泛發(fā)性膿皰型銀屑病與細胞活化

泛發(fā)性膿皰型銀屑病與細胞活化

膿性癲癇（pp）是癲癇最嚴重的疾病類型。olawa等人在日本進行了20多萬例癲癇，pp僅為0.8%。臨床上以急性、亞急性、偶爾慢性開始,發(fā)生粟粒大小無菌性膿皰為特征,臨床類型與發(fā)病年齡、有無個人或家族銀屑病病史有關。PP的病因和發(fā)病機理至今仍未完全清楚,相關研究文獻也為數(shù)不多,可能是因為PP發(fā)病率相對較低和分類困難?，F(xiàn)已闡明有尋常型銀屑病(PV)病史和無尋常型銀屑病史的泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP),它們的觸發(fā)因素、發(fā)病年齡及相關易感基因都不盡相同,但二者確切關系仍待于研究,尤其在致病基因上。一、hiv感染的發(fā)病機制臨床上常見到上呼吸道金黃色葡萄球菌和(或)鏈球菌感染能誘發(fā)和加重PP臨床癥狀。Ohkawara等對日本541例GPP流行病學及病因學的研究發(fā)現(xiàn),上呼吸道感染是無PV病史的GPP最常見誘發(fā)因素,而且發(fā)病年齡明顯偏早,這一點與兒童PP的臨床特征相符?，F(xiàn)已公認金黃色葡萄球菌和鏈球菌本身的超抗原成分(葡萄球菌腸毒素B、A,鏈球菌致熱外毒素,鏈球菌表面M蛋白等)與CD4+T細胞的Vβ結合,誘導了T細胞活化,從而啟動了銀屑病。Tunus等則認為這是一種由金黃色葡萄球菌超抗原激活T細胞而誘發(fā)的全身性同形反應。T細胞活化過程可能先是系統(tǒng)的CD4+T細胞,然后是皮損局部的CD4+T細胞,接著是非特異性CD4+T細胞和單核細胞向皮損移入,最后才是表皮中CD8+T細胞活化?；罨腡細胞分泌的干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α等細胞因子,一方面通過誘導角質形成細胞表達HLA-DR抗原和細胞間黏附分子(ICAM-1),促進T細胞和角質形成細胞相互作用,從而促使T細胞向銀屑病皮損區(qū)移入;另一方面誘導角質形成細胞活化并增殖,同時分泌IL-6、IL-8等細胞因子。IL-6及其受體在皮損表皮內(nèi)的表達以轉型區(qū)最明顯,提示IL-6可能與皮損向外擴展和銀屑病轉型有關;IL-8則趨化中性粒細胞和淋巴細胞向皮損區(qū)聚集。聚集的中性粒細胞,一方面又可通過IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α等細胞因子和表達HLA-DR抗原來提高上述T細胞活化狀態(tài);另一方面可直接影響角質形成細胞角化,導致其角化紊亂并高度增殖。由此看來,在銀屑病中存在著一個以T細胞介導的炎癥持續(xù)環(huán)路和中性粒細胞相關聯(lián)的炎癥增強環(huán)路,而在這環(huán)路中的IL-6、IL-8和中性粒細胞可能與銀屑病轉型和膿皰形成有關。PP皮損中有比PV更多的中性粒細胞浸潤和IL-8持續(xù)增高。為了闡明中性粒細胞、IL-8和PP之間的關系,Duan等對PP的皮損進行了免疫組化研究,發(fā)現(xiàn)IL-8染色陽性的細胞大多數(shù)是中性粒細胞,而單核細胞、巨噬細胞、角質形成細胞則染色陰性,說明IL-8來源于中性粒細胞。這種IL-8染色陽性中性粒細胞主要見于PP的Kogoj微膿腫和真皮上部,似乎可以解釋PP皮損中IL-8持續(xù)增高和膿皰形成過程。另有資料顯示:β2整合素CD18表達于白細胞上,它與細胞間黏附分子1相互作用,在白細胞從血管游出進入銀屑病皮損中起關鍵作用。但研究表明它與PV的微膿腫形成無關而與PP的膿皰形成有關。