子宮內(nèi)膜異位癥的治療進(jìn)展

子宮內(nèi)膜異位癥的治療進(jìn)展

子宮內(nèi)膜綜合征是一種雌激素依賴性疾病。傳統(tǒng)的藥物治療通常通過誘導(dǎo)雌激素減少或?qū)勾萍に貋磉_(dá)到治療效果。然而,幾乎所有這樣的方法都無法緩解伴隨的疼痛。最近,芳香化酶已經(jīng)被證明在子宮內(nèi)膜異位的病灶局部表達(dá)。通過對(duì)芳香化酶的抑制來控制雌二醇合成成為合理的治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法。1芳香化酶的合成在卵巢中,具有生物學(xué)活性的雌二醇,是由膽固醇通過6個(gè)連續(xù)的酶轉(zhuǎn)化在兩種細(xì)胞類型中通過旁分泌合作產(chǎn)生的。限制速率的兩步包括:膽固醇在生成類固醇敏感的調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenicacuteregulatory,StAR)的推動(dòng)下進(jìn)入線粒體和雄烯二酮,在粒層細(xì)胞芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化成雌酮。在雌激素生物合成的限速階段和最后都是關(guān)鍵的酶在起催化作用。單基因的芳香化酶編碼單一蛋白質(zhì)。因此,用抑制劑對(duì)準(zhǔn)芳香酶蛋白能有效地抑制雌激素的合成。2阿納托唑anastrozele和來曲唑et芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitors,AI)被分成Ⅰ型抑制劑(自殺性或非競(jìng)爭(zhēng)性的)和Ⅱ型抑制劑(競(jìng)爭(zhēng)性的)。兩種類型抑制劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合活性位點(diǎn)。一旦Ⅰ型抑制劑結(jié)合,酶開始羥基化,在抑制劑和酶蛋白之間形成一種不可逆的結(jié)合。酶活性因此被永久地阻斷。依西美坦(exemestane)是Ⅰ型抑制劑。Ⅱ型抑制劑與酶活性位點(diǎn)的結(jié)合是可逆的,沒有酶活性被啟動(dòng)。這種抑制劑能從結(jié)合點(diǎn)分離,允許抑制劑和酶底物之間重新競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)。因此,持續(xù)的活性需要一定的抑制劑的存在,并且競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的作用依靠抑制劑和酶底物的親和力。阿納托唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)是Ⅱ型抑制劑。第一個(gè)被廣泛應(yīng)用的AI是氨魯米特(aminoglutethimide),它被用于治療絕經(jīng)后婦女的轉(zhuǎn)移乳癌。隨著對(duì)氨魯米特的進(jìn)一步研究,已經(jīng)證明它對(duì)代謝有復(fù)雜的影響,包括抑制11-β羥化酶、醛固酮合成酶、甲狀腺素合成酶和誘導(dǎo)酶代謝合成糖皮質(zhì)激素和氨魯米特本身。越來越多數(shù)量的AI逐漸被引進(jìn)到臨床實(shí)踐中。第二代AI法屈唑(fadrozole)和福美坦(formestane)對(duì)芳香酶的抑制更有效,且毒性更小。1996年,第三代AI(依西美坦、來曲唑、阿納托唑)被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)。阿納托唑(瑞寧得)、來曲唑(弗隆)和依西美坦已經(jīng)被證實(shí)可以用來治療絕經(jīng)后婦女的進(jìn)展期乳腺癌。3ai的調(diào)節(jié)作用直接誘導(dǎo)前藥即致前藥及給曲唑芳香化酶抑制劑抑制雌激素的合成至少在4個(gè)主要的部位:腦、卵巢、異位的子宮內(nèi)膜和外周組織(例如脂肪組織、皮膚)。局部合成的(腦和異位的子宮內(nèi)膜)和循環(huán)的(卵巢和外周)雌激素都對(duì)靶組織(腦和異位子宮內(nèi)膜)有生理和病理的影響。通過腦的芳香化酶生成的局部雌激素,可能會(huì)使FSH和LH的分泌受抑制。下丘腦對(duì)E2缺失的代償性反應(yīng),導(dǎo)致FSH的分泌升高和卵巢刺激。因此,AI增加了卵泡的募集并且導(dǎo)致了卵巢刺激和囊腫的形成。第3代的AI通過影響垂體的FSH分泌已經(jīng)被用于不孕癥的誘導(dǎo)排卵。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明在早卵泡期對(duì)芳香化酶活性的抑制能導(dǎo)致中等程度的卵巢過度刺激,與氯米芬引起的一樣。此外,來曲唑減少了需要誘導(dǎo)卵泡成熟患者的絨促性素的劑量,尤其是弱反應(yīng)者,這樣,對(duì)這些患者輔助應(yīng)用來曲唑可以形成一個(gè)有效的低成本的IVF方案。一組患有乳腺癌的絕經(jīng)前期婦女成功地應(yīng)用阿納托唑聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)戈舍瑞林治療,沒有任何明顯的卵巢刺激。