影響健脾理氣法治療原發(fā)性肝癌預(yù)后因素的多因素分析

影響健脾理氣法治療原發(fā)性肝癌預(yù)后因素的多因素分析

核電站肝癌（tci）的發(fā)病率在世界上排在第五位，死亡率為第二位1%。PLC發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期,大部分患者失去手術(shù)機(jī)會(huì),治療上以局部治療、靶向治療或?qū)ΠY支持治療為主,在中國,大部分患者接受中醫(yī)藥治療［2］。中醫(yī)藥在緩解癥狀、改善生活質(zhì)量及延長生存期等方面有一定的作用,中醫(yī)藥治療PLC最常用的治法是健脾理氣法［3］。筆者通過對廣東省中醫(yī)院接受健脾理氣法治療的PLC病例進(jìn)行回顧性分析,以期發(fā)現(xiàn)影響健脾理氣法治療PLC的預(yù)后因素,為PLC的中醫(yī)藥治療及預(yù)后判斷提供依據(jù),并指導(dǎo)健脾理氣法治療方案的優(yōu)化。般資料收集1診斷標(biāo)準(zhǔn)PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》［4］。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《腫瘤科專病中醫(yī)臨床診治》［5］分為5型:(1)脾虛肝郁證:兩脅脹痛,噯氣納呆,泛吐酸水,舌淡苔薄白,脈弦;(2)氣滯血瘀證:右脅下積塊,按之則硬,脹痛或刺痛,竄及兩脅,舌質(zhì)紫黯或有瘀斑,苔薄白,脈弦或澀;(3)濕熱蘊(yùn)結(jié)證:右脅下積塊,增大較快,發(fā)熱,口苦口干,或面目黃如橘子色,小便短赤,大便干或溏,舌紅苔黃膩,脈弦滑數(shù);(4)濕瘀互結(jié)證:右脅下積塊,質(zhì)硬,腹痛且脹,按之如囊裹水,小便少,或面目黃而晦黯,舌質(zhì)黯淡,苔白膩滑,脈沉濡;(5)肝腎陰虛證:右脅下積塊疼痛,低熱或午后潮熱,五心煩熱,或手足心熱,口干喜飲,舌紅少苔,脈弦細(xì)數(shù)。2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):臨床或病理證實(shí)為PLC;年齡18~85歲;美國東部協(xié)作組體能狀態(tài)評分(EasternCooperativeOncologyGroupPerform-anceStatusScale,ECOG-PS)0~3分;肝、腎、心功能正常者;同意參加本研究并簽署知情同意書,能夠隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并活動(dòng)性結(jié)核及嚴(yán)重感染性疾患者;有活動(dòng)性的重復(fù)癌者;患嚴(yán)重心腦血管疾病或精神障礙性疾病的患者。3一般資料收集2007年5月—2009年3月于廣東省中醫(yī)院腫瘤科接受健脾理氣法治療的PLC病例151例,其中男127例(84.1%),女24例(15.9%),男∶女比例為5.3∶1。年齡27~81歲,中位年齡為56歲。參照中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年修訂肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)［6］:Ⅰa期15例,Ⅰb期20例,Ⅱa期14例,Ⅱb期33例,Ⅲa期61例,Ⅲb期8例。4治療方法患者接受單純中醫(yī)藥湯劑治療或中西醫(yī)結(jié)合治療。單純中醫(yī)藥中藥湯劑采用健脾理氣方加減,健脾理氣方組成:太子參30g白術(shù)10g茯苓15g八月扎30g甘草6g白花蛇舌草30g法半夏10g山楂15g神曲15g陳皮6g麥芽15g谷芽15g枳殼6g;以上藥物加水1000mL,煎煮成300mL(分2次溫服),早晚各1次。氣滯血瘀證者,加用柴胡15g,莪術(shù)15g以活血理氣化瘀;濕瘀互結(jié)證者,加用藿香15g,佩蘭15g以化濕,莪術(shù)15g活血化瘀;濕熱蘊(yùn)結(jié)證者,加用黃芩15g,茵陳15g等以清熱化濕;肝腎陰虛證者,加用枸杞子15g,女貞子15g以滋補(bǔ)肝腎。中西醫(yī)結(jié)合治療是在中醫(yī)治療基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤及肝功情況選擇經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞(transcatheterarterialchemoemboliza-tion,TACE)、射頻消融術(shù)(radiofrequencyablation,RFA)、注射用三氧化二砷或索拉非尼等治療,其中接受單純中醫(yī)藥治療81例,TACE治療者53例,RFA者3例,注射用三氧化二砷49例,索拉非尼5例,部分患者行TACE后接受注射用三氧化二砷或索拉非尼治療。