神經(jīng)梅毒診斷

神經(jīng)梅毒診療神經(jīng)梅毒（neurosyphilis）是梅毒螺旋體侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的慢性臨床綜合征，腦、脊髓、周邊神經(jīng)等均可受累，臨床體現(xiàn)多變，重要與受累的責(zé)任病灶有關(guān)。既往研究認(rèn)為神經(jīng)梅毒為梅毒晚期的體現(xiàn)，而現(xiàn)研究表明神經(jīng)梅毒可在初次感染后的任何時(shí)間出現(xiàn)。近年來(lái)神經(jīng)梅毒發(fā)病率逐步增加，不典型體現(xiàn)增多，診療重要依靠血清學(xué)檢查，漏診及誤診率高?，F(xiàn)在尚無(wú)神經(jīng)梅毒診療的統(tǒng)一原則。現(xiàn)就與神經(jīng)梅毒診療有關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1、流行病學(xué)神經(jīng)梅毒在我國(guó)曾一度銷(xiāo)聲匿跡，但隨著人口流動(dòng)性的增大、性觀念的變化、高危性行為的出現(xiàn)（如男男性行為）以及HIV病毒的傳輸，神經(jīng)梅毒再度出現(xiàn)并呈逐年增多趨勢(shì)。現(xiàn)在有關(guān)神經(jīng)梅毒的報(bào)道多為病例個(gè)案或系列病例報(bào)道，尚無(wú)基于人群的大規(guī)模研究。研究表明，神經(jīng)梅毒與人種及性別有關(guān)，中年男性為神經(jīng)梅毒的高危人群，男性患者為女性患者的4-7倍，平均發(fā)病年紀(jì)為48.1歲。有關(guān)梅毒螺旋體的分子流行病學(xué)研究顯示梅毒螺旋體存在親神經(jīng)菌株，1998年建立起梅毒螺旋體tpr和arp基因分子分型系統(tǒng)，14a、14d/f、19d/c與神經(jīng)梅毒有關(guān)，14d/f在我國(guó)含有流行優(yōu)勢(shì)。約20％未經(jīng)治療的梅毒患者可發(fā)展為無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒，后者中10％可進(jìn)展為有癥狀神經(jīng)梅毒，并隨時(shí)間延長(zhǎng)其比例呈增加趨勢(shì)。研究表明，近年神經(jīng)梅毒的潛伏期較既往明顯縮短，經(jīng)不規(guī)范治療的梅毒患者，麻痹性癡呆的發(fā)病時(shí)間較未經(jīng)治療的患者縮短4年，考慮同抗生素的不規(guī)范使用有關(guān)。2、臨床體現(xiàn)神經(jīng)梅毒根據(jù)病理變化可分為間質(zhì)型神經(jīng)梅毒和實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒。在臨床工作中，典型的神經(jīng)梅毒重要分為下列5類(lèi)：無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒、梅毒性腦膜炎、血管型梅毒、脊髓癆、麻痹性癡呆。其它體現(xiàn)如梅毒性樹(shù)膠腫、Erb氏梅毒性痙攣截癱等少見(jiàn)。眼梅毒及耳梅毒同時(shí)也涉及在神經(jīng)梅毒范疇內(nèi)。早期神經(jīng)梅毒涉及梅毒性腦膜炎和血管型梅毒，晚期神經(jīng)梅毒涉及麻痹性癡呆、脊髓癆等。早晚期神經(jīng)梅毒并無(wú)明確時(shí)間劃分點(diǎn)，不同神經(jīng)梅毒分型為疾病不同時(shí)間段的體現(xiàn)，常有部分重疊。2.1無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒患者無(wú)明顯癥狀或體征，但存在腦脊液異常變化。未經(jīng)治療的梅毒患者在感染后12-18個(gè)月腦脊液異常率達(dá)高峰，若腦脊液異常持續(xù)5年以上者其發(fā)展為有癥狀神經(jīng)梅毒的概率高達(dá)87％。2.2梅毒性腦膜炎潛伏期多為2個(gè)月至2年。急性梅毒性腦膜炎多于二期梅毒疹時(shí)出現(xiàn)，體現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、精神行為異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙，查體腦膜刺激征陽(yáng)性；慢性及亞急性者重要累及顱底腦膜，可出現(xiàn)第II、III、IV、V、VI、VIII對(duì)腦神經(jīng)損害，尤以第VIII對(duì)腦神經(jīng)常見(jiàn)。2.3血管型梅毒潛伏期多為5-。腦血管型梅毒發(fā)病前數(shù)周或數(shù)個(gè)月可出現(xiàn)前驅(qū)癥狀如人格變化、情緒不穩(wěn)、頭暈、失眠、癲癇發(fā)作等，多為缺血性卒中，重要累及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、偏身感覺(jué)障礙等體現(xiàn)。