原發(fā)性肝癌診療規(guī)范

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范原發(fā)性肝癌重要涉及肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）及HCC-ICC混合型三種不同病理類(lèi)型，三者發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)及therapy、預(yù)后等方面差別較大。肝細(xì)胞癌占到85-90%，本規(guī)范中的肝癌指肝細(xì)胞癌。1篩查1.1輔檢①超聲檢查：略；②CT：常規(guī)使用CT平掃+增強(qiáng)，檢出及診療小肝癌能力總體略遜于MRI。更多用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)，特別是經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）后碘油沉積觀(guān)察有優(yōu)勢(shì)。③MRI：常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描，系臨床肝癌檢出、診療、療效評(píng)價(jià)的慣用影像技術(shù)。（“快進(jìn)快出”是肝癌CT/MRI掃描的診療特點(diǎn)。）④DSA：侵入性創(chuàng)傷性操作，多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。⑤正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET/CT）：優(yōu)勢(shì)在于：1、對(duì)腫瘤分期，可全方面評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移；2、再分期：可精確顯示解剖構(gòu)造發(fā)生變化后或解剖構(gòu)造復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶；3、療效評(píng)價(jià)：更敏感、精確；4、指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫(huà)、穿刺活檢部位；5、評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度及預(yù)后。⑥肝穿刺活檢：1、含有典型肝癌影像學(xué)特性的占位性病變、符合肝癌臨床診療原則的病人，普通不需要以診療為目的的肝穿刺活檢。2、缺少典型肝癌影像學(xué)特性的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診療，意義重要。1.2肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物AFP是現(xiàn)在診療肝癌慣用而重要的辦法。診療原則：AFP≥400ug/L，排除慢性/活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及懷孕等。約30%肝癌病人AFP水平正常，檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診療率。其它：α-L-巖皂苷酶、異常凝血酶原等。1.3肝癌的病理學(xué)診療免疫組化檢查：慣用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有：HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等；慣用的膽管細(xì)胞標(biāo)志物有：CK7、CK19、MUC-1等。余略。2診療2.1乙型肝炎或丙型肝炎，或任何因素引發(fā)肝硬化者，最少每隔6個(gè)月行一次超聲檢查及AFP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)：①肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影及普美顯動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI四項(xiàng)檢查中，最少兩項(xiàng)顯示有動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門(mén)脈或延遲期強(qiáng)化下降的“快進(jìn)快出”典型特性，則可作出肝癌的臨床診療；②肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項(xiàng)典型的肝癌特性，即可診療為肝癌。2.2乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何因素引發(fā)肝硬化者，隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)：①肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，若上述四種影像學(xué)檢查中無(wú)或只有一項(xiàng)檢查有典型的肝癌特性，可進(jìn)行肝穿刺活檢，或每2-3個(gè)月親密的影像學(xué)隨訪(fǎng)以確立診療；②肝內(nèi)直徑＞2cm結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查無(wú)典型的肝癌特性，則需肝穿刺活檢以明確診療。2.3乙型肝炎或丙型肝炎，或任何因素引發(fā)肝硬化者，如AFP升高，特別持續(xù)升高，應(yīng)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診療?！缥窗l(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應(yīng)親密隨訪(fǎng)AFP水平及每隔2-3個(gè)月一次的影像學(xué)復(fù)查。3分期3.1performancestatus，PS分級(jí)體力狀況012345正?；顒?dòng)；癥狀輕，生活自理，可從事輕體力活動(dòng)；能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，白天臥床不超出50%；腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床＞50%，可起床站立，部分生活自理；病重，臥床不起；死亡。