頭頸部腫瘤綜合治療現(xiàn)狀與機(jī)遇

頭頸部腫瘤綜合治療現(xiàn)狀與機(jī)遇OPDHN-SL-0118-200917-220917主要內(nèi)容2頭頸部鱗癌主要治療手段1頭頸部鱗癌概述3復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鱗癌治療面臨困境頭頸部腫瘤發(fā)病率和死亡率國(guó)際癌癥研究中心(IARC)發(fā)布的GLOBOCAN2018數(shù)據(jù)顯示1在全球腫瘤新發(fā)數(shù)頭頸部腫瘤(除外鼻咽癌)排名第8位，死亡數(shù)排名第9位；全年新發(fā)病例705,781例，死亡病例358,144例。2018年我國(guó)頭頸部腫瘤(除外鼻咽癌)發(fā)病情況2年新發(fā)68000例，年死亡35316例目前我國(guó)共有176,462頭頸部腫瘤患者*超過90%的頭頸部腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌31.BrayF,etal.CACANCERJCLIN2018;0:1–312.Globocan2018：China/http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf3.SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.*基于2000-2009年5年流行病學(xué)數(shù)據(jù)GLOBOCAN，全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)頭頸部鱗癌發(fā)病原因包含吸煙、

飲酒及HPV感染等1.AndreK,etal.EurJCancerBOralOncol1995;31B:301.2.DeStefaniE,etal.OralOncol1998;34:99.3.頭頸部鱗癌綜合治療：中國(guó)專家共識(shí)2013版

4.PatelP,etal.AnnInternMed2008;148:728.5.RabinovicsN,etal.HeadNeck2014;36:181.6.GuhaN,etal.IntJCancer2014;135:1433.7.VaughanTL,etal.OccupEnvironMed2000;57:376.8.FarrowDC,etal.IntJCancer1998;78:675.9.BoffettaP,etal.EurJCancerPrev2016;25:344.10.HashimD,etal.AnnOncol2016;27:1619.頭頸部鱗癌的發(fā)病原因1234吸煙飲酒病毒感染其他每日>1包比不吸煙者風(fēng)險(xiǎn)增加至13倍1>50g/d

vs.<10g/d風(fēng)險(xiǎn)增加5-6倍2EB病毒是鼻咽癌主要病原體HPV與口咽癌密切相關(guān)3咀嚼檳榔6甲醛暴露7飲食如亞硝酸鹽腌肉8經(jīng)常使用漱口水9口腔衛(wèi)生不良10免疫缺陷，如HIV、器官移植等4-5HPV，人乳頭瘤病毒；HIV，艾滋病毒頭頸部鱗癌解剖位置特殊

影響吞咽發(fā)聲等重要功能頭頸部鱗癌會(huì)對(duì)患者以下方面產(chǎn)生較大的破壞和影響外貌生理功能：咀嚼、吞咽、呼吸等感覺功能：味覺、嗅覺、聽覺語言功能頭頸部鱗癌綜合治療：中國(guó)專家共識(shí)2013版鼻（旁/副）竇鼻咽咽部鼻咽部口咽部下咽部口腔喉部唾液腺軟腭咽后壁舌根扁桃體嘴唇舌頭的前三分之二牙齦頰粘膜舌下口底硬腭智齒后面的牙齦梨狀窩環(huán)狀軟骨后區(qū)喉咽后壁區(qū)聲門上區(qū)聲門區(qū)聲門下區(qū)頭頸部鱗癌就診現(xiàn)狀及預(yù)后與轉(zhuǎn)歸每年4-7%頭頸部鱗癌患者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤3，常見于頭頸、肺、食管3，約1/3頭頸部鱗癌死亡可歸因于第二原發(fā)惡性腫瘤，其致死風(fēng)險(xiǎn)甚至是晚期轉(zhuǎn)移性疾病的3倍4LauraQ.M.Chow,M.D.NEnglJMed2020;382:60-72.LefebvreJL,etal,AnnOncol.2005;16Suppl6vi7-vi12.KimEB,etal.CancerResTreat.2008Dec;40(4):178-83.MorrisLG,etal.JClinOncol.2011Feb20;29(6):739-466.I期II期III期IVa期IVb期IVc期5年生存率77-91%2單獨(dú)手術(shù)或單獨(dú)根治性放療，二者腫瘤控制作用及長(zhǎng)期生存率相似治療方案取決于解剖位置可及性，應(yīng)盡力減輕病痛，保留功能5年生存率低于4%2治療選擇極其有限早期：30%～40%1局部晚期和轉(zhuǎn)移性：超過60%1局部復(fù)發(fā)率15%～40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，5年總生存率＜50%2手術(shù)常用于體積較小且可及的原發(fā)腫瘤，口腔癌首選手術(shù)切除切除術(shù)不太可行或?qū)?dǎo)致長(zhǎng)期功能較差時(shí)，放化療是標(biāo)準(zhǔn)根治性治療頭頸部腫瘤發(fā)病部位及致病因素復(fù)雜