脊髓血管型梅毒體現(xiàn)為橫貫性脊髓病變，出現(xiàn)神經(jīng)根痛、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙、尿便障礙，需同脊髓癆相鑒別。2.4脊髓癆潛伏期多為15-25年。脊髓癆重要累及脊髓后根、后索，但也可累及脊膜、腦膜、腦神經(jīng)、前角細(xì)胞、前根、自主神經(jīng)系統(tǒng)等。臨床體現(xiàn)可出現(xiàn)閃電痛、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、膀胱直腸功效障礙、內(nèi)臟危象等，典型的三聯(lián)征涉及閃電樣痛、感覺(jué)障礙、尿潴留。查體可出現(xiàn)阿羅瞳孔（特性性病變）、腱反射削弱、Romberg征陽(yáng)性、深感覺(jué)減退、Charcot關(guān)節(jié)等，前三者為最常見(jiàn)和最早出現(xiàn)的體征。2.5麻痹性癡呆潛伏期為10-。麻痹性癡呆重要體現(xiàn)為精神智能減退，如記憶力下降、行為異常、性格變化等，同時(shí)也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、面-唇-舌-手指震顫等。麻痹性癡呆中有一型為L(zhǎng)issaner型，其特點(diǎn)以癲癇或卒中樣發(fā)病，繼發(fā)偏癱或失語(yǔ)。在抗生素未使用前，約1/3為無(wú)癥狀性神經(jīng)梅毒，實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒（特別是脊髓癆）是神經(jīng)梅毒最常見(jiàn)的類(lèi)型。隨著青霉素的使用，神經(jīng)梅毒的臨床類(lèi)型發(fā)生變化，以其早期形式如腦膜炎、血管型梅毒為主；但也有文獻(xiàn)報(bào)道以麻痹性癡呆為重要體現(xiàn)形式，部分患者以實(shí)質(zhì)損害起病。在臨床體現(xiàn)方面，梅毒的特性性體現(xiàn)如阿羅瞳孔、Charcot關(guān)節(jié)、閃電痛逐步少見(jiàn)，而癲癇發(fā)作、慢性頭痛、周邊神經(jīng)麻痹、聽(tīng)力障礙、孤立性眼萎縮、輕度眼瞼下垂等體現(xiàn)變得多見(jiàn)。盡管現(xiàn)在有關(guān)神經(jīng)梅毒重要類(lèi)型的研究成果各不相似，但普遍認(rèn)為實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒所占比例較以前明顯減少，混合型或不典型更為多見(jiàn)。3、輔助檢查神經(jīng)梅毒的臨床體現(xiàn)多樣，且隨著抗生素的廣泛使用，不典型體現(xiàn)逐步增多，已不能單純憑借臨床特性來(lái)作為診療根據(jù)，而梅毒血清學(xué)檢查及腦脊液檢查的作用越來(lái)越高。兔感染實(shí)驗(yàn)（rabbitinfectivitytesting，RIT）可證明活的梅毒螺旋體存在，但現(xiàn)在僅用于科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。梅毒的實(shí)驗(yàn)室檢查可分為梅毒螺旋體直接檢查、核酸檢測(cè)、血清學(xué)實(shí)驗(yàn)，其中梅毒螺旋體直接檢查及核酸檢測(cè)重要應(yīng)用于早期梅毒，且不合用于大規(guī)模篩查。梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)是現(xiàn)在臨床上診療梅毒的最重要辦法。3.1血清學(xué)實(shí)驗(yàn)梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)涉及兩大類(lèi)：一類(lèi)為非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)（又稱梅毒非特異性抗體實(shí)驗(yàn)）及梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)（又稱梅毒特異性抗體實(shí)驗(yàn)）。