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文檔簡介
甲基丙二酸血癥
(methylmalonicacidemia,MMA)
甲基丙二酸血癥(MMA)甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoAmutase)鈷胺素合成或代謝缺陷(adenosylcobalamin)甲基丙二酰輔酶A消旋酶(methylmalonyl-CoAepimerase)甲基丙二酸輔酶A
琥珀酰輔酶A×甲基丙二酸3-羥基丙酸甲基枸櫞酸
屬于常染色體隱性遺傳病,于1967年首次報道。MMA發(fā)病機制鈷胺素(VitaminB12)氰鈷胺(cyanocobalamin,CN-Cbl)經(jīng)氰化物提純而成的人工成品,是B12來自動物食品和營養(yǎng)補充的主要形式。羥鈷胺(hydroxocobalamin,OH-Cbl,即維生素B12α)甲基鈷胺(methylcobalamin,MeCbl)即彌可保腺苷鈷胺(adenosylcobalamin,AdoCbl)
維生素B12的輔酶形式廣義維生素B12:含鈷化合物即鈷胺素(cobalamins,Cbl)維生素B12(氰鈷胺、羥鈷胺)cblF(LMBRD1)鈷胺素X
cblC(MMACHC)鈷胺素X
cblD(MMADHC)鈷胺素X
cblA(MMAA)腺苷鈷胺素(AdoCbl)
cblB(MMAB)變位酶(MUT)L-甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A甲基鈷胺素(MeCbl)
同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶線粒體cblA:線粒體鈷胺素還原酶(mitochondrialcobamidereductase)cblB:線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltransferase)溶酶體×××××cblE(MTRR)×cblG(MTR)原發(fā)性及繼發(fā)性MMA維生素B12有效型和無效型單純MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血癥早發(fā)型和晚發(fā)型D-甲基丙二酰輔酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循環(huán)×琥珀酰輔酶A連接酶MMA發(fā)病機制-VB12代謝缺陷MethylmalonicAcidemia,IriniManoli,andCharlesPVenditti,GeneReviews?[Internet]原發(fā)性單純MMA原發(fā)性MMA伴高Hcy繼發(fā)性MMAMMA的分類原發(fā)性和繼發(fā)性MMA維生素B12有效型和無效型單純MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血癥早發(fā)型和晚發(fā)型
(1)甲基丙二酰輔酶A變位酶(MUT)缺陷
無活性者為mut0型;有殘余活性者為mut-型
(2)鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷
cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影響甲基鈷胺素代謝,不伴有同型半胱氨酸升高;cblC(MMACHC)、cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1)影響甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素代謝中國人60%以上伴同型半胱氨酸升高
(3)甲基丙二酰輔酶A消旋酶缺陷(MCEE)可與DRD有重疊,目前僅有6例報道
原發(fā)性MMA繼發(fā)性MMA
胃腸道手術(shù)或禁食慢性胃腸與肝膽疾病長期素食者內(nèi)因子缺乏:影響B(tài)12吸收鈷胺素轉(zhuǎn)運蛋白-II缺乏(transcobalaminⅡ)琥珀酰輔酶A連接酶缺陷(屬線粒體缺失綜合征):有輕度的單純MMA可以觀察到典型的線粒體病的肌肉病理改變*建議懷疑或確診亞急性聯(lián)合變性的病人常規(guī)篩查MMA根據(jù)VitB12療效分為
根據(jù)血同型半胱氨酸升高與否分為