鱗癌占比90%以上

病理類型頭頸部腫瘤中鱗狀細(xì)胞癌占比90%以上6對(duì)放療敏感1.GillisonML,etal.JNatlCancerInst.2000May3;92(9):709-20.2.ChaturvediAK,etal.JClinOncol.2008Feb1;26(4):612-9.3.N?smanA,etal.IntJCancer.2009Jul15;125(2):362-6.4.HammarstedtL,etal.IntJCancer.2006Dec1;119(11):2620-3.5.ASCO：HeadandNeckCancerRiskFactorsandPrevention.6.頭頸部鱗癌綜合治療：中國(guó)專家共識(shí)2013.發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素吸煙、嗜酒頭頸部鱗癌的常見危險(xiǎn)因素1,5人乳頭瘤病毒(HPV)在美國(guó)和部分西方國(guó)家，約60%~80%的口咽癌與其感染相關(guān)；但在中國(guó)，HPV的感染率相對(duì)較低2-4EB病毒(EBV)感染與鼻咽癌發(fā)病密切相關(guān)5年齡和性別男性罹患頭頸部腫瘤的可能性是女性的2至3倍40歲以上的人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高52/3患者確診時(shí)已到局晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

有器官和功能保留需求

約2/3患者確診時(shí)就已到為局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性1-3腫瘤本身及治療對(duì)患者外貌和基本生理功能(咀嚼、吞咽、呼吸等)、感覺功能(味覺、嗅覺、聽覺)和語言功能產(chǎn)生較大破壞和影響，并顯著影響患者的生活質(zhì)量4II期III期IVa期IVb期IVc期5年生存率77-91%5年生存率25-61%須接受多模式聯(lián)合治療60%發(fā)生局部復(fù)發(fā)30%發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移5年生存率低于4%治療選擇極其有限I期1.SuhY,etal.CellDeathDis.2014Jan23;5:e1018.2.LefebvreJL,etal,AnnOncol.2005;16Suppl6:vi7-vi12.3.SaccoAG,etal.JClinOncol.2015Oct10;33(29):3305-13.4.頭頸部鱗癌綜合治療：中國(guó)專家共識(shí)2013.外科放射診斷科放療科腫瘤內(nèi)科決定根治性手術(shù)的可行性和手術(shù)方式制定放療計(jì)劃和照射劑量閱片后分析腫瘤分期根據(jù)病情和分期，參照循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，制定綜合治療方案和術(shù)后輔助化療方案CSCO指南推薦頭頸部腫瘤的診治應(yīng)特別重視多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的作用，特別是對(duì)于局晚期頭頸部鱗癌患者，MDT原則應(yīng)該貫穿治療全程CSCO，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)；MDT，多學(xué)科綜合治療中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南(2020)多學(xué)科合作是頭頸部鱗癌治療模式的演變趨勢(shì)主要內(nèi)容2頭頸部鱗癌主要治療手段1頭頸部鱗癌概述3復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鱗癌治療面臨困境手術(shù)是頭頸部鱗癌治愈性治療的重要手段1.ElbersJBW,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.2019;160(6):1023-1033.2.HosokawaS,etal.IntJClinOncol.2020;25(3)432-438.早期或晚期患者手術(shù)均有更好局部控制率15年DFS分別為62%vs22%無疾病生存率（%）隨訪（年）根治性方案較姑息性治療可顯著提高總生存率2總生存率（%）隨訪（月）根治性治療姑息性治療DFS，無病生存期頭頸部鱗癌手術(shù)治療原則1.

