肝癌的治療進(jìn)展

肝癌的治療進(jìn)展

核電站肝癌（hcl，以下簡稱肝癌）是常見的肝臟疾病之一，其中90%是肝腫瘤（hcl）。現(xiàn)在，其發(fā)病率在世界上有所增加。我國是全球肝癌發(fā)病率最高的國家,據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國肝癌發(fā)病人數(shù)占全球的55%,而死亡人數(shù)占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%,對(duì)我國人民的身體健康造成嚴(yán)重威脅。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,肝癌由過去的不治之癥變?yōu)槟壳暗牟糠挚芍?。以手術(shù)切除為主的綜合治療大大提高了肝癌患者的生存率,目前手術(shù)切除是獲得肝癌長期生存的最重要手段。除此之外,其它治療手段,如手術(shù)前后的分子靶向治療,系統(tǒng)性化療等,患者的生存質(zhì)量明顯提高,其作用機(jī)理和已經(jīng)顯示出來的治療效果讓人們對(duì)肝癌治療的前景非常期待。1手術(shù)治療1.1肝癌一期切除1.1.1小肝臟手術(shù)的生存率一般認(rèn)為直徑小于或等于3cm的肝癌稱為小肝癌,它除了體積小外,還有生長較慢,惡性程度普遍較低,轉(zhuǎn)移可能性小的特點(diǎn)。其治療方式由以往的“單一的手術(shù)切除”演變?yōu)椤笆中g(shù)切除、局部治療和肝移植相結(jié)合”的格局。手術(shù)切除是獲得長期生存的重要途徑。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所1068例小肝癌手術(shù)切除后的5年生存率為62.7%,10年生存率為46.3%。以往認(rèn)為規(guī)則性肝葉切除是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式,由于我國肝癌患者約85%伴有肝硬化,目前用小肝癌的局部切除代替肝葉切除提高了切除率,降低了手術(shù)死亡率,而生存率并無明顯差異。小肝癌的局部治療,也是微創(chuàng)外科觀念的延伸。對(duì)于小肝癌伴有重度肝硬化、肝功能B級(jí)或C級(jí),或多個(gè)小肝癌者,目前更傾向于選擇局部治療,因?yàn)榇祟惢颊呤中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的幾率高。小肝癌用各種局部治療的5年生存率文獻(xiàn)報(bào)告為:射頻消融33%、經(jīng)皮瘤內(nèi)乙醇注射(percutaneousethanolinjection,PEI)41%(ChildA級(jí))、微波治療49%、激光消融40%。不過所有局部治療均存在治療的不徹底性而難以全部取代外科手術(shù)。1.1.2心功能監(jiān)測,根據(jù)影像學(xué)、肝功能材料制定手術(shù)策略直徑大于5cm的大肝癌的手術(shù)治療的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于早期小肝癌的手術(shù)治療,因其往往合并肝硬化,肝功能儲(chǔ)備差,一期切除率低,復(fù)發(fā)率高;術(shù)后殘肝容量小,肝功能儲(chǔ)備差易出現(xiàn)肝功能衰竭,因此術(shù)前根據(jù)影像學(xué)、肝功能儲(chǔ)備判斷手術(shù)策略至關(guān)重要。近年來,隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,大肝癌手術(shù)切除率不斷提高,包括一些巨大(10cm以上)和特大(15cm以上)的肝癌都可能切除,治療效果不斷改善,此類手術(shù)的死亡率和并發(fā)癥已降至最低,術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性甚至比小肝癌低,所以一些學(xué)者提出只要包膜完整,無病灶,無血管瘤栓,肝功能代償良好的巨大肝癌,即使靠近肝門部,也應(yīng)一期切除。1.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)無法切除的巨大肝癌經(jīng)綜合治療縮小后的切除,稱為肝癌的二期切除或降期切除。二期切除目前已成為治療不能一期切除肝癌的一種經(jīng)典模式。使大肝癌變小的方法:外科治療包括肝動(dòng)脈結(jié)扎(hepaticarterialligation,HAL)、肝動(dòng)脈栓塞化療(hepaticarterialchemoembolization,HACE)、局部冷凍治療等;非手術(shù)治療包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)、PEI、導(dǎo)向治療等,臨床以TACE最為常用。這些方法合理、綜合、序貫應(yīng)用能使11%-20%的患者獲得二期切除的可能。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所204例大肝癌經(jīng)TACE或HAL+HACE縮小后再切除的5年生存率為56.5%,療效與小肝癌根治切除后相類似。肝硬化程度、腫瘤壞死程度是影響肝癌二期切除預(yù)后的主要因素。需注意以下幾點(diǎn):①巨大肝癌,只要包膜完整、無子灶、無血管瘤栓、肝功能代償良好,即使靠近肝門部,也應(yīng)首選一期手術(shù),此類手術(shù)的死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率已降至最低點(diǎn),術(shù)后復(fù)發(fā)率可能比較低。②可切除性肝癌,應(yīng)首選一期切除,不必待TACE后再手術(shù),術(shù)前TACE并不能延長患者的生存期。