雷珠單抗wAMD全球臨床試驗回顧

雷珠單抗

wAMD

全球臨床試驗回顧M015311110主要wAMD

臨床試驗固定每月注射:MARINA,ANCHOR

負荷期后隨訪按需注射:PrONTO

（每月隨訪）

中國固定每月注射：EXTENDII2MARINA：證明雷珠單抗和未治療組

相比的視力、解剖結構、功能療效美國96個中心，雙盲，安慰劑對照臨床研究樣本量：716例患有微小經(jīng)典型或隱匿型CNV的患者治療組（1:1:1）：0.3mg，0.5mg，安慰劑觀察：24月研究者初篩患者讀片中心確定病變微小經(jīng)典型或隱匿型（n＝716）隨機分組1:1:1安慰劑（n＝238）雷珠單抗0.3mg（n＝238）雷珠單抗0.5mg（n＝240）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal.雷珠單抗forneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed2006;355:1419–1431.3試驗方案:

每月連續(xù)注射雷珠單抗,持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰劑月01234567891011122324雷珠單抗0.5mg雷珠單抗0.3mg安慰劑主要結果末次訪視研究者可以根據(jù)病情給予維速達爾治療，參照標準：病灶類型轉變?yōu)榻?jīng)典為主型CNV，或2次連續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)視力喪失≥20個字母數(shù)，微小經(jīng)典型或隱匿型，疾病進展，病灶面積≤4個DA。4研究結果:

24個月雷珠單抗組

視力提高較對照組達4行20.3個字母***21.4個字母******P<0.001與安慰劑對比5***P<0.001

與安慰劑對比與安慰劑組相比，

雷珠單抗各劑量組視力喪失的患者比例明顯降低90%的雷珠單抗治療患者視力損失小于15個字母兩年中視力穩(wěn)定的比例顯著高于未治療組視力喪失小于15個字母的患者比例6***P<0.001

與安慰劑對比

雷珠單抗各劑量組視力提高的患者比例明顯高于安慰劑組大于33％的雷珠單抗治療患者視力提高大于15個字母兩年中視力改善顯效比例顯著高于未治療組視力增加15個字母以上的患者比例7***P<0.001與安慰劑對比

雷珠單抗能夠有效降低患者視力喪失致盲的風險視力損失至法律盲、嚴重影響生活的比例，顯著低于未治療組視力水平低于相當于Snellen視力20/200的患者比例8304289327204**4500基線12月基線12月安慰劑(n=15)雷珠單抗總和(n=31)中心視網(wǎng)膜厚度(μm)**p=0.0013與對照組相比OCT,光相干掃描對包括61例患者的亞組采用OCT評估中心凹視網(wǎng)膜厚度。在第12個月時，治療組患者的中心凹厚度顯著減小，回到接近正常的水平雷珠單抗恢復正常解剖結構--顯著減少中心視網(wǎng)膜厚度中心視網(wǎng)膜厚度9視網(wǎng)膜的厚度變化快速，發(fā)生于視力改變之前***p=0.0088vs假注射假注射(n=15)雷珠單抗

(n=31)視網(wǎng)膜厚度的改變視網(wǎng)膜厚度的改變（μm)月在開始治療后，視網(wǎng)膜厚度減小的速度看起來很快，甚至早于視力的改善，這表明減輕視網(wǎng)膜水腫和使視網(wǎng)膜厚度正?；赡苁翘岣咭暳Φ年P鍵因素10假注射雷珠單抗0.3mg雷珠單抗0.5mgCNV平均總面積（DA)***p<0.0001vs.假注射月治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而假注射組則顯著增大，治療所產生的這種收益在24個月中持續(xù)存在CNV總面積雷珠單抗組有效控制病灶發(fā)展，顯著優(yōu)于未治療組11相對于基線的變化（DA)假注射隨訪（月）在AMD中，血液和體液從脆弱的CNV病變血管中滲漏可造成嚴重損害?？筕EGF治療應該能減少這種損害，治療組滲漏+染色的面積平均減少了大約3個視盤面積，而安慰劑對照組滲漏量增加雷珠單抗雷珠單抗CNV滲漏面積變化有效減小滲漏面積，顯著優(yōu)于未治療組12視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于未治療組相對于基線的變化（VFQ評分）MARINA:VFQ近視力MARINA:VFQ遠視力MARINA:視力特有依賴性隨訪（月）相對于基線的變化（VFQ評分）MARINA:VFQ遠視力安慰劑（n=238)隨訪（月）隨訪（月）假注射（n=238)假注射（n=238)相對于基線的變化（VFQ評分）近視力閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西遠視力出去看電影、玩或進行體育運動閱讀街道兩旁的標示或街道名稱夜間走下臺階、樓梯或路側石視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中過度依賴他人幫助依賴他人指導雷珠單抗?0.5mg(n=240)雷珠單抗?0.5mg(n=240)雷珠單抗0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.5mg(n=240)13諾適得?不良事件發(fā)生率低眼部嚴重不良事件全身嚴重不良事件MARINA(2年結果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)眼內炎3（1.3%）0葡萄膜炎3（1.3%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.4%）視網(wǎng)膜撕裂1（0.4%）0玻璃體出血1（0.4%）2（0.8%）晶狀體損傷1（0.4%）0MARINA(2年結果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)血管原因死亡3（1.3%）4（1.7%）非致死性心肌梗死3（1.3%）4（1.7%）非致死性缺血性腦卒中5（2.1%）2（0.8%）非致死性出血性腦卒中1（0.4%）014MARINA結論：