NCCN頭頸部腫瘤臨床實(shí)踐指南2020.2版早期（I-II期）局部晚期（III-IVa期）頭頸部鱗癌手術(shù)治療指南推薦適宜手術(shù)患者：MDT團(tuán)隊(duì)評(píng)估治療的有效性、功能維持、并發(fā)癥等不適宜手術(shù)患者：患者身體條件不允許或由于各種原因拒絕手術(shù)不適宜手術(shù)患者：患者身體條件不允許、由于各種原因拒絕手術(shù)或腫瘤負(fù)荷太大無法切除可切除性的評(píng)估以下部位的腫瘤侵犯與預(yù)后差或功能差*或T4b腫瘤相關(guān)（例如：技術(shù)上無法切除以獲得陰性切緣）。這些部位的受侵對(duì)于可能完全切除腫瘤的選擇性患者來說，均不是切除的絕對(duì)禁忌癥：翼狀肌受累，尤其是存在嚴(yán)重的牙關(guān)緊閉，或合并顱神經(jīng)病變的翼腭窩受累；*肉眼可見腫瘤侵犯至顱底（例如：翼狀板或蝶骨的侵蝕，卵圓孔擴(kuò)大）直接侵犯至鼻咽上部或深部延伸至咽鼓管和鼻咽側(cè)壁侵犯（包繞）頸總或頸內(nèi)動(dòng)脈頸部病變直接侵犯累及外部皮膚；*直接侵犯至縱隔結(jié)構(gòu)、椎前筋膜或頸椎*；存在皮下轉(zhuǎn)移瘤*.在一些選擇性病例，外科手術(shù)切除可能仍然可以考慮。適宜手術(shù)患者：MDT團(tuán)隊(duì)評(píng)估治療的有效性、功能維持、并發(fā)癥等MDT，多學(xué)科綜合治療頭頸部鱗癌手術(shù)治療時(shí)機(jī)與策略變遷EllisMA,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg2018;158:649–659CosmidisA,etal.EurArchOtorhinolaryngol,2004,261(5):276-281BozecA，etal.CurrOpinOncol.2019May;31(3):138-145.IyerNG,etal.Cancer2015;121:1599–1607麻醉、抗生素、血庫(kù)進(jìn)展及整形新技術(shù)等進(jìn)展7根治性切除術(shù)治愈同時(shí)保留器官功能KellyJR,etal.OralOncol2018;79:64–70.ChoiYS,etal.HeadNeck2016;38:1271–1277.CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32早期患者：盡力減輕病痛，同時(shí)保留功能1~3口腔癌：手術(shù)為主要根治手段口咽癌：手術(shù)或單純放療喉癌和下咽癌：考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，首選手術(shù)局晚期患者：切除病灶，延長(zhǎng)生存3~6口腔癌：手術(shù)為主要根治手段口咽癌：手術(shù)為挽救性治療手段喉癌和下咽癌：大部分T3患者非手術(shù)治療，保留喉部，不適宜保喉治療的T3患者和T4a患者，應(yīng)接受全喉切除接受手術(shù)治療患者的獲益與困境獲益1困境2局晚期或晚期患者治愈性切除機(jī)會(huì)少大部分患者都會(huì)術(shù)后復(fù)發(fā)，很難降低復(fù)發(fā)率不利于保留器官功能，影響容貌LauraQ.M.Chow,M.D.NEnglJMed2020;382:60-72JJHomer.JLaryngolOtol.2016May;130(Suppl2):S68–S70.早期患者單獨(dú)手術(shù)（或放療）可治愈癌癥局部晚期患者，手術(shù)仍可作為挽救治療首選相對(duì)其他治療方法，直接去除原發(fā)灶且治療時(shí)間短頭頸部鱗癌