前者涉及性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)（venerealdiseaseresearchlaboratorytest，VDRL）、快速血漿反映素實(shí)驗(yàn)（rapidplasmareagintest，RPR）、甲苯胺紅不加熱血清實(shí)驗(yàn)（toluidineredunheatedrerumtest，TRUST）；后者涉及用熒光梅毒螺旋體抗體吸附實(shí)驗(yàn)（fluorescencetreponemalantibodyabsorptiontest，F(xiàn)TA-ABS）、梅毒螺旋體顆粒凝集實(shí)驗(yàn)（treponemalpal-lidumparticleagglutination，TPPA）、梅毒螺旋體血凝實(shí)驗(yàn)（treponemalpallidumhaemagglutinationassay，TPHA）、梅毒螺旋體微血凝實(shí)驗(yàn)（microhemagglutinationassayforantibodiestotreponemapalldum，MHA-TP）、多個(gè)酶聯(lián)免疫實(shí)驗(yàn)（enzymeimmunoassay，EIA）、化學(xué)發(fā)光免疫分析（chemiluminescenceimmunoassay，CIA）等。非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)重要診療現(xiàn)癥感染患者，其滴度隨治療會(huì)逐步下降，可作為療效及與否再感染的監(jiān)測(cè)指標(biāo)；梅毒特異性抗體在多數(shù)患者體內(nèi)終身存在，可作為梅毒確診的原則。非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)可檢測(cè)到抗心磷脂抗體的存在，但抗心磷脂抗體同樣可存在于患有感染性疾病、本身免疫性疾病或惡性腫瘤患者體內(nèi)，存在假陽(yáng)性狀況。普通假陽(yáng)性時(shí)其抗體滴度低，極少超出1∶8；感染極早期或前帶現(xiàn)象可出現(xiàn)假陰性，晚期梅毒因反映素水平過(guò)低也可造成假陰性存在。非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)的敏感性及特異性較低。梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)敏感性及特異性均較高，但在腫瘤及免疫異?；颊咧幸啻嬖陉?yáng)性反映狀況?？偠灾?，梅毒的診療需結(jié)合兩種血清學(xué)實(shí)驗(yàn)成果。3.2腦脊液檢查腦脊液中白細(xì)胞增多、蛋白含量升高（白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×10^6/L，蛋白含量＞500mg/L）提示血-腦屏障破壞，顱內(nèi)存在炎性反映，對(duì)神經(jīng)梅毒確實(shí)診有輔助作用，對(duì)療效的判斷及疾病的轉(zhuǎn)歸亦有重要作用。在歐洲、美國(guó)及我國(guó)梅毒有關(guān)指南中，均表明腦脊液白細(xì)胞及蛋白異常為重要診療指標(biāo)。實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒患者含有較高的腦脊液蛋白異常比例及RPR陽(yáng)性率。但部分患者腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白含量可處在正常范疇內(nèi)，多見(jiàn)于未經(jīng)規(guī)范治療、存在不典型癥狀或復(fù)發(fā)患者。可對(duì)腦脊液行梅毒螺旋體直接檢查及核酸檢測(cè)，但其操作復(fù)雜、陽(yáng)性率低，不合用于臨床。非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)中，VDRL被認(rèn)為是檢測(cè)腦脊液原則的梅毒血清學(xué)實(shí)驗(yàn)，假陽(yáng)性僅出現(xiàn)在被血污染的腦脊液標(biāo)本中，但其敏感度低（30％-70％），陰性成果不能排除神經(jīng)梅毒。VDRL操作復(fù)雜，制劑難以保存，臨床上難以推廣，而RPR為VDRL的改良辦法，操作簡(jiǎn)便，成果直觀。有研究表明，VDRL與RPR檢測(cè)腦脊液有著相似的敏感度，且RPR特異性較高，RPR同樣合用于診療神經(jīng)梅毒。在無(wú)條件進(jìn)行腦脊液VDRL檢測(cè)的狀況下，可用RPR替代。另外，TRUST與RPR有較好的一致性，RPR特異性高于VDRL。我國(guó)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)原則公布的梅毒診療表明腦脊液VDRL/RPR/TRUST陽(yáng)性可作為神經(jīng)梅毒實(shí)驗(yàn)室確診的條件。腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)敏感性高而特異性低，其陰性可排除神經(jīng)梅毒。