雷珠單抗不良事件少，快速提高且穩(wěn)定視力

眼部嚴重不良事件發(fā)生率1-2%，與對照組無顯著性差異3個治療組非眼部并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異不良反應間的微小差異有待進一步驗證

雷珠單抗治療微小經(jīng)典型或隱匿型CNV，可以有效的維持視力，預防視力喪失，并提高視力，較對照組提高4行

雷珠單抗具有很好的安全性15ANCHORE研究：

比較雷珠單抗與PDT標準治療的療效差別83個中心，雙盲，PDT治療對照臨床研究樣本量：423例患經(jīng)典為主型CNV的患者觀察時間：24月研究者初篩患者讀片中心確定入組經(jīng)典主型（n＝423）隨機分組1:1:1維速達爾PDT雷珠單抗0.3mg（n＝140）雷珠單抗0.5mg（n＝140）安慰劑（n＝143）安慰劑PDT安慰劑PDTBrownDM,MichelsM,KaiserPKetal.雷珠單抗versusverteporfinphotodynamictherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration:two-yearresultsoftheANCHORstudy.Ophthalmology2009;116:57–65.16試驗方案：雷珠單抗連續(xù)

每月注射，PDT按需每季注射，持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，維速達爾PDT月01234567891011122324雷珠單抗0.5mg安慰劑PDT雷珠單抗0.3mg安慰劑PDT維速達爾PDT安慰劑主要結果末次訪視1724個月雷珠單抗組

視力變化顯著優(yōu)于PDT組17.9個字母***20.5個字母******P<0.001與安慰劑對比與維速達爾組相比，雷珠單抗各劑量組在24個月內能夠有效的維持或提高視力18***P<0.001與維速達爾對比

雷珠單抗

各劑量組視力維持的患者比例明顯高于維速達爾組

雷珠單抗

治療12個月和24個月視力損失小于15個字母的患者比例分別為96%，90%視力穩(wěn)定比例雷珠單抗組顯著高于PDT治療組視力喪失小于15個字母的患者比例19***P<0.001與維速達爾對比視力提高顯效比例雷珠單抗組顯著高于PDT治療組視力增加15個字母以上的患者比例

雷珠單抗

各劑量組視力提高的患者比例明顯優(yōu)于PDT組大于34％的雷珠單抗

治療患者視力獲得大于15個字母20***P<0.001與維速達爾對比視力改善至接近正常視功能比例，顯著高于PDT治療組視力優(yōu)于20/40的患者比例21***P<0.0001與PDT對比

雷珠單抗

能夠有效預防患者視力喪失致盲的風險視力損失帶來生活困難的比例，顯著低于PDT治療組視力水平低于相當于Snellen視力20/200的患者比例22402.1302.6399**209.5中心視網(wǎng)膜厚度(μm)維速達爾PDT雷珠單抗

總和基線12個月基線12個月4500**p=0.0013與維速達爾比較OCT,光相干掃描解剖結構改善雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組中心視網(wǎng)膜厚度變化23