放療與手術(shù)治療相互交織的世紀(jì)征途上世紀(jì)之交放療出現(xiàn)并成為主要治療手段手術(shù)治療為主伴或不伴輔助放療放療重新發(fā)揮重要作用早期腫瘤治愈性治療術(shù)后輔助治療治愈率提高及毒副作用降低手術(shù)被放療取代缺少抗生素及麻醉技術(shù)限制圍手術(shù)期進(jìn)展RT副作用認(rèn)知早期RT失敗率器官保留性手術(shù)進(jìn)展放療手術(shù)更多器官保留需求：化療方案引入早期頭頸鱗癌治療中放療與手術(shù)治愈率相當(dāng)而器官功能保留更好20世紀(jì)前半葉20世紀(jì)中葉20世紀(jì)后半葉CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl)1911-32.2005年至今72001年1998年1982年1981年1978年根據(jù)術(shù)后高危因素的變化，

篩選出適合接受輔助治療人群ECS或≥2個(gè)危險(xiǎn)因素的高?；颊呔植靠刂坡屎蜕媛曙@著低于低危和中危患者5,6ECS、淋巴結(jié)陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目比臨床參數(shù)對(duì)預(yù)后的價(jià)值更大3周圍神經(jīng)侵犯(PNI)與局部復(fù)發(fā)、疾病特異性死亡率顯著相關(guān)4ECS和切緣陽(yáng)性是預(yù)后不良的最重要因素61.ByersRM,etal.AmJSurg.1978;136(4):525–528.2.ECSJohnsonJT,etal.ArchOtolaryngol.1981;107(12):725–729.3.SnowGB,etal.ClinOtolaryngolAlliedSci.1982Jun;7(3):185-92.4.FaganJJ,etal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.1998;124(6):637–640.5.AngKK,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2001;51(3)571–578.6.BernierJ,etal.HeadNeck.2005Oct;27(10)843-50.7.ChowLQM.NEnglJMed.2020;382(1):60–72.切緣陽(yáng)性患者局部控制率和2年生存率更低1淋巴結(jié)包膜外侵犯(ECS)患者3年生存率顯著降低22項(xiàng)III期RCT驗(yàn)證最終確認(rèn)淋巴結(jié)包膜外侵犯（ECS）和切緣陽(yáng)性為預(yù)后不良的最重要因素6切緣陽(yáng)性ECS、淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目ECS或≥2個(gè)危險(xiǎn)因素的高危淋巴結(jié)包膜外侵犯周圍神經(jīng)侵犯ECS和切緣陽(yáng)性HPV被認(rèn)為是HNSCC的一個(gè)重要獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)最早發(fā)現(xiàn)HPV和HNSCC之間分子關(guān)聯(lián)的報(bào)告之一是一篇于1995年發(fā)表在《癌癥》雜志上的研究，隨后被越來越多的研究證實(shí)HPV+口咽癌人口水平發(fā)病率增加了225%（從0.8/100,000增至2.6/100,000），而HPV-發(fā)病率則降低了50%（從2.0/100,000降至1.0/100,000）1988-2004年，HPV+和HPV-及全部口咽癌發(fā)病率變化長(zhǎng)期生存情況（癌癥確診15年后）:HPV+