③術(shù)前判斷確為無法切除的巨大肝癌,首選TACE。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的無法切除肝癌可行微波固化、冷凍、多極射頻等治療。是否作HAL、HACE,還是留待術(shù)后做TACE尚是一個(gè)值得對(duì)比研究的問題,但TACE可反復(fù)進(jìn)行是其突出的優(yōu)點(diǎn)。④TACE有效的病例,腫瘤縮小后應(yīng)不失時(shí)機(jī)地做二期切除。⑤二期切除的手術(shù)時(shí)機(jī)為:影像學(xué)顯示腫瘤縮小達(dá)30%-50%;或經(jīng)4-5次TACE雖未達(dá)到30%-50%,但只要腫瘤與肝內(nèi)大血管或下腔靜脈有一定距離;末次TACE距手術(shù)時(shí)間不宜過長,以2-3個(gè)月為合適。1.3采用靜脈和門靜脈雙灌化療治療殘余癌栓本病是肝癌的一種特殊形式,以往肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈血栓常被認(rèn)為不宜手術(shù)治療,治療的關(guān)鍵是要認(rèn)識(shí)到其并非不治之癥,而應(yīng)采取積極、主動(dòng)、綜合治療的方式進(jìn)行處理。手術(shù)治療是主要的治療方式,目的是為了切除原發(fā)病灶,疏通膽道,解除梗阻,摘除癌栓,通暢引流。近年來國內(nèi)外的學(xué)者在治療方法上進(jìn)行了積極的探索,取得了一定進(jìn)展。主要是在肝癌切除并門靜脈取栓術(shù)的基礎(chǔ)上附加肝動(dòng)脈、門靜脈雙插管埋植皮下泵灌注化療,不但切除了肝腫瘤,清除了門靜脈癌栓,而且經(jīng)肝動(dòng)脈、門靜脈雙灌化療能有效的治療殘余癌栓,防止殘余微小癌栓繼續(xù)肝內(nèi)播散減少復(fù)發(fā),從而獲得較好的近遠(yuǎn)期療效。樊嘉等根據(jù)不同的治療方法將肝功能處于代償期、術(shù)前估計(jì)可以手術(shù)切除的門靜脈癌栓患者分為4組:保守治療組14例、化療組41例、手術(shù)切除組19例、手術(shù)切除加化療組64例[術(shù)后行經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheterarterialchemoembolizationTACE)或術(shù)中肝動(dòng)脈置管(hepaticarterialinfusion,HAI)和/或門靜脈置管(portalveininfusion,PVI)。手術(shù)切除加化療組中位生存期時(shí)間13.4月,術(shù)后0.5,1,2,3年生存率分別為53.7%,37.6%,30.7%,14.0%;而保守治療組中位生存期為3.5月,化療組中位生存期為7.1月,手術(shù)切除組中位生存期為10.3月,手術(shù)切除加化療組中位生存時(shí)間明顯高于其它三組(P<0.05)。由于微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶前已存在,且無法檢查出來,容易導(dǎo)致術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā),影響療效,因此該作者認(rèn)為在切除肝癌和摘除癌栓后常規(guī)化療是必要的。楊寧等通過對(duì)肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)12例(復(fù)發(fā)組),移植術(shù)前未接受手術(shù)治療47例(對(duì)照組)的比較來探討肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)病人的肝移植手術(shù)指征和注意事項(xiàng)發(fā)現(xiàn)兩組無肝期時(shí)間及1、2年存活率(75%vs86%,P>0.05,70.8%vs83.3%,P>0.05)差異無顯著性意義,認(rèn)為肝移植是肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)病人的有效治療方法,但同時(shí)適應(yīng)癥的選擇非常關(guān)鍵。1.4泄瀉適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)目前,從理論上講肝移植是唯一的治療肝癌的根治性方式。能否移植及移植術(shù)后的效果與腫瘤的大小、腫瘤的數(shù)量、腫瘤的分級(jí)、血管浸潤程度、有無肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與移植術(shù)后的存活率與腫瘤復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。1996年Mazzaferro等推薦了Milan標(biāo)準(zhǔn):單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié),直徑不超過5cm;多結(jié)節(jié)者不超過3個(gè),最大直徑不超過3cm,無大血管浸潤,無淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移。Marsh等報(bào)道了匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心407例肝癌肝移植的經(jīng)驗(yàn),指出如果按照Milan標(biāo)準(zhǔn)或UCSF標(biāo)準(zhǔn),該組病例中將有27%-49%的患者失去手術(shù)獲救的機(jī)會(huì),但實(shí)際上這些患者仍有很好的術(shù)后生存率。