治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而維速達爾?治療組則顯著增大CNV總面積的平均改變（DA)月雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)有效控制CNV面積擴大，雷珠單抗組療效顯著優(yōu)于PDT治療組24*滲漏和視網(wǎng)膜色素上皮染色維速達爾?大體上能穩(wěn)定CNV病變血管的滲漏面積，但采用雷珠單抗治療可使?jié)B漏面積顯著縮小月相對于基線的變化（DA）****p<0.0001vs.對照組雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)有效減少滲漏面積，雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組25視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于PDT組近視力閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西遠視力出去看電影、玩或進行體育運動閱讀街道兩旁的標示或街道名稱夜間走下臺階、樓梯或路側石視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中過度依賴他人幫助依賴他人指導視覺特有的依賴性平均改變遠視力平均改變近視力平均改變隨訪（月）隨訪（月）隨訪（月）雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)諾適得?不良事件發(fā)生率各組接近眼部嚴重不良事件全身嚴重不良事件ANCHOR(2年結果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照(n=143)眼內炎3（2.1%）0葡萄膜炎1（0.7%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.7%）視網(wǎng)膜撕裂00玻璃體出血00晶狀體損傷00ANCHOR(2年結果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照(n=143)血管原因死亡2（1.4%）3（2.1%）非致死性心肌梗死5（3.6%）2（1.4%）非致死性缺血性腦卒中02（1.4%）非致死性出血性腦卒中0027眼部嚴重不良事件在患者中發(fā)生率小于1%安全性表現(xiàn)在三個治療組不良事件無顯著性差異不良事件各組接近，與MARINA組及安慰劑組無顯著28結論：雷珠單抗療效優(yōu)于PDT，能夠

大幅提高視力，經(jīng)典型CNV療效優(yōu)于隱匿型

雷珠單抗

的療效：可以有效的提高視力可以有效的預防視力喪失

雷珠單抗每月注射的效果優(yōu)于維速達爾PDT治療與MARINA研究比較，ANCHOR第二年的視力療效及解剖學參數(shù)改變均優(yōu)于前者早期診斷：經(jīng)典型CNV患者更早被診斷早期視力下降是可逆的經(jīng)典為主的CNV患者基線視力水平低，有更高的上升空間29246810120+8.7ANCHOR+1.3+0.2+10.3+1.8+6.3MARINA+1.5+4.1+1.4+0.7+4.1BCVA改變(字母數(shù))*0123456789101112負荷期（初始連續(xù)3月）維持期月*雷珠單抗0.5mg組MARINA和ANCHOR發(fā)現(xiàn)：

最初3月BCVA改善最顯著,是關鍵窗口優(yōu)化給藥方式30研究者確定納入標準AMD,年齡相關性黃斑變性;CNV,脈絡膜新生血管生成;CRT,中心視網(wǎng)膜厚度;OCT,光相干斷層掃描PrONTO

研究：OCT指導下，負荷期后

每月隨訪，按需注射，療效觀察，獨立研究單中心、開放標簽、前瞻性、非隨機、研究者發(fā)起試驗,

歷時24個月，納入40例患者

評估OCT指導下雷珠單抗不同給藥方案的療效、持久性和安全性每月進行評估，個體化OCT-指導下

按需行雷珠單抗再注射基線、1個月、2個月時予雷珠單抗0.5mg注射繼發(fā)于AMD的中心凹下CNV(所有病灶類型)患者;OCTCRT≥300μm(N=40)LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.Avariable-dosingregimenwithintravitreal雷珠單抗forneovascularagerelatedmaculardegeneration:year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol2009;148:43–58.31月雷珠單抗

0.5mg01234567891011122324主要終點隨訪*PrONTO治療及隨訪方案：雷珠單抗3+

每月PRN（OCT主導決定，沒有對照）兩次注射之間的間隔時間不小于4周負荷期（初始連續(xù)3月）維持期由于物流配送差錯，試驗中前19個受試者，在前3月不同階段，接受到雷珠單抗0.3mg注射，而非方案要求的0.5mg（5個1次基線，7個2月2次，7個3月3次）32發(fā)現(xiàn)與前次隨訪結果比較符合以下任意一項視力下降≥ETDRS5個字母同時OCT顯示黃斑積液OCT在6個方向掃描中任何一條顯示中央視網(wǎng)膜厚度增加≥100um新的黃斑出血新的經(jīng)典型CNV病灶上月注射后OCT顯示積液持續(xù)不退OCT檢查任何器質性變化提示黃斑積液復發(fā)包括視網(wǎng)膜囊樣水腫，視網(wǎng)膜下積液，色素上皮脫離的增大

（第二年新增標準）LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.AVariable-dosingRegimenwithIntravitreal雷珠單抗for

NeovascularAge-relatedMacularDegeneration:Year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol.2009;148:43–58PrONTO修訂后的再治療標準：33與基線相比BCVA的平均變化（字母數(shù)）時間(月)1610200612182412144684101622281420+10.8+9.313PrONTO視力療效：