vsHPV-HPV+患者顯著優(yōu)于HPV-（中位OS：131個(gè)月vs20個(gè)月，P<0.001）中位OS2531.943.664.124.124.456.7未達(dá)到4337.6142.2未達(dá)到20.918.327.720.2不同亞組人群在不同時(shí)間段的中位OS比較口咽鱗癌患者OS隨時(shí)間顯著延長(zhǎng)（P<0.001），HPV+患者同樣如此（P<0.001）通過聚合酶鏈反應(yīng)和基因分型（Inno-LiPA）、HPV16病毒載量和HPV16mRNA表達(dá)，測(cè)定SEER殘余組織儲(chǔ)存項(xiàng)目中收集的271例口咽癌患者（1984-2004）HPV的狀態(tài)，用logistic回歸法估計(jì)四個(gè)時(shí)間段HPV流行趨勢(shì)HPVChaturvediAK,etal.JClinOncol.2011;29(32):4294–4301.HPV，人乳頭瘤病毒；HNSCC，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；OS，總生存期術(shù)后放療顯著提高生存率、生存質(zhì)量，減少并發(fā)癥術(shù)前RT術(shù)后RTP值5年生存率20%56%<0.01壞死38%9%皮膚縫合線斷裂44%13%瘺或咽造口術(shù)38%45%平均瘺愈合時(shí)間98(住院148天)23(住院91天)<0.05頸動(dòng)脈出血38%0死亡31%0一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，入組后患者隨機(jī)接受術(shù)前放療+手術(shù)（A組，n=25）或手術(shù)+術(shù)后放療（B組，n=24）。其中A組在放療后因各種原因最后僅17例患者接受了手術(shù)，且腫瘤和淋巴結(jié)接受了5500Gy放療+手術(shù)者為16例；A組全部患者中接受了放療的人數(shù)為24例。生存率手術(shù)+術(shù)后放療術(shù)前放療+手術(shù)(n=16)術(shù)前放療+手術(shù)(n=24)VandenbrouckC,etal.Cancer.1977;39(4):1445–1449.1977年首個(gè)比較術(shù)前和術(shù)后放療的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：RT，放療BernierJ,etal.NEnglJMed.2004May6;350(19)1945-52.CooperJS,etal.NEnglJMed.2004May6;350(19)1937-44.CooperJS,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Dec1;84(5):1198-205.EORTC229311中位隨訪60個(gè)月術(shù)后同步放化療術(shù)后放療HRP值5年P(guān)FS率47%36%0.750.045年總生存率53%40%0.700.025年局部/區(qū)域累計(jì)復(fù)發(fā)率18%31%—0.007RTOG95-012中位隨訪45.9個(gè)月術(shù)后同步放化療術(shù)后放療HRP值無病生存期——0.780.04總生存期——0.840.192年局部/區(qū)域控制率82%72%—0.0110年時(shí)切緣陽(yáng)性或有淋巴結(jié)包膜外侵犯（ECS）的患者亞組3局部/區(qū)域控制失敗率21.0%33.1%—0.02無病生存率18.4%12.3%—0.05總生存率27.1%19.6%—0.07

2004年EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；RTOG，美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組：PFS，無進(jìn)展生存期；SCCHN，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；HR，風(fēng)險(xiǎn)比同步放化療成為