5觀察指標(biāo)觀察患者中醫(yī)證型、就診時(shí)癥狀(是否合并上腹痛或腹脹)、腹水情況(根據(jù)腹水B超情況分為少量、中量及大量。少量:腹水出現(xiàn)于肝腎間隙、盆腔及肝右前上間隙;中量:除上述部位外,于膽囊床、膀胱周圍、網(wǎng)膜囊及脾周圍均可見無回聲區(qū);大量:于肝脾周圍、盆腔、腸襻周圍均可見無回聲區(qū),并可見腸系膜、腸管在無回聲區(qū)漂動(dòng))、腫瘤類型(巨塊型、彌漫型、結(jié)節(jié)型、混合型)、病灶比例(以50%為界)、門脈癌栓(無、分支、主干)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(是否合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移)、甲胎蛋白(AFP)水平(以400μg/mL為界)、總膽紅素分級(<34mmol/L、34~51mmol/L、>51mmol/L)、白蛋白分級(>35g/L、28~35g/L、<28g/L)、肝功能分級(參照Child-Pugh分級［7］)及中國肝癌分期［8］等。6隨訪方法2008年1月—2010年3月采用回院復(fù)查、院內(nèi)住院資料查詢或電話隨訪等方式進(jìn)行隨訪。若患者家屬忘記具體死亡時(shí)間,只記月份,以當(dāng)月15日為事件發(fā)生時(shí)間;若患者家屬拒絕回答,該病例予以剔除。末次隨訪時(shí)間為2010年3月11日,中位隨訪時(shí)間為19.0個(gè)月。7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件,用Kaplan-Meier進(jìn)行生存率分析,進(jìn)行時(shí)序檢驗(yàn)(Log-ranktest)進(jìn)行組間生存率的單因素比較,檢驗(yàn)各個(gè)臨床因素對預(yù)后的影響;采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析篩選出預(yù)后相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1生存率及中位生存時(shí)間全組患者0.5年及1年生存率分別為35.76%及21.85%,中位生存期為6.80個(gè)月,平均生存期是8.98個(gè)月。2影響健脾理氣法治療PLC預(yù)后的單因素分析(表1)中醫(yī)證型、就診時(shí)癥狀、腹水情況、腫瘤類型、病灶比例、門脈癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、AFP水平、總膽紅素分級、白蛋白分級、肝功能分級及中國肝癌分期等對預(yù)后有影響(P<0.05)。3影響健脾理氣法治療PLC預(yù)后的多因素分析(表2)中醫(yī)證型、腹水情況、腫瘤類型、門脈癌栓、AFP水平、肝功能分級及中國肝癌分期為影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05),而就診時(shí)癥狀、病灶比例、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、總膽紅素分級及白蛋白分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。健脾理氣治法取自“養(yǎng)正積自除”之意,理論源自于李東垣的《脾胃論》,于爾辛［9］對此進(jìn)行了全面研究,認(rèn)為對于晚期肝癌患者,健脾理氣治法效果更優(yōu),在臨床被廣泛應(yīng)用。廣東省中醫(yī)院吳萬垠［10］結(jié)合肝癌發(fā)生的病因病機(jī),遵循辨病、辨證及對癥的指導(dǎo)思想,結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)特點(diǎn),擬定了健脾理氣方。健脾理氣方以四君子湯為底方,四君子湯健脾益氣,顧護(hù)胃氣,堅(jiān)實(shí)中土,滋養(yǎng)后天之本,針對肝郁病機(jī),輔以麥芽、枳殼、陳皮疏肝健脾理氣,肝氣乘脾,脾氣虧虛,肝癌患者大部分出現(xiàn)納差等癥狀,故予山楂、神曲、谷芽健脾消食,八月札以活血理氣,白花蛇舌草清熱解毒、散結(jié)抑瘤,法半夏消痞散結(jié)。諸藥合參,以顧護(hù)后天之本為主,結(jié)合辨病辨證對癥治療的整體理念,根據(jù)肝郁脾虛病因,加用疏肝理氣及抑瘤之品,以達(dá)疏肝理氣、化瘀抑瘤之效。