因此,一些研究者建議應(yīng)適當(dāng)放寬肝癌肝移植的標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所在UCSF標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上再次適當(dāng)放寬對(duì)腫瘤大小的限制,提出一個(gè)肝癌肝移植適應(yīng)證新標(biāo)準(zhǔn)—“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”。即單發(fā)腫瘤直徑≤9cm,或多發(fā)腫瘤≤3個(gè)且最大腫瘤直徑≤5cm、全部腫瘤直徑總和≤9cm,無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。我們按照這一標(biāo)準(zhǔn)篩選肝癌肝移植病例,其術(shù)后3年生存率及無瘤生存率分別達(dá)到80%及88%,與最嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)相比(77%及86%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)在不降低術(shù)后生存率及無瘤生存率的情況下,顯著擴(kuò)大了肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍,能使更多的肝癌患者從肝移植中受益,可能更符合目前中國的國情。2缺乏系統(tǒng)性治療對(duì)于可以手術(shù)治療的病人,我們優(yōu)先選用手術(shù)治療。然而在臨床工作實(shí)踐中,80%以上的PLC在確診時(shí)已存在肝內(nèi)播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后廣泛復(fù)發(fā)或伴有嚴(yán)重的肝硬化,不能手術(shù)治療,甚至是經(jīng)血管介入等治療均存在限制,包括系統(tǒng)性化療在內(nèi)的非手術(shù)療法仍不失為提高生活質(zhì)量的重要方法。我國的PLC具有發(fā)病率高,合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多見和生存期短的特點(diǎn),積極進(jìn)行系統(tǒng)化療的研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。2.1聚苯胺的藥常用化療藥物包括蒽環(huán)類抗瘤藥,氟尿嘧啶類,喜樹堿,鉑類,吉西他濱等,它們單藥對(duì)腫瘤細(xì)胞都會(huì)起到一定的抑制或殺滅作用,但療效不高,副反應(yīng)較大,現(xiàn)在一般不提倡單獨(dú)應(yīng)用。2.2hcc治療的不良反應(yīng)以ADM(E-ADM)和/或PDD為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案ADM60mg/m2,d1,PDD60mg/m2,d1,每4周重復(fù),治療轉(zhuǎn)移性HCC,37例可評(píng)價(jià)療效,結(jié)果CR1例,PR6例,SD6例,PD24例,RR18.9%,中位TTP6.6月,MST7.3月,32.4%的患者AFP較治療前基線下降超過50%;III-Ⅳ的不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞下降(14.3%)、血小板下降(11.9%)和腹瀉(9.5%)。以E-ADM、PDD和5-FU組成的ECF方案治療21例HCC患者,取得RR14.5%,TTP5.9月,半年、1年和2年生存率分別為90.2%、70.3%和24.6%。在5-FU和PDD的基礎(chǔ)上加上米托蒽醌組成FMP方案(5-FU450mg/m2,civ,d1-5,Mx6mg/m2d1,PDD80mg/m2,d1,每4周重復(fù)),在入組的51例轉(zhuǎn)移性HCC患者中,1例出現(xiàn)早期死亡,PR14例,SD27例,PD9例,RR為27.5%,MST11.6月,中位TTP4.0月,中位疾病緩解時(shí)間7.6月,1年生存率44.3%,作者認(rèn)為該方案對(duì)HCC有效,不良反應(yīng)可以耐受。以L-OHP為主的聯(lián)合方案是近年HCC化療領(lǐng)域的熱點(diǎn),L-OHP聯(lián)合卡培他濱組成的XELOX方案(L-OHP130mg/m2,d1,卡培他2000mg/m2,d1-14,q2w)在35例可評(píng)價(jià)的患者中,4例PR,24例SD,DCR達(dá)80%;L-OHP和GEM組成的GEMOX方案(GEM1000mg/m2,d1,L-OHP100mg/m2,d2,q2w)在26例患者中取得4例PR,14例SD,DCR達(dá)69%。這兩個(gè)方案DCR均較高,值得進(jìn)一步擴(kuò)大觀察。3藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子靶向治療是本世紀(jì)一種新的腫瘤治療方式,它是通過針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子,包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的重點(diǎn)靶點(diǎn),通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),來控制其基因表達(dá)和改變生物學(xué)行為,或是通過強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖,積極發(fā)揮抗腫瘤作用。