局部晚期SCCHN術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)方案不可手術(shù)局晚期患者或會(huì)導(dǎo)致較差的長(zhǎng)期功能結(jié)局時(shí)，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)根治性治療PignonJP,etal.RadiotherOncol.2009Jul;92(1):4-14.一項(xiàng)包含50項(xiàng)同步化療研究的meta分析中，旨在探討局部晚期頭頸部鱗癌患者使用同步放化療與單純放療相比的生存及局部控制獲益MACH-NC薈萃分析：與單獨(dú)局部治療相比，聯(lián)合應(yīng)用化療和放療使5年死亡率有6.5個(gè)百分點(diǎn)的絕對(duì)降幅(而且放化療的局部區(qū)域治療失敗率較低。隨機(jī)化后的時(shí)間(年)生存率(%)同步放化療單純放療33.7%27.2%同步放化療單純放療失效率(%)隨機(jī)化后的時(shí)間(年)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移提高總生存，5年絕對(duì)生存獲益可達(dá)6.5%提高9.3%局部區(qū)域控制獲益降低2.5%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率HR:0.83;95%CI,0.79～0.87;P＜0.001)化療：大劑量順鉑(100mg/m2體表面積，每21天靜脈給藥1次，治療3個(gè)周期)系統(tǒng)治療的完善讓頭頸癌的多模式治療逐漸成型DasariS,etal.EurJPharmacol.2014Oct5;740:364-78CognettiDM,etal.Cancer.2008Oct1;113(7Suppl):1911-32BernierJ,etal.NEnglJMed.2004May6;350(19):1945-52.VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2007Oct25;357(17):1695-704.首個(gè)鉑類藥物順鉑獲批用于臨床11970s1988SWOG研究：手術(shù)+輔助放療基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療未能帶來更佳治療緩解率與生存獲益2。1991美國(guó)退伍軍人事務(wù)部-喉癌研究組提出了誘導(dǎo)化療序貫放療的保喉方案219920034研究：術(shù)后輔助化療+放療vs術(shù)后放療未能實(shí)現(xiàn)更好的疾病控制與生存獲益2。200320042007RTOG91-11研究：誘導(dǎo)化療+同步放化療，優(yōu)于誘導(dǎo)化療序貫放療/單獨(dú)放療2EORTC22931研究：術(shù)后輔助同步放化療+放療vs優(yōu)于術(shù)后放療3EORTC22971研究：證實(shí)TPF序貫放療的臨床價(jià)值4化療與放療、手術(shù)組成的多模式治療，逐漸成為局晚期頭頸部鱗癌治療的中流砥柱局晚期頭頸鱗癌的治療仍有較大提升空間PignonJP,etal.RadiotherOncol.2009Jul;92(1):4-14.局部治療（手術(shù)和/或放療）+同步化療vs局部治療局部治療+同步放療5年仍有超過一半患者局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生率與單純局部治療無差別數(shù)據(jù)源自一項(xiàng)匯總93項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究、17346名頭頸鱗癌患者的meta分析（不包括鼻咽癌）誘導(dǎo)化療+局部治療（手術(shù)和/或放療）vs局部治療局部治療基礎(chǔ)上聯(lián)合誘導(dǎo)化療，并未帶來明顯治療獲益多學(xué)科多方案聯(lián)合降低復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)OS1.PradesJ,etal.HealthPolicy,2015,119(4):464--474多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)(MDT)組成1核心成員、相關(guān)專業(yè)主要由頭頸外科醫(yī)師、影像學(xué)專業(yè)、放療專業(yè)、病理專業(yè)、腫瘤科護(hù)理人員、腫瘤內(nèi)科及姑息治療醫(yī)師、核醫(yī)學(xué)專業(yè)、呼吸內(nèi)科醫(yī)師、消化內(nèi)科醫(yī)師以及麻醉科醫(yī)師等組成支持團(tuán)隊(duì)主要由心理科醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、整形外科醫(yī)師、言語治療師、理療師、口腔醫(yī)師、藥劑師、社會(huì)工作者等組成多治療手段聯(lián)合，降低復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存01020304外科手術(shù)切除腫瘤中心集團(tuán)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放射治療控制周邊微小病灶，防止腫瘤細(xì)胞脫落接種化學(xué)/靶向治療免疫治療啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答，強(qiáng)效且持久的消滅殘余腫瘤縮小腫瘤。利于控制全身轉(zhuǎn)移OS，總生存期1.BlascoMA,etal.Laryngoscope.2017Nov;127(11):2565-2569.2.PerezCA,etal.Cancer.1968Apr;21(4):764-71.3.AnsfieldFJ,etal.Cancer1970;25:78–82.4.Wittes,etal.CancerTreatRep1977;61:359–366.5.KishJ,etal.CancerTreatRep1982;66:471–474.6.NEnglJMed1991;324:1685–1690.7.BernierJ,etal.NEnglJMed2004;350:1945–1952.8.BonnerJA,etal.NEnglJMed2006;354:567–578.9.VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2008Sep11;359(11):1116-27.無進(jìn)展2008年2006年2004年1991年1982年1977年1970年1968年晚期口腔/口咽患者；X線+5-FUVS.X線：中位OS：27vs14個(gè)月，OS：36.1%VS.15%5-FU同步放化療顯著延長(zhǎng)生存[3]單純放療延長(zhǎng)早期患者累積生存率[2]92例早期聲門癌患者單純放療5年累積OS

81%鉑類化療敏感性確證[4]復(fù)發(fā)患者鉑類化療ORR

30％5-FU/順鉑聯(lián)合化療有效[5]晚期患者,5-FU/順鉑聯(lián)合化療,緩解率為88.5%誘導(dǎo)化療+放療的序貫治療“器官保留”更好[6]晚期喉癌誘導(dǎo)化療+放療VS.手術(shù)+放療2年生存率：68%VS.68%,P=0.9846器官保留率：64%術(shù)后同步放化療成為高?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療[7]局部晚期高危因素患者同步放化療VS.