針對肝癌的各種證型均有相應(yīng)的藥物進(jìn)行干預(yù),如氣滯血瘀證者,八月札、山楂以活血理氣化瘀;濕瘀互結(jié)證者,茯苓、白術(shù)健脾化濕,山楂消食活血化瘀;濕熱蘊(yùn)結(jié)證者,茯苓、白術(shù)健脾化濕,白花蛇舌草清熱解毒;肝腎陰虛證者,改黨參為太子參以益氣養(yǎng)陰。因此,健脾理氣方經(jīng)加減后可用于臨床各種證型肝癌患者。本研究通過對影響健脾理氣法治療肝癌的預(yù)后因素進(jìn)行單因素及多因素分析,可以更全面地估計(jì)患者的情況及判斷預(yù)后,為健脾理氣法治療肝癌提供依據(jù),并根據(jù)相關(guān)預(yù)后因素優(yōu)化治療方案。本文單因素分析發(fā)現(xiàn),中醫(yī)證型、就診時(shí)癥狀、腹水情況、腫瘤類型、病灶比例、門脈癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、AFP水平、總膽紅素分級、白蛋白分級、肝功能分級及中國肝癌分期等因素對預(yù)后有影響;多因素分析示中醫(yī)證型、腹水情況、腫瘤類型、門脈癌栓、AFP水平、肝功能分級及中國肝癌分期是影響其預(yù)后的主要因素。研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道［11，12］相似,對不能手術(shù)的患者,肝功能分級、腫瘤類型及門脈癌栓是預(yù)后的重要影響因素。宋飛翔等［11］對接受中醫(yī)藥治療的患者進(jìn)行分析,單因素分析示治療有意義的預(yù)后因素為臨床分期、腫瘤大小、靜脈癌栓、肝功能Child-Pugh分級、治療方式、介入方式、莪術(shù)油介入、化療介入、介入次數(shù)和中藥劑數(shù);多因素分析對生存有顯著意義的預(yù)后因素為腫瘤大小,肝功能Child-Pugh分級為預(yù)后危險(xiǎn)因素。商春雨等［12］對120例接受TACE治療的肝癌患者進(jìn)行單因素分析與預(yù)后有關(guān)的有治療次數(shù)、腫瘤類型、門脈癌栓、碘油沉積類型、腫瘤縮小率、肝癌分期(BCLC);多因素分析與預(yù)后相關(guān)的有顯著意義的因素變量為治療次數(shù)、腫瘤類型、門脈癌栓、腫瘤縮小率。保志軍等［13］對不能手術(shù)的中晚期肝癌患者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑、治療后直徑差值、介入治療次數(shù)、門靜脈主干癌栓、家庭人均收入和生活質(zhì)量改善等影響患者預(yù)后。對于能手術(shù)的患者,門脈癌栓仍是影響預(yù)后的重要因素。對于能接受手術(shù)治療的患者,門脈癌栓是影響預(yù)后的獨(dú)立因素［14］。黃金球等［15］對接受根治性手術(shù)切除的145例原發(fā)性肝癌進(jìn)行分析,單因素分析顯示:年齡、腫瘤包膜形成、腫瘤包膜浸潤、門脈癌栓、微血管浸潤、腫瘤直徑和腫瘤早期復(fù)發(fā)對預(yù)后有影響;多因素分析表明:腫瘤早期復(fù)發(fā)、門脈癌栓、微血管浸潤為影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立因素。因此,影響健脾理氣法治療肝癌預(yù)后的主要因素是中醫(yī)證型、腹水情況、腫瘤類型、門脈癌栓、AFP水平、肝功能分級及中國肝癌分期;目前西醫(yī)發(fā)現(xiàn)腫瘤類型、門脈癌栓、微血管浸潤、肝功能及介入治療次數(shù)等是影響預(yù)后的重要因素,與本研究結(jié)果相似,但本研究未發(fā)現(xiàn)微血管浸潤、介入治療次數(shù)與預(yù)后相關(guān),主要是接受中醫(yī)藥治療的患者已不適合行手術(shù)治療,微血管浸潤是術(shù)后病理診斷,未進(jìn)行手術(shù)治療者不能判斷是否有微血管浸潤,因此未將其納入觀察;介入治療對預(yù)后沒影響的可能原因是與本組患者接受TACE治療的例數(shù)偏少(約為1/3)有關(guān)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型、腹水情況也與預(yù)后密切相關(guān)。其中出現(xiàn)腹水、肝功能差的患者中醫(yī)健脾理氣法治療效果亦不理想,結(jié)合中醫(yī)“既病防變”的治未病思想,筆者思考在患者尚未出現(xiàn)腹水、門脈癌栓及肝功能異常時(shí),在健脾理氣法的基礎(chǔ)上,結(jié)合“辨證、辨病及對癥”的指導(dǎo)思想,對健脾理氣方進(jìn)行優(yōu)化,如提前加用豬苓、澤瀉等利水消腫延緩腹水生成,加用莪術(shù)、田七等活血類藥物防治門脈癌栓,加用