3.2Child-Pughstatus臨床項(xiàng)目1分2分3分肝性腦病腹水總膽紅素白蛋白凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)無(wú)無(wú)＜3435＜41-2輕度34-5128-354-63-4中重度＞51＜28＞6A：5-6分；B：7-9分；C：≥10分HCCHCC血管侵犯肝外轉(zhuǎn)移肝功效全身狀況肝移植（UCSF）TACE全身治療手術(shù)切除放療對(duì)癥支持治療IV期IIIb期有TACE全身治療手術(shù)切除放療IIIa期有無(wú)PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手術(shù)切除全身治療（索拉菲尼/FOLFOX4等）IIb期≥4個(gè)手術(shù)切除TACEIIa期手術(shù)切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手術(shù)切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm腫瘤1個(gè)2-3個(gè)無(wú)PS=3-4血管侵犯肝外轉(zhuǎn)移肝功效全身狀況肝移植（UCSF）TACE全身治療手術(shù)切除放療對(duì)癥支持治療IV期IIIb期有TACE全身治療手術(shù)切除放療IIIa期有無(wú)PS=0-2Child-PughA/BChild-PughCTACE手術(shù)切除全身治療（索拉菲尼/FOLFOX4等）IIb期≥4個(gè)手術(shù)切除TACEIIa期手術(shù)切除TACE消融/+TACEIb期Ia期手術(shù)切除消融＞3cm≤3cm≤5cm＞5cm腫瘤1個(gè)2-3個(gè)無(wú)PS=3-44Therapy4.1手術(shù)外科手術(shù)是肝癌的首選治療辦法，但肝癌患者多合并有肝硬化，確診時(shí)多已達(dá)中晚期，獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的僅20-30%。4.1.1術(shù)前肝功效儲(chǔ)藏之評(píng)定基于PS評(píng)定患者的全身狀況，以Child-Pugh評(píng)分、吲哚氰綠（ICG）去除實(shí)驗(yàn)或瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度以評(píng)定肝功效儲(chǔ)藏狀況。普通認(rèn)為：①Child-PughA級(jí)、ICG15＜20-30%是實(shí)施手術(shù)的必要條件；②余肝體積占原則肝體積的40%（肝硬化病人），或30%以上（無(wú)肝硬化患者）也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。4.1.2肝癌切除的適應(yīng)癥①肝臟功效儲(chǔ)藏好的Ia期、Ib期、IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)癥。直徑≤3cm肝癌，切除較之射頻消融，其遠(yuǎn)期療效更加好。②部分IIb期、IIIa期肝癌患者，謹(jǐn)慎術(shù)前評(píng)定后手術(shù)治療可獲得更加好療效。腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)肝癌患者可能從手術(shù)獲益；腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術(shù)切除，多數(shù)狀況下其療效并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。③對(duì)于其它IIb期、IIIa期肝癌患者，以下?tīng)顩r也可考慮手術(shù)切除：腫瘤數(shù)目＞3枚，但局限于同一段或同側(cè)半肝臟，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融解決切除范疇外的病灶；合并門(mén)靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除并經(jīng)門(mén)靜脈祛栓，術(shù)后結(jié)合TACE、門(mén)靜脈化療或其它全身治療；如合并膽管癌栓且伴梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的患者；伴肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周邊臟器受侵犯，可一并切除者。4.1.3根治性切除原則①術(shù)中：略；②術(shù)后：術(shù)后2個(gè)月行超聲、CT、MRI（必須上述兩項(xiàng)）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；術(shù)前AFP升高，術(shù)后2個(gè)月AFP定量測(cè)定，其水平在正常范疇（極個(gè)別患者降至正常的時(shí)間超出2個(gè)月。）4.1.4術(shù)前輔助手段切除范疇較大造成余肝體積過(guò)少或顧忌余肝之功效，是妨礙根治性切除的重要因素。辦法：①術(shù)前TACE使部分患者的腫瘤縮小后再切除；②經(jīng)門(mén)靜脈栓塞（PVE）或門(mén)靜脈結(jié)扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除。因其需要4-6周時(shí)間等待對(duì)側(cè)肝體積增大，為減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮與TACE聯(lián)合；③聯(lián)合肝臟分隔與門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）是近年來(lái)發(fā)展的新技術(shù)，合用于預(yù)期殘存肝臟體積占原則體積局限性30-40%的患者。通過(guò)I期肝臟分隔或離斷和患側(cè)夢(mèng)境買(mǎi)分支結(jié)扎后，健側(cè)剩余肝臟體積（FLR）普通在1-2周后增生30-70%以上，F(xiàn)LR占原則肝臟體積最少30%以上，可接受安全的II期切除。余介紹略。禁忌癥：存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；（何謂不可切除？）嚴(yán)重的門(mén)脈高壓證；全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)高及普通狀況較差不能耐受大手術(shù)的患者；I期手術(shù)后FLR中有肉眼可見(jiàn)肝癌結(jié)節(jié)。此術(shù)高并發(fā)癥、高死亡率。