最近的Ⅰ期研究表明,應(yīng)用AI同時(shí)加用口服避孕藥(oralcontraceptive,OC)或黃體酮,能防止卵巢刺激,并且抑制絕經(jīng)后血漿中雌激素的濃度?？傊?對(duì)絕經(jīng)前期健康婦女的Ⅰ期研究、誘導(dǎo)排卵的臨床工作和乳腺癌患者的治療都表明,對(duì)絕經(jīng)前期婦女推薦聯(lián)合應(yīng)用AI來抑制卵巢刺激。4阿納托唑、戈舍瑞林的臨床療效在子宮內(nèi)膜異位癥伴隨慢性疼痛的患者中,幾乎有一半的人對(duì)目前常用的導(dǎo)致雌激素過少狀態(tài)的治療方法效果不顯著,包括OC、醋酸甲羥孕酮和GnRH類似物。大多數(shù)這樣的患者拒絕用達(dá)那唑治療,因?yàn)槠溆袧撛诘漠a(chǎn)生雄性征的副反應(yīng)。保守手術(shù)切除子宮內(nèi)膜異位病灶,可以緩解部分疼痛,但術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)、以前治療上的嘗試、輔助藥物的應(yīng)用、治療終點(diǎn)的界定等都使患者對(duì)手術(shù)治療的反應(yīng)有很大的不同。保守手術(shù)后,子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)常在術(shù)后的某些部位復(fù)發(fā)。子宮骶骨神經(jīng)切除或骶前神經(jīng)切除術(shù)的價(jià)值,還沒有被清楚地證明,其臨床應(yīng)用仍然是有爭(zhēng)論的。目前的藥物和外科治療緩解疼痛失敗時(shí)提示我們用AI。阿納托唑和來曲唑已經(jīng)被成功地用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。AI加OC的應(yīng)用在控制絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛方面,被證明很有效。這些結(jié)果對(duì)于那些對(duì)其他治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法都無效的患者來說很有意義。4.3AI聯(lián)合GnRH-aSoysal等完成了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),通過與單獨(dú)應(yīng)用戈舍瑞林對(duì)比來評(píng)估阿納托唑聯(lián)合戈舍瑞林的臨床療效。80例嚴(yán)格按照美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)被診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者被納入研究,他們都是經(jīng)過保守外科治療后的患者。第1組患者(n=40)接受阿納托唑(1mg/d)加每4周注射戈舍瑞林(3.6mg)治療;第2組患者(n=40)除了戈舍瑞林外接受安慰劑片共24周?；镜拟}(600mg/d)和維生素D(800U/d)也被加入到治療中。病例排除標(biāo)準(zhǔn)包括非?？释置湔?之前3個(gè)月內(nèi)接受過子宮內(nèi)膜異位癥治療者,合并任何可以導(dǎo)致慢性盆腔痛的疾病者;骨量減少或者骨質(zhì)疏松者;合并任何禁忌應(yīng)用阿納托唑或者戈舍瑞林疾病者。評(píng)估這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的主要標(biāo)準(zhǔn)是復(fù)發(fā)率,和藥物治療后隨訪24個(gè)月的總體盆腔癥狀評(píng)分(totalpelvicsymptomscore,TPSS)。患者分別在藥物治療后24周和藥物治療結(jié)束后6、12、18和24個(gè)月被評(píng)估。結(jié)果顯示,兩種治療都能在研究期間有效地減少TPSS和個(gè)體癥狀評(píng)分。GnRH-a聯(lián)合阿納托唑組效果更好、更穩(wěn)定和長(zhǎng)效,兩組比較差異有顯著性;且復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(>24月vs17月),在隨訪24個(gè)月后,GnRH-a加阿納托唑組中有57%的病例免于復(fù)發(fā),而單獨(dú)應(yīng)用GnRH-a組只有10.4%。聯(lián)合治療組對(duì)TPSS的影響,在藥物治療6個(gè)月后開始出現(xiàn),并且維持至藥物治療結(jié)束后24個(gè)月,從藥物治療結(jié)束后24個(gè)月開始的個(gè)體癥狀評(píng)估也有明顯的退化。基于這些數(shù)據(jù),研究者得出結(jié)論:在保守手術(shù)后給予AI聯(lián)合GnRH類似物是一種新的治療方法,能有效地控制嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥患者的復(fù)發(fā)和疼痛。圍絕經(jīng)期癥狀作為衡量生活質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn),在單獨(dú)用戈舍瑞林組和阿納托唑聯(lián)合GnRH類似物組沒有明顯的差別。