Her2狀態(tài)的乳腺癌分子分型與新輔助化療療效及生存相關(guān),與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一樣,能夠獨立預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后。但是本研究也有一些不足之處:研究類型屬于回顧性研究,患者接受的新輔助化療方案以紫杉類+蒽環(huán)類為主,未完全統(tǒng)一;對于Her2陽性型患者,因化療聯(lián)合赫賽汀治療例數(shù)較少,未能將赫賽汀治療