24月時平均提高11.1個字母*P<0.001較基線視力相比+11.1均數(shù)±標準誤34PrONTO一病例：

左欄垂直右欄水平OCT掃描

中心厚度和視力變化如下

baseline(382,20/50),

month1(596,20/200),

month2(276,20/125),

month3(340,20/160),

month12(305,20/125),

month24(220,20/63)

PrONTO解剖結構療效滿意兩年中網(wǎng)膜平均中心厚度變化OCT在判定是否需要雷珠單抗重復注射中有很重要的作用，OCT表現(xiàn)早于視力改變和熒光異常關鍵在每月隨訪，嚴格OCT掃描6個子午線，仔細比較每月掃描結果維持期每月隨訪使用OCT對獲得最佳療效非常重要PrONTO結論：使用OCT每月隨訪，

按需注射，療效滿意36EXTENDII中國wAMD注冊試驗為期12個月、多中心、開放、臨床試驗

評價雷珠單抗(0.5mg)治療繼發(fā)于AMD的中央凹下CNV中國患者的有效性和安全性

[EXTENDII]37研究目的主要目的：通過治療4個月后相對于基線的BCVA變化均值，來評估雷珠單抗0.5毫克的治療效果次要目的：評估雷珠單抗0.5毫克治療12個月后BCVA較基線的變化評估雷珠單抗0.5毫克治療4個月和12個月后對視網(wǎng)膜結構的影響和作用評估方法:眼底彩照(FP)、熒光素眼底血管造影(FA)以及相干光視網(wǎng)膜斷層掃描(OCT)通過治療4個月和12個月的不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率、眼科檢查、眼壓測量以及實驗室檢查結果和生命體征的變化來評估雷珠單抗0.5毫克治療的安全性38主要納入和排除標準納入標準≥50周歲的中國男、女性患者患有繼發(fā)于AMD的初發(fā)或復發(fā)的中央凹下CNV病變(所有類型)CNV的總面積(包括了典型和隱匿型部分)≥病變總面積的50％病變的總面積≤12個視盤面積研究眼的BCVA為采用ETDRS表視力表在4米遠處檢查為73～24個字母(相當于Snellen

視力的0.5～0.0625)

排除標準曾接受維替泊芬、外部放療、中央凹局部激光光凝治療、玻璃體切除術、黃斑下手術或者經(jīng)瞳孔溫熱療法的眼有血管條紋癥、擬眼組織胞漿菌病綜合征、病理性近視、CNV繼發(fā)于AMD以外的其他病變,視網(wǎng)膜色素上皮撕裂和控制不佳的青光眼纖維化、出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離或其他低熒光病變面積大于CNV病變的50%39中國研究（EXTENDII）的設計次要研究終點0123456789101112月0123456789雷珠單抗0.5mg主要研究終點*核心治療期延長治療期0.5mg雷珠單抗每月注射*4個月的主要有效性分析包括所有接受了4個月注射治療的患者EXTENDII為開放、單臂的多中心研究（CRF002A2203）:

40基線人口學資料特征分類雷珠單抗0.5mg

例數(shù)（%）性別

女性男性38(33.3)76(66.7)年齡(歲)平均(標準差)范圍分組

<6565～<75≥7566.8(9.2)(51.0～85.0)51(44.7)37(32.5)26(22.8)人群種族亞洲中國114(100.0)114(100.0)41主要研究終點-BCVA提高12.7個字母與基線相比，BCVA改變有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001），4個月95%的可信區(qū)間為（7.3,11.7）,12個月為(10.4,14.9)

+12.7

字母*

+9.5

字母*(ITTpopulation,LOCF)*42諾適得在中國患者中的療效更佳

BCVA4個月提高9.5個字母，并且可以持續(xù)提高EXTENDII研究MARINA研究平均視力改變平均視力改變

+9.5

字母*

+12.7

字母*43病理學參數(shù)變化

中心視網(wǎng)膜厚度減少119.9umCRT（μm）自基線以來的平均改變采用末次觀察值轉換法來估算缺失數(shù)據(jù)。豎軸是平均改變值(+/-1標準誤)

平均減小值109.7μm平均減小值119.9μmP<0.000144病理學參數(shù)變化

病變總面積顯著減小45病理學參數(shù)變化

脈絡膜新生血管總面積顯著減小46病理學參數(shù)變化

熒光素滲漏總面積顯著減小47mm2有效性結論

BCVA提高12.7個字母研究眼BCVA自基線至第4個月平均提高9.5個字母，與在非中國人群中既往