一般認(rèn)為,腫瘤的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素、多途徑和交叉對(duì)話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),所以針對(duì)單一靶點(diǎn)不足以遏制腫瘤的進(jìn)展,因此聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制腫瘤生長將是今后一個(gè)重要的研究方向?；诖死碚?一些分子靶向新藥在治療肝癌的研究和臨床應(yīng)用方面已經(jīng)取得了一定進(jìn)展,苗頭可喜。3.1西妥雜單抗的不良反應(yīng)表皮生長因子受體(EGFR)在多種腫瘤中都存在過表達(dá),而且往往與腫瘤侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良相關(guān)。它與相應(yīng)配體結(jié)合后連接很多參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),使不同信號(hào)的蛋白被激活,促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖,可使正常細(xì)胞惡變,并且還可以影響腫瘤的血管及間質(zhì)的生長,促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。主要藥物有西妥昔單抗(Cetuximab),厄洛替尼(Erlotinib),尼妥珠單抗(Nimotuzumab)等。2007年,Louafi等報(bào)告GEMOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究,西妥昔單抗首次400mg/m2,以后每周250mg/m2;GEM1000mg/m2,d1,L-OHP100mg/m2,d2,每2周重復(fù)。結(jié)果入組的44例患者中,43例患者可評(píng)價(jià)不良反應(yīng),而35例患者可評(píng)價(jià)有效性,RR為23%,DCR為65%,并有50%的患者的AFP下降了50%的水平,僅有一例4度血小板減少,其它3度不良反應(yīng)有血小板減少(21%),粒細(xì)胞減少(19%)、座瘡樣皮疹(19%)和乏力(7%),另外2度和3度神經(jīng)毒性分別為16%和5%。因此,未來應(yīng)積極開展西妥昔單抗聯(lián)合新一代細(xì)胞毒藥物,提別是L-OPH,GEM和卡陪他濱(Capecitabine)等治療肝癌的研究。厄洛替尼,尼妥珠單抗等也有類似的肝癌抑制作用。3.2抗血管內(nèi)皮藥物1971年Folkman教授提出的腫瘤生長依賴于血管形成的學(xué)說已被業(yè)內(nèi)不斷證明和廣泛接受,關(guān)于腫瘤血管生成機(jī)制以及通過抑制血管生成治療腫瘤已成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。肝癌作為典型的富含血管腫瘤,抗腫瘤血管生成對(duì)于肝癌的治療具有很大的實(shí)用性。目前以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的藥物,如人重組血管內(nèi)皮抑素(rh-endostatin)和人重組抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體貝伐單抗(Avastoin)等抗血管形成藥物已經(jīng)陸續(xù)上市并應(yīng)用臨床。Hsu等報(bào)道了一項(xiàng)Xeloda聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究,Xeloda800mg/m2,每天兩次口服,d1-d4;貝伐單抗7.5mg/Kg,d1,每3周重復(fù)。研究的主要終點(diǎn)是RR率(按TECIST標(biāo)準(zhǔn)),次要終點(diǎn)是DCR、PFS、OS和安全性。共入組45例患者,中位治療周期數(shù)是5個(gè),結(jié)果:RR為16%,DCR達(dá)到60%,中位OS為10.7個(gè)月,中位PFS為4.1個(gè)月,3個(gè)月和6個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別是64%和34%。最常見的3度不良反應(yīng)包括2例手足綜合癥,1例指甲改變,1例腹瀉,1例胃潰瘍出血和1例消化道反應(yīng)?？梢钥吹?此聯(lián)合方案對(duì)難治性肝癌有效性好,可以良好耐受,值得進(jìn)一步觀察。3.3臨床研究結(jié)果索拉非尼(Sorafenib)是一種口服的激酶抑制劑,靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增生和血管的生成。Raf激酶在大多數(shù)HCC患者的腫瘤組織均過度表達(dá),Liu等通過體外研究發(fā)現(xiàn),索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HepG2細(xì)胞的Raf激酶,進(jìn)而阻斷MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,并可降低這兩種細(xì)胞系的cyclinD1水平,從而抑制肝癌細(xì)胞增殖。2007年ASCO年會(huì)上,Llovet報(bào)告了著名的SHARP研究,即索拉非尼治療HCC的多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究結(jié)果。入組標(biāo)準(zhǔn)為晚期HCC患者,未接受全身治療、有可測量的病灶、ECOG評(píng)分在0-2份及肝功能Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)?；颊唠S機(jī)