另有人報道了中性粒細胞性膽囊炎可加重GPP的癥狀,而膽囊切除后皮膚損害顯著改善或消退,似乎也說明了中性粒細胞在PP發(fā)病中的中介作用。Montazeri等研究了銀屑病和艾滋病的關系,發(fā)現(xiàn)銀屑病可發(fā)生于HIV感染后的任何一個階段,但通常發(fā)生在HIV感染者血清陽轉后,而且隨著CD4+T細胞計數(shù)的下降向其嚴重型發(fā)展。Obuch等隨訪了50例HIV陽性銀屑病患者2年,25%發(fā)展成膿皰型或紅皮病型,說明HIV感染是誘導銀屑病轉型的重要因素。HIV感染程度與銀屑病病情平行,可能是因為HIV感染導致了嚴重的免疫功能紊亂,誘導了致炎細胞因子大量表達和分泌,從而啟動了銀屑病;隨著HIV病毒量增加,免疫不平行加劇,大量炎性細胞聚集到表皮而形成膿皰。HIV感染程度與銀屑病病情相一致,至少部分說明了銀屑病和PP發(fā)病的免疫學機制。Brook等研究了PP皮損(包括紅斑、滲液和膿皰)繼發(fā)感染的情況。對1983~1993年10年間,記錄并證實存在皮損繼發(fā)感染,且已處理并保存的28個標本重新進行細菌培養(yǎng);結果有23個標本培養(yǎng)出細菌并分離到36個不同的菌株,平均每個標本1.6個,其中金黃色葡萄球菌15株,消化鏈球菌6株,D組腸球菌和大腸桿菌各2株,其他還有丙酸痤瘡桿菌、梭形桿菌等。細菌種類與皮損部位有關,金黃色葡萄球菌見于身體任何部位的皮損,D組腸球菌、大腸桿菌見于臀部和下肢部位的皮損,提示這些細菌可能來自腸道和生殖道的開口處。A組產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶鏈球菌、梭形桿菌多見于手部皮損,這些病原菌可能來自口腔蛀牙洞。PP皮損最初是無菌的,但繼發(fā)多種微生物感染可能是很常見的,只不過這一點常被臨床醫(yī)師所忽視,皮損的繼發(fā)感染可能還是那些在臨床上看來找不到原因的復發(fā)病例的主要原因。因為表皮內(nèi)也存在著能呈遞抗原的朗格漢斯細胞,有證據(jù)表明角質形成細胞也具有抗原呈遞能力,它們通過表達HLA-DR抗原識別并激活CD4+T細胞,這種激活可能比系統(tǒng)感染還要直接、快速。二、其他抗炎藥物的不良反應和皮膚安全性藥物是誘發(fā)和加重膿皰型銀屑病又一常見因素。Ohkawara等對日本208例復發(fā)GPP進行病因學分析,發(fā)現(xiàn)有PV病史的GPP常由先前的皮質類固醇或免疫抑制劑治療及其撤退而誘發(fā)。Rrystowsky等報道此種誘因見于30%~40%的GPP患者,DeSilva等報道了2例掌跖膿皰病,在使用環(huán)孢素(CsA)治療撤退時誘發(fā)了GPP。Kamarashev等也報道1例具有15年尋常型和關節(jié)型銀屑病病史的患者在CsA撤退時發(fā)生了GPP。在以往報道中誘發(fā)PP的常見藥物還有抗瘧疾藥(氯喹、奎尼丁等),鋰制劑(碳酸鋰),β-受體阻滯劑(普萘洛爾等),非甾體抗炎藥(吲哚美辛、阿司匹林等)。有人觀察了特比萘芬的副作用。有10.4%接受特比萘芬治療的患者發(fā)生了藥物不良反應,其中發(fā)生在皮膚上是2.7%。Gupta等報道2例斑塊型和1例膿皰型銀屑病分別在口服特比萘芬12d、17d和21d后突然暴發(fā),1例從未患過銀屑病,在口服特比萘芬27d后發(fā)生了GPP。藥物誘發(fā)或惡化PP的機理仍不清楚,Britschgi等通過對藥物誘發(fā)的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的研究發(fā)現(xiàn),皮膚上出現(xiàn)膿皰損害與藥物誘導的特異性T細胞釋放的IL-8有關,因為IL-8能趨化中性粒細胞向皮損處聚集。