放療5年無進(jìn)展生存率：47%VS.36%,P=0.04總生存率：53%VS.40%，P=0.02靶向藥物+放療治療手段有效[8]局部晚期患者西妥昔單抗+放療VS.

放療中位OS：49VS.29.3個(gè)月,P=0.03中位PFS：17.1VS.12.4個(gè)月，P=0.006靶向+化療成為R/M患者一線治療[9]復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性患者氟尿嘧啶+鉑類+西妥昔單抗VS.化療中位PFS：5.6VS.3.3個(gè)月，P<0.001總緩解率：36%VS.20%，P<0.001OS：總生存期，PFS：無進(jìn)展生存期；ORR：客觀緩解率；5-FU：五氟尿嘧啶頭頸部鱗癌已發(fā)展為多方案聯(lián)合的綜合治療模式主要內(nèi)容2頭頸部鱗癌主要治療手段1頭頸部鱗癌概述3復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鱗癌治療面臨困境對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性患者：一線治療：順鉑/卡鉑+5-FU、順鉑/卡鉑+紫杉醇、順鉑+多西他賽聯(lián)合靶向治療挽救性治療：甲氨蝶呤、多西他賽、紫杉醇、靶向治療、臨床研究ECOG1395研究提示順鉑聯(lián)合5-FU或紫杉醇具有類似的療效前者具有較高的口腔黏膜炎發(fā)生率而后者的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率較高P=0.4941.4％（95％CI,31.9％-50.8％）32.4％（95％CI,23.1％-41.6％）GibsonMK,etal.JClinOncol.2005;23(15):3562-3567.ECOG，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組；5-FU，5-氟尿嘧啶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性多數(shù)HN患者喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，且限制重復(fù)放療的可行性和成功率，推薦接受全身性系統(tǒng)治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的治療困境亟待改善SzturzP,etal.BMCMed.2017Jun2;15(1):110.復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌III期RCT匯總在PD-1單抗相關(guān)研究之前，后續(xù)治療尚無明確有效治療方案RCT：隨機(jī)、對(duì)照臨床研究；PD-1：程序性死亡受體-1復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌

治療毒性與HRQoL亦需重點(diǎn)關(guān)注VermorkenJB,etal.NEnglJMed.2008Sep11;359(11):1116-27.TerrelJE,etal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2004Apr;130(4):401-8.AastardHJ,etal.EurArchOtorhinolaryngol.2018Jan;275(1):207-217.

發(fā)生率EXTREME研究中，EXTREME方案（西妥昔單抗+鉑劑+5-FU）與鉑劑+5-FU3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)76-82%1放療、化療、手術(shù)等治療手段的不良反應(yīng)與副作用均可降低頭頸癌患者HRQoL2；確診1年內(nèi)患者的HRQoL對(duì)于長(zhǎng)期生存有著顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值在3總體QoL/健康水平的預(yù)后價(jià)值高水平低水平累積生存率觀察月數(shù)5-FU：5-氟尿嘧啶；HRQoL：健康相關(guān)生活質(zhì)量頭頸部鱗癌進(jìn)入免疫治療時(shí)代