但這一觀點(diǎn)也存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)薈萃分析表明腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)敏感性在各個(gè)研究間差別較大，取決于人群梅毒患病率及神經(jīng)梅毒診療原則，其結(jié)論表明當(dāng)臨床高度懷疑神經(jīng)梅毒時(shí)，腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)陰性不能排除神經(jīng)梅毒的診療。有研究成果顯示腦脊液TPHA指數(shù)＞100％或TPHA滴度＞1∶320對(duì)診療神經(jīng)梅毒有協(xié)助。與其它梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)相似，腦脊液FTA-ABS的敏捷度較高，但特異度較低。3.3影像學(xué)檢查神經(jīng)梅毒的病理體現(xiàn)多樣，因此存在多個(gè)影像學(xué)變化，頭部MRI檢查可出現(xiàn)腦膜增厚及強(qiáng)化、腦萎縮（前部腦葉為主）、腦室擴(kuò)大、腦白質(zhì)病變、皮層及皮層下缺血性變化、水腫、肉芽腫、脊髓腫脹、脊髓后索異常信號(hào)、視神經(jīng)萎縮等，影像學(xué)體現(xiàn)缺少特異性。4、診療原則神經(jīng)梅毒尚無(wú)診療金原則，其診療依賴于對(duì)血清學(xué)實(shí)驗(yàn)、腦脊液實(shí)驗(yàn)、神經(jīng)癥狀和體征進(jìn)行綜合分析?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于神經(jīng)梅毒的診療存在較大差別。美國(guó)疾病控制中心（CDC）性傳輸疾?。范荆┲委熤改现赋?，梅毒患者有神經(jīng)癥狀或體征，腦脊液只要滿足下列一項(xiàng)即可診療神經(jīng)梅毒：（1）VDRL/RPR陽(yáng)性；（2）蛋白升高（＞0.45g/L）；（3）細(xì)胞數(shù)升高（＞5×10^6/L）；若TPPA/FTB-ABS陰性則排除神經(jīng)梅毒。至美國(guó)CDC神經(jīng)梅毒的診療原則未見(jiàn)變化，腦脊液存在炎性反映或腦脊液血清學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性即可診療，提高了診療神經(jīng)梅毒的敏感性，減少漏診概率，有助于早期治療。歐洲梅毒管理指南對(duì)神經(jīng)梅毒的診療中指出，含有神經(jīng)系統(tǒng)體現(xiàn)的梅毒患者，其腦脊液的規(guī)定為：在TPHA/TPPA/MHA-P和/或FTA-ABS陽(yáng)性的基礎(chǔ)上滿足下列一項(xiàng)即可做出診療：（1）單核細(xì)胞升高（＞5-10/mm3）；（2）VDRL/RPR陽(yáng)性；若FTA-ABS陰性可基本排除神經(jīng)梅毒。但歐洲梅毒管理指南表明腦脊液VDRL/RPR陽(yáng)性可診療神經(jīng)梅毒，TPHA/MHA-TP/TPPA陰性則排除神經(jīng)梅毒，其中FTA-ABS由于耗時(shí)、昂貴和成果難以判斷而基本被裁減?？紤]神經(jīng)梅毒腦脊液的細(xì)胞數(shù)、蛋白總量可體現(xiàn)為正常，因此歐洲梅毒管理指南對(duì)腦脊液炎性證據(jù)的規(guī)定進(jìn)行減少解決，提高了VDRL/RPR陽(yáng)性的診療價(jià)值。中國(guó)衛(wèi)生行業(yè)原則梅毒診療及中國(guó)疾病防止控制中心公布的梅毒診療指南中神經(jīng)梅毒的腦脊液成果需符合下列兩條：（1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×10^6/L，蛋白量＞500mg/L，且排除其它因素引發(fā)的異常（為指南的疑似神經(jīng)梅毒診療原則）；（2）VDRL/RPR/TRUST或FTA-ABS/TPPA/TPHA陽(yáng)性。我國(guó)指南更關(guān)注梅毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)，確診需有腦脊液炎性證據(jù)及血清學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，避免誤診。美國(guó)指南體現(xiàn)個(gè)體化，更重視早期治療，但擴(kuò)大了神經(jīng)梅毒的診療范疇，診療原則寬松，對(duì)于合并其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的梅毒患者，容易造成誤診；歐洲指南曾重要依靠腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)的成果，最新的指南對(duì)腦脊液細(xì)胞及蛋白數(shù)不做嚴(yán)格規(guī)定，提高了非梅毒螺旋體血清學(xué)實(shí)驗(yàn)的診療價(jià)值，但血清學(xué)實(shí)驗(yàn)受多個(gè)因