VitB12有效型:cblC、cblD、cblF最有效;其次為cblA、cblBVitB12無效型:mut缺陷單純MMA:MUT、cblA、cblB
MMA合并同型半胱氨酸血癥:cblC、cblD、cblF(病死率高達30%)MMA的病理特點
受累部位大腦皮層、基底節(jié)區(qū)(特別是蒼白球)、胼胝體、腦深部白質(zhì)及小腦、脊髓易受影響
病理改變
腦及脊髓萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生、星型細胞變性、腦水腫、壞死或出血等
病理機制內(nèi)源性毒素(甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物)的蓄積、線粒體能量代謝障礙
臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性往往以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)主要癥狀呈波動性或間歇樣發(fā)作??梢阅I臟受累為主要表現(xiàn),而神經(jīng)系統(tǒng)受累不典型MMA早發(fā)型臨床表現(xiàn)起病年齡
多于1歲內(nèi)起病,1/3于新生兒期發(fā)病
Mut0型最重,半數(shù)于生后1周內(nèi)發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴重
精神萎靡、嗜睡,易激惹,驚厥,精神運動發(fā)育遲緩,肌張力低下,共濟失調(diào),視神經(jīng)萎縮等;血液系統(tǒng)異常
大細胞性貧血,血栓性血小板減少,溶血尿毒綜合癥消化道癥狀喂養(yǎng)困難、嘔吐,腹瀉,便秘等;預(yù)后死亡率高,嚴重后遺癥MMA晚發(fā)型的臨床表現(xiàn)自嬰幼兒期到成人均可發(fā)病初發(fā)癥狀:喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、驚厥、肌張力低下成人晚發(fā)型不耐受蛋白質(zhì),厭食、嘔吐、易興奮或疲勞、倦怠意識障礙、精神癥狀、癡呆、錐體外系癥狀及脊髓病急性發(fā)作代謝性酸中毒發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染“良性”MMA:多為mut-型,發(fā)育良好、無癥狀MMA伴高同型半胱氨酸血癥的臨床特點cblC缺陷
早發(fā)者:出生后2個月發(fā)病,表現(xiàn)為生長發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡遲發(fā)者:可4-14歲發(fā)病,神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀,巨細胞貧血、血小板減少血清鈷胺素和葉酸濃度正常cblD缺陷
發(fā)病較晚,行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變,無血液系統(tǒng)異常。cblF缺陷生后2周出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形,部分有血液系統(tǒng)異常部分患者有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥可有黃斑、視網(wǎng)膜病變,導(dǎo)致視力下降甚至全盲MMA實驗室檢查血氣分析:陰離子間隙升高的代酸中毒血生化:低血糖,血乳酸、血氨升高尿常規(guī):酮體陽性,酸性尿血常規(guī):骨髓抑制,Hb(MCV)、WBC、PLT減少肝腎功能:異常常規(guī)實驗室檢查MMA特殊實驗室檢查血串聯(lián)質(zhì)譜脂酰肉堿分析(MS/MS)丙酰肉堿與乙酰肉堿比值(C3/C2)增高。
尿氣質(zhì)聯(lián)用有機酸檢測(GC-MS)甲基丙二酸顯著增高,3-羥基丙酸、甲基枸緣酸輕度增高。
同型半胱氨酸測定:升高與否對分型和治療預(yù)后意義大。
VitB12負荷試驗:
1mg,肌注/d,3~5天,尿甲基丙二酸濃度及血?;鈮A降低30%為有效。
酶活性測定:mut、CblA、CblB
基因突變分析:MUT、MHCC、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHCGC-MS尿有機酸分析結(jié)果(治療前)甲基丙二酸串聯(lián)質(zhì)譜血氨基酸和酯酰肉堿分析結(jié)果MMA其他實驗室檢查