百年磨礪十年翹首20132016201820192013年美國(guó)權(quán)威雜志《科學(xué)》將腫瘤免疫治療(IO)評(píng)選為當(dāng)年十大科學(xué)突破首位美國(guó)FDA批準(zhǔn)歐狄沃?頭頸部鱗癌適應(yīng)癥歐狄沃?頭頸部鱗癌適應(yīng)癥在中國(guó)獲批IO研究先驅(qū)榮膺諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)全球首個(gè)中國(guó)首個(gè)美國(guó)科學(xué)家Dr.Allison日本科學(xué)家Dr.HonjoCTLA-4PD-1百年磨礪，十年翹首，終迎“沃”來！CTLA-4，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4；FDA，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局頭頸部鱗癌的腫瘤細(xì)胞及微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)1.TranslationalOncologyVol.13,No.2,20202.TheresaL.etal,clincancerres.Authormanuscript;availableinPMC2019January01頭頸部鱗癌發(fā)生部位不同而腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)頭頸部鱗癌是免疫抑制性最強(qiáng)的癌種之一免疫抑制表現(xiàn)為免疫逃逸+高腫瘤突變負(fù)荷2頭頸鱗癌伴PD-L1表達(dá)上調(diào)免疫應(yīng)答分為三期：1、腫瘤組織內(nèi)的先天免疫應(yīng)答；2、淋巴結(jié)中的特異性T細(xì)胞激活；3、效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞激活及遷移至腫瘤組織對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答分為三期：1、腫瘤組織內(nèi)的先天免疫應(yīng)答；2、淋巴結(jié)中的特異性T細(xì)胞激活；3、效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞激活及遷移至腫瘤組織CD8T細(xì)胞，細(xì)胞毒性T細(xì)胞頭頸部鱗癌是免疫炎性浸潤(rùn)最明顯的十大腫瘤之一JCIInsight.2016Oct20;1(17):e89829.doi:10.1172/jci.insight.89829.頭頸部鱗癌對(duì)于免疫治療產(chǎn)生治療緩解的可能性高對(duì)于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性高對(duì)于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性中等-高對(duì)于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性低對(duì)于抗PD-1/PD-L1產(chǎn)生治療緩解可能性更低T細(xì)胞炎性水平高T細(xì)胞炎性水平低無論HPV感染狀態(tài)，頭頸鱗癌均分布于“高治療緩解可能性”象限MalekiVarekiS,etal.JImmunotherCancer.2018Dec27;6(1):157.HNSCC：頭頸部鱗癌；PD-1：程序性死亡受體-1PD-L1:程序性死亡配體-1RCC:腎細(xì)胞癌MCC:默克爾細(xì)胞癌NSCLC:非小細(xì)胞肺癌MMRCCR:伴錯(cuò)配修復(fù)的結(jié)直腸癌歐狄沃阻斷PD-L1/PD-L2與PD-1的結(jié)合

恢復(fù)T細(xì)胞活性MHCPD-L1PD-1PD-1T細(xì)胞

受體PD-L2T細(xì)胞NFκB其他PI3KSCCHN細(xì)胞細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體Shp-2抗原歐狄沃阻斷PD-1通路1.PERMISSIONNOTOBTAINEDPardolletal,2012,NatRevCancer.[1]2.PardollDMetal.NatRevCancer.2012;12:252-264.3.BrahmerJR.JClinOncol.2013;31(8):1021-1028.SCCHN：頭頸部鱗癌；MHC：主要組織相容性復(fù)合物NFκB：核轉(zhuǎn)錄因子κBPI3K：胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶;PD-1：程序性死亡受體-1PD-L1/2：程序性死亡配體-1/2；Shp-2：蛋白酪氨酸磷酸酶抗腫瘤免疫應(yīng)答不斷循環(huán)持續(xù)

是歐狄沃持久應(yīng)答的重要作用機(jī)制

Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.NatRevImmunol.2002Feb;2(2):85-95.抗腫瘤免疫循環(huán)不斷重復(fù)，持續(xù)加強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答通過持續(xù)識(shí)別和記憶腫瘤抗原，隨時(shí)間不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大。頭頸部鱗癌腫瘤突變負(fù)荷較高，異質(zhì)性高，新生抗原多樣，免疫治療所激活的持續(xù)識(shí)別與記憶循環(huán)有利于抗腫瘤作用免疫記憶是歐狄沃持久應(yīng)答的另一機(jī)制隨著免疫應(yīng)答的擴(kuò)大，一些細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化為成熟記憶T細(xì)胞。即使在原始抗原刺激不存在時(shí)，這些細(xì)胞依然能夠提供長(zhǎng)期免疫記憶保護(hù)。對(duì)于頭頸部鱗癌此類高復(fù)發(fā)率瘤種，長(zhǎng)期的免疫記憶保護(hù)是免疫治療優(yōu)勢(shì)的重要基礎(chǔ)。KaechS.etal.NatRevImmunol2012;11(12):749-61月24016913298785750423728121885132231410874納武利尤單抗

標(biāo)準(zhǔn)治療處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量1511014000CheckMate-141證實(shí)歐狄沃療效顯著32%死亡風(fēng)險(xiǎn)