4.1.5術(shù)前治療對(duì)于不可切除肝癌：肝動(dòng)脈結(jié)扎插管、TACE、外放射等可致腫瘤降期而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，降期后切除的肝癌患者可獲得較好的長(zhǎng)久生存效果；對(duì)于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能改善患者生存。4.1.6術(shù)后治療（轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治）肝癌術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高達(dá)40-70%，與術(shù)前可能存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)。故需親密隨訪(fǎng)。①高危復(fù)發(fā)者，TACE可能有一定療效；②伴有門(mén)靜脈癌栓的患者，術(shù)后經(jīng)門(mén)靜脈置管化療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞，可延長(zhǎng)患者生存；③干擾素α減少?gòu)?fù)發(fā)延長(zhǎng)生存仍存在巨大爭(zhēng)議，僅推薦用于合并慢性乙肝背景的肝癌術(shù)后患者。4.2肝移植（略）4.3局部消融治療涉及射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（HIFU）、無(wú)水乙醇注射治療（PEI）等，慣用超聲引導(dǎo)。途徑：經(jīng)皮、腹腔鏡或開(kāi)腹。肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌，經(jīng)皮穿刺風(fēng)險(xiǎn)較大，或影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌，考慮開(kāi)腹或經(jīng)腹腔鏡消融。4.3.1適應(yīng)癥：①單個(gè)腫瘤直徑≤5cm；②腫瘤結(jié)節(jié)不超出3個(gè)、最大腫瘤直徑≤3cm；③無(wú)血管、膽管及鄰近器官侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④肝功效分級(jí)Child-PughA/B級(jí)的肝癌患者，可獲得根治性的效果。⑤不能手術(shù)的直徑3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE。4.3.2規(guī)定：①腫瘤距肝門(mén)部肝總管、左右肝管的距離最少為5mm；②不推薦對(duì)＞5cm的病灶單純施行消融治療。③多個(gè)病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功效狀況，采用前TACE+消融聯(lián)合治療為宜。④消融范疇力求涉及5mm的癌旁組織，以獲得安全邊沿。復(fù)雜狀況下建議適宜擴(kuò)大消融范疇。4.3.3直徑≤5cm的肝癌：首選手術(shù)切除。對(duì)于2-3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域，或位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可達(dá)成手術(shù)之效果，獲得微創(chuàng)下根治性消融。4.3.4消融術(shù)后評(píng)定＆隨訪(fǎng)局部療效評(píng)定之規(guī)范：術(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或超聲造影。消融效果分為：①完全消融：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，腫瘤所在區(qū)域低密度，動(dòng)脈期未見(jiàn)強(qiáng)化?！扛?-3月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、彩超MRI或CT。②不完全消融：腫瘤病灶內(nèi)局部動(dòng)脈期強(qiáng)化；可再次消融治療；2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應(yīng)放棄消融，改用其它辦法。4.4TACE肝癌非手術(shù)治療的最慣用辦法之一。經(jīng)4-5次TACE治療后腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，考慮換用或聯(lián)合其它治療辦法。4.4.1適應(yīng)癥①I(mǎi)Ib期、IIIa期、IIIb期的部分病人，肝功效Child-PughA/B級(jí)，ECOG（ZPS評(píng)分，約同PS）評(píng)分0-2；②可手術(shù)切除，由于其它因素（高齡、嚴(yán)重肝硬化）不能/不肯接受手術(shù)治療的Ib、IIa期病人；③多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；④門(mén)靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈間代償性側(cè)支血管形成；⑤肝腫瘤破裂出血或肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈分流造成門(mén)靜脈高壓出血；⑥控制局部疼痛、出血及栓堵動(dòng)靜脈瘺；⑦肝癌切除術(shù)后，DSA造影早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，同時(shí)予介入治療。4.4.2禁忌癥①肝功效嚴(yán)重障礙（Child-PughC級(jí)），涉及黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；②凝血功效嚴(yán)重減退，且無(wú)法糾正；③門(mén)靜脈主干被癌栓完全栓塞，側(cè)支血管形成少；④合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；⑤腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3mon；⑥惡液質(zhì)或多器官功效衰竭者；⑦腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（肝功效基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；⑧外周血白細(xì)胞/PLT明顯減少，WBC＜3.0*109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功效亢進(jìn)患者與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板＜50*109/L；⑨腎功效障礙，肌酐去除率＜30ml/min或肌酐＞2mg/dl。