藥物誘導的特異性T細胞包括CD4+和CD8-兩種,它們可從體外斑貼試驗陽性部位被分離到,這兩種T細胞都可直接誘發(fā)免疫反應或經(jīng)由IL-17間接誘發(fā)炎癥過程;作者認為急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病是一個很有價值的模型,可幫助理解病理上以中性粒細胞浸潤為主的皮膚膿皰病(如PP)的發(fā)病機制。三、hla-cw1和hla-dq3在gpp中的變異PV與HLA相關的研究已有眾多文獻報道,近20年來已發(fā)現(xiàn)多個銀屑病易感基因區(qū)域,但最重要的銀屑病易感基因位點是在6p21.3,其范圍已縮小到HLA-C位點靠端粒端60kb的片段中。近來銀屑病的候選基因也被廣泛研究,已發(fā)現(xiàn)了銀屑病素(S100A7)、TNF-α等幾個重要的銀屑病候選基因。但PP與HLA相關的研究文獻卻為數(shù)不多。Ohkawara等對日本541例GPP流行病學及病因學研究發(fā)現(xiàn),GPP與HLA-A2、B14、B15有弱相關,而具有PV病史的GPP與HLA-A1(P<0.01)、HLA-B37(P<0.02)、和HLA-DRw10(P<0.05)顯著相關。Ozawa等同樣對日本26例GPP(16例無PV病史,10例有PV病史)進行了HLA血清學和基因分型的研究。血清學研究發(fā)現(xiàn),HLA-Cw1和HLA-DQ3在GPP中發(fā)生頻率增高,但只有HLA-Cw1與正常健康人比較差異有顯著性(χ2=8.28,RR=3.01,P=0.0040,Pc=0.0415)。16例無PV病史的GPP與10例有PV病史的GPP進行比較時無差異性,提示HLA-Cw1與有無PV病史無關,可能是一個獨立決定PP易感性的原發(fā)關聯(lián)成分。另外HLA-A2、B46在有PV病史的GPP中顯著性增高;而HLA-A11、A26、Cw9在無PV病史的GPP中增高。表明有PV病史的GPP與無PV病史的GPP在遺傳上的異質性。基因分型研究發(fā)現(xiàn),HLA-DQB1*03(0301,0302,0303)在26例GPP中發(fā)生比是76.9%。與健康對照組相比,HLA-DQB1*0303在無PV病史的GPP中顯著性增高(χ2=10.25,RR=4.98,P=0.0014,Pc=0.034);而在有PV病史的GPP中差異無顯著性。提示HLA-DQB1*0303可能是無PV病史GPP的一個易感基因。研究還發(fā)現(xiàn),HLA-DQB1*0303與HLA-Cw1不連鎖,說明它們各自獨立地決定著GPP的易感性。根據(jù)日本健康人常見的HLA單倍型資料,作者對26例GPP可能的單倍型進行了分析,有4種單倍型不同于日本健康人,分別是HLA-DQB1*0406-HLA-DQB1*0402,HLA-DQB1*0407-HLA-DQB1*0302,HLA-DQB1*1410-HLA-DQB1*0301,HLA-DQB1*1501-HLA-DQB1*0301。這4種單倍型見于所有26例GPP中,其中前兩種單倍型在日本健康人中從未見報道。TNF-α基因位于HLA-Ⅲ類基因區(qū)內(nèi),是銀屑病的一個重要候選基因。TNF-α基因啟動子有好幾個多態(tài)性,尤其在238和308位置上G※A的轉換與銀屑病明顯相關。最近Nishibu等研究了日本人銀屑病患者TNF-α啟動子的單核苷酸多態(tài)性,這其中包括18例P