在治療6個(gè)月后,與單獨(dú)戈舍瑞林組相比,戈舍瑞林加阿納托唑組引起了明顯的高度脊柱骨量丟失,但在隨訪24個(gè)月后,兩組間沒有明顯的差異。5ai的聯(lián)合應(yīng)用AI的副反應(yīng)相當(dāng)輕,包括輕度頭痛、惡心、腹瀉。與GnRH類似物比較,熱潮紅很輕或者罕見。一個(gè)很可能的副反應(yīng)是脂質(zhì)堆積,但是需要更多的研究來闡明這個(gè)問題。長(zhǎng)期應(yīng)用AI有骨質(zhì)疏松和骨量減少的潛在危險(xiǎn)。一項(xiàng)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)表明,大多數(shù)用AI治療的乳腺癌患者的骨折都來自于ATAC試驗(yàn)(單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用瑞寧得、他莫西芬)。對(duì)乳腺癌患者完成5年的輔助治療后,試驗(yàn)結(jié)果證明阿納托唑在整個(gè)治療過程中的安全性沒有改變。在5年中,阿納托唑治療組的骨折率(7.1%)顯著高于聯(lián)合他莫西芬組(4.6%),且脊柱骨折率顯著增高,而阿納托唑和他莫西芬治療者在髖骨骨折方面沒有顯著差別。阿納托唑聯(lián)合口服避孕藥的方案用于絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥婦女的治療顯示,在6個(gè)月的治療過程中沒有明顯的骨密度的變化。另一方面,一項(xiàng)隨機(jī)的臨床對(duì)照試驗(yàn),用阿納托唑聯(lián)合GnRH類似物戈舍瑞林治療6個(gè)月以后,顯示出顯著的骨量丟失。戈舍瑞林聯(lián)合阿納托唑組與單純戈舍瑞林組相比,觀察到骨無機(jī)質(zhì)密度降低更顯著。這種影響甚至持續(xù)到治療結(jié)束。然而,這些患者中沒有一個(gè)成為骨質(zhì)減少者或者骨質(zhì)疏松者。AI聯(lián)合黃體酮或者聯(lián)合OC的用藥法在治療6個(gè)月以后,沒有出現(xiàn)伴隨的顯著的骨量丟失,因此適合長(zhǎng)期應(yīng)用。芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢抑制劑的給藥方法,對(duì)絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥患者來說是可取的治療手段。與AI聯(lián)合GnRH類似物相比,AI聯(lián)合黃體酮或OC的服藥法會(huì)獲得更普遍的應(yīng)用,因?yàn)樗?jiǎn)單、便宜,伴隨的副反應(yīng)較少,給藥的時(shí)間可以更長(zhǎng)。當(dāng)然,需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來確定這些服藥法的效果和副反應(yīng)。4.1AI聯(lián)合黃體酮或孕酮(progesterone,P)的研究調(diào)查一項(xiàng)關(guān)于AI聯(lián)合黃體酮和P給藥的Ⅱ期試驗(yàn)和一個(gè)病例報(bào)道已經(jīng)被公開。在這個(gè)初步試驗(yàn)中,10例絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥患者,每日服AI(來曲唑,2.5mg)和黃體酮(醋酸炔諾酮,2.5mg),連服6個(gè)月。試驗(yàn)不包含對(duì)照組。子宮內(nèi)膜異位癥通過治療前和治療后的腹腔鏡檢查來評(píng)估。治療后,盆腔痛的評(píng)分和腹腔鏡評(píng)分都有很大的下降。10例患者中9例盆腔痛減輕。副反應(yīng)有突破性出血、情緒異常、嗜睡和輕度潮熱。沒有明顯的骨丟失被檢測(cè)到,每月雙合診檢查沒有發(fā)現(xiàn)明顯的卵巢肥大。Shippen等報(bào)告,給絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥女性(分別是24和26歲,都經(jīng)過腹腔鏡診斷,并且用口服避孕藥、非類固醇類消炎藥和止痛劑治療無效)阿納托唑(1mg/d)和口服P(200mg/d)聯(lián)合治療6個(gè)月。給藥方法是連續(xù)服藥21天,停藥7天,28天1個(gè)治療周期。治療3個(gè)月以后2例癥狀逐漸減輕,癥狀緩解都維持24個(gè)月以上。其中1例在治療15個(gè)月以后經(jīng)腹腔鏡證實(shí)病灶消失。24個(gè)月后2例都獲得妊娠。在完成治療18個(gè)月后,骨密度測(cè)定在正常中等水平。2例患者的副反應(yīng)都很小,并且可以耐受。因?yàn)镻的應(yīng)用,患者沒有表現(xiàn)出卵巢過度刺激?？傊?對(duì)于大多數(shù)的絕經(jīng)前期子宮內(nèi)膜異位癥患者,應(yīng)用AI時(shí)加用適當(dāng)劑量的黃體酮(醋酸炔諾酮)或P能充分地抑制促性腺激素水平。4.2AI聯(lián)合口服避孕藥的應(yīng)用有人推出了另一種預(yù)期的公開的試點(diǎn)研究,探討AI加OC這種新的服藥方法。試驗(yàn)收集了1