4.4.3操作分類(lèi)①肝動(dòng)脈灌注化療；②肝動(dòng)脈栓塞：?jiǎn)渭兯ㄈ文[瘤的供血?jiǎng)用}；③肝動(dòng)脈化療栓塞：化療藥品與栓塞劑混合，經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入。TACE治療最慣用的栓塞劑為碘油乳劑、原則化明膠海綿顆粒、藥品洗脫微球。操作時(shí)，先灌注一部分化療藥品（關(guān)注時(shí)間應(yīng)＞20min），后將另一部分化療藥品與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞（碘油用量5-20ml，不超出30ml）。透視監(jiān)視下根據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積與否濃密、瘤周與否出現(xiàn)門(mén)靜脈小分支為界限。碘油乳劑栓塞后加用顆粒栓塞劑。4.4.4術(shù)后常見(jiàn)不良反映①發(fā)熱、疼痛：肝動(dòng)脈栓塞后引發(fā)局部組織缺血、壞死；②惡心、嘔吐：化療藥品有關(guān)；不良反映持續(xù)約5-7天，對(duì)癥解決后絕大多數(shù)患者可完全恢復(fù)。4.4.5隨訪(fǎng)建議第1次TACE治療后3-6周復(fù)查CT和/或MRI、腫瘤標(biāo)志物、生化血Rt等。若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、瘤組織壞死并無(wú)增大、無(wú)新病灶，臨時(shí)不做TACE治療。后續(xù)TACE視隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)成果及患者身體狀況決定，隨訪(fǎng)時(shí)間每1-3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間?，F(xiàn)在主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其它治療辦法。4.5放療4.5.1外放射治療伴有門(mén)靜脈/下腔靜脈癌栓或感外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多屬于姑息性放療，部分患者腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，延長(zhǎng)生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術(shù)后可輔助放療。4.5.2內(nèi)放射治療略。4.6全身治療沒(méi)有禁忌癥的晚期患者，全身治療可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤有關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。4.6.1抗腫瘤治療4.6.1.1分子靶向藥品索拉菲尼仍是唯一獲得同意的治療晚期肝癌的分子靶向藥品，常規(guī)推薦400mgpobid?？捎糜贑hild-PughA/B級(jí)的患者，A級(jí)較B級(jí)獲益更大。4.6.1.2系統(tǒng)化療化療藥品不僅激活乙肝病毒復(fù)制，還損傷患者的肝功效，加重肝炎肝硬化，造成不良后果。含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反映率、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。故奧沙利鉑在我國(guó)被同意用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期＆轉(zhuǎn)移性肝癌。適應(yīng)癥：①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期病人；②雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE的患者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈癌栓者；④多次TACE術(shù)后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的患者。禁忌癥：①ECOGPS＞2分，Child-Pugh＞7分；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0*109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5*109/L，PLT＜60*109/L，血紅蛋白＜90g/L；③肝、腎功效明顯異常，轉(zhuǎn)氨酶＞5倍正常值和/或膽紅素明顯升高＞2倍正常值，白蛋白＜28g/L，肌酐≥正常值上限，肌酐去除率＜50ml/min；④感染、發(fā)熱、出血傾向、中大量腹水、肝性腦病。4.6.1.3免疫治療4.6.1.4中醫(yī)藥4.5.1.5評(píng)定化療患者：Recist1.1原則，同時(shí)參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物（AFP）、腫瘤壞死程度變化，普通治療期間每6-8周行影像學(xué)評(píng)定，綜合評(píng)定。索拉菲尼、TACE術(shù)后：上述可變化腫瘤大小，建議采用以腫瘤血管生成及密度變化為基礎(chǔ)的療效評(píng)定原則（mRecist原則）。免疫治療：irRC原則。4.6.2抗病毒治療及其它保肝治療4.6.2.1合并乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的患者，口服核苷類(lèi)似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥品如：恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋酯等。TACE治療可能引發(fā)乙型肝炎病毒復(fù)制活躍，推薦治療前即開(kāi)始抗病毒藥品治療?？共《局委煈?yīng)貫穿肝癌治療的全過(guò)程。4.6.2.2保肝治療護(hù)肝：異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