神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)腦及脊髓萎縮、水腫、出血或壞死大腦皮層、基底節(jié)區(qū)(特別是蒼白球)、胼胝體腦深部白質(zhì)及小腦、脊髓易受累
骨骼X光片可見脊柱側(cè)彎及/或弓形足、高腭弓等骨骼發(fā)育畸形
產(chǎn)前診斷妊娠12-16周時用羊水胎兒細胞檢測基因突變和酶活性通過GC-MS或MS
/MS檢測羊水甲基丙二酸或丙酰肉堿
家族史、飲食習(xí)慣臨床表現(xiàn)及血、尿常規(guī)、普通生化檢測血氨、AG、血乳酸以及血同型半胱氨酸水平
MMA診斷的金標準:
尿有機酸和血氨基酸及酯酰肉堿檢測
維生素B12負荷試驗
新生兒篩查酶學(xué)和基因檢測MMA的診斷MMA急性發(fā)作期的治療-1
飲食治療發(fā)病72小時內(nèi),停止天然蛋白質(zhì)飲食及靜滴氨基酸,以后緩慢增加蛋白量或特殊奶粉
保證熱量,糾正水、電解質(zhì)紊亂
10%GS靜脈點滴,直至口服糾正生化異常酸中毒及低血糖高氨血癥降血氨藥物:苯甲酸鈉(負荷量250mg/Kg/2h維持量250mg/Kg/d)
排出代謝物:嚴重者腹透或血透;左旋肉堿50~100mg/Kg.d,靜滴或口服口服新霉素或甲硝唑減少腸道細菌產(chǎn)酸,7-10天/月。
輔助因子:維生素B12肌注1mg/d
葉酸:5-10mg/天;VitB6:5~10mg/次,tid甜菜堿:250~500mg,tid(同型半胱氨酸血癥患者)
肝腎移植:改善代謝指標,但腦內(nèi)甲基丙二酸水平仍高
對癥:降溫,抗感染,抗驚厥MMA急性發(fā)作期的治療-2特殊低蛋白飲食治療特殊奶粉和蛋白粉(不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨、酸和蘇氨酸)占30%~50%每日嬰兒:2.5–3.5g/kg兒童:30~40g/kg成人:50~65g/kg
全蛋白(g/kg/d)0-3月1.2-1.93-6月1.0-1.56-9月0.8-1.39-12月0.6-1.21-4歲0.6-1.24-7歲0.6-1.27-11歲0.5-1.111-15歲0.4-1.015-19歲0.4-0.8》19歲0.3-0.6MMA每日蛋白和氨基酸目標特殊奶粉營養(yǎng)組成每100克每100ml(配成15%)
能量KJ(Kcal)1990(475)300(72)相當(dāng)于蛋白質(zhì)量(克)131.95總氨基酸(克)15.52.32蛋氨酸(克)00蘇氨酸(克)00纈氨酸(克)00異亮氨酸(克)<0.045<0.007MMA合并同型半胱氨酸血癥藥物治療:維生素B12(首選羥鈷胺)、葉酸、肉堿、VB6、甜菜堿飲食:天然飲食,稍限制蛋白療效:良好
飲食治療
低蛋白飲食、特殊奶粉和蛋白粉(不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨、酸和蘇氨酸)占30%~50%
減少腸道細菌產(chǎn)酸:口服新霉素、甲硝唑,7-10天/月
左旋肉堿:50~100mg/Kg
葉酸:5-10mg/天甲基丙二酸血癥VB12無反應(yīng)型MMA預(yù)后早期治療和預(yù)防危象發(fā)作可明顯降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。輕癥、晚發(fā)型、維生素B12有效型預(yù)后較好其中cblC預(yù)后最好,70%健康生存小年齡已經(jīng)造成智力發(fā)育損傷的即便治療也不能恢復(fù)。維生素B12無效型預(yù)后差,多死亡或留有運動和智力障礙
mut0
型預(yù)后最差,60%死亡,40%發(fā)育顯著遲緩。新生兒發(fā)作型患兒死亡率達80%晚發(fā)型患兒臨床進程較穩(wěn)定且程度較輕Case1:19歲,女,務(wù)農(nóng),因“精神異常6個月,行走不穩(wěn)、嘔吐40天,加重3天”于2013年9月13日收入院。經(jīng)補充B12、B1、葉酸后1周上述癥狀明顯緩解。MMACHC基因測序:c.445_446del,c.482G>A復(fù)合雜合突變2013年9月6日2013年9月6日2013年9月16日Case2:女,14歲,“行走不穩(wěn)、蹲起困難2月”來診。有時尿失禁及尿床?;颊咂剿厮厥?,自幼運動耐力較同齡兒差,發(fā)病前曾隨父母長時間外出旅游,飲食生活
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