甲基丙二酸血癥

甲基丙二酸血癥

（methylmalonicacidemia，MMA）

甲基丙二酸血癥(MMA)甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoAmutase）鈷胺素合成或代謝缺陷（adenosylcobalamin)甲基丙二酰輔酶A消旋酶（methylmalonyl-CoAepimerase）甲基丙二酸輔酶A

琥珀酰輔酶A×甲基丙二酸3-羥基丙酸甲基枸櫞酸

屬于常染色體隱性遺傳病，于1967年首次報(bào)道。MMA發(fā)病機(jī)制鈷胺素（VitaminB12）氰鈷胺（cyanocobalamin，CN-Cbl）經(jīng)氰化物提純而成的人工成品,是B12來(lái)自動(dòng)物食品和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的主要形式。羥鈷胺（hydroxocobalamin，OH-Cbl,即維生素B12α）甲基鈷胺（methylcobalamin,MeCbl）即彌可保腺苷鈷胺（adenosylcobalamin,AdoCbl)

維生素B12的輔酶形式廣義維生素B12:含鈷化合物即鈷胺素（cobalamins,Cbl）維生素B12（氰鈷胺、羥鈷胺）cblF（LMBRD1）鈷胺素X

cblC（MMACHC）鈷胺素X

cblD（MMADHC）鈷胺素X

cblA（MMAA）腺苷鈷胺素（AdoCbl）

cblB（MMAB）變位酶（MUT）L-甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A甲基鈷胺素（MeCbl）

同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶線(xiàn)粒體cblA：線(xiàn)粒體鈷胺素還原酶(mitochondrialcobamidereductase)cblB：線(xiàn)粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltransferase)溶酶體×××××cblE（MTRR）×cblG（MTR）原發(fā)性及繼發(fā)性MMA維生素B12有效型和無(wú)效型單純MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血癥早發(fā)型和晚發(fā)型D-甲基丙二酰輔酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循環(huán)×琥珀酰輔酶A連接酶MMA發(fā)病機(jī)制-VB12代謝缺陷MethylmalonicAcidemia，IriniManoli,andCharlesPVenditti,GeneReviews?[Internet]原發(fā)性單純MMA原發(fā)性MMA伴高Hcy繼發(fā)性MMAMMA的分類(lèi)原發(fā)性和繼發(fā)性MMA維生素B12有效型和無(wú)效型單純MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血癥早發(fā)型和晚發(fā)型

（1）甲基丙二酰輔酶A變位酶(MUT)缺陷

無(wú)活性者為mut0型；有殘余活性者為mut-型

（2）鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷

cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影響甲基鈷胺素代謝，不伴有同型半胱氨酸升高；cblC(MMACHC)、cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1)影響甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素代謝中國(guó)人60%以上伴同型半胱氨酸升高

（3）甲基丙二酰輔酶A消旋酶缺陷（MCEE）可與DRD有重疊,目前僅有6例報(bào)道

原發(fā)性MMA繼發(fā)性MMA

胃腸道手術(shù)或禁食慢性胃腸與肝膽疾病長(zhǎng)期素食者內(nèi)因子缺乏：影響B(tài)12吸收鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-II缺乏（transcobalaminⅡ）琥珀酰輔酶A連接酶缺陷（屬線(xiàn)粒體缺失綜合征)：有輕度的單純MMA可以觀察到典型的線(xiàn)粒體病的肌肉病理改變*建議懷疑或確診亞急性聯(lián)合變性的病人常規(guī)篩查MMA根據(jù)VitB12療效分為

根據(jù)血同型半胱氨酸升高與否分為

VitB12有效型：cblC、cblD、cblF最有效；其次為cblA、cblBVitB12無(wú)效型：mut缺陷單純MMA：MUT、cblA、cblB

MMA合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD、cblF（病死率高達(dá)30%）MMA的病理特點(diǎn)

受累部位大腦皮層、基底節(jié)區(qū)（特別是蒼白球）、胼胝體、腦深部白質(zhì)及小腦、脊髓易受影響

病理改變

腦及脊髓萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星型細(xì)胞變性、腦水腫、壞死或出血等

病理機(jī)制內(nèi)源性毒素（甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物）的蓄積、線(xiàn)粒體能量代謝障礙

臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性往往以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)主要癥狀呈波動(dòng)性或間歇樣發(fā)作?？梢阅I臟受累為主要表現(xiàn)，而神經(jīng)系統(tǒng)受累不典型MMA早發(fā)型臨床表現(xiàn)起病年齡

多于1歲內(nèi)起病，1/3于新生兒期發(fā)病

Mut0型最重，半數(shù)于生后1周內(nèi)發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重

精神萎靡、嗜睡，易激惹，驚厥，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，肌張力低下，共濟(jì)失調(diào)，視神經(jīng)萎縮等；血液系統(tǒng)異常

大細(xì)胞性貧血，血栓性血小板減少，溶血尿毒綜合癥消化道癥狀喂養(yǎng)困難、嘔吐，腹瀉，便秘等；預(yù)后死亡率高，嚴(yán)重后遺癥MMA晚發(fā)型的臨床表現(xiàn)自嬰幼兒期到成人均可發(fā)病初發(fā)癥狀：喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、驚厥、肌張力低下成人晚發(fā)型不耐受蛋白質(zhì)，厭食、嘔吐、易興奮或疲勞、倦怠意識(shí)障礙、精神癥狀、癡呆、錐體外系癥狀及脊髓病急性發(fā)作代謝性酸中毒發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染“良性”MMA:多為mut-型，發(fā)育良好、無(wú)癥狀MMA伴高同型半胱氨酸血癥的臨床特點(diǎn)cblC缺陷

早發(fā)者：出生后2個(gè)月發(fā)病，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡遲發(fā)者：可4-14歲發(fā)病，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，巨細(xì)胞貧血、血小板減少血清鈷胺素和葉酸濃度正常cblD缺陷

發(fā)病較晚，行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變，無(wú)血液系統(tǒng)異常。cblF缺陷生后2周出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血液系統(tǒng)異常部分患者有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥可有黃斑、視網(wǎng)膜病變，導(dǎo)致視力下降甚至全盲MMA實(shí)驗(yàn)室檢查血?dú)夥治觯宏庪x子間隙升高的代酸中毒血生化：低血糖，血乳酸、血氨升高尿常規(guī)：酮體陽(yáng)性，酸性尿血常規(guī)：骨髓抑制,Hb（MCV）、WBC、PLT減少肝腎功能：異常常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查MMA特殊實(shí)驗(yàn)室檢查血串聯(lián)質(zhì)譜脂酰肉堿分析（MS/MS）丙酰肉堿與乙酰肉堿比值(C3/C2)增高。

尿氣質(zhì)聯(lián)用有機(jī)酸檢測(cè)（GC-MS）甲基丙二酸顯著增高，3-羥基丙酸、甲基枸緣酸輕度增高。

同型半胱氨酸測(cè)定：升高與否對(duì)分型和治療預(yù)后意義大。

VitB12負(fù)荷試驗(yàn):

1mg，肌注/d，3～5天，尿甲基丙二酸濃度及血?；鈮A降低30％為有效。

酶活性測(cè)定：mut、CblA、CblB

基因突變分析:MUT、MHCC、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHCGC-MS尿有機(jī)酸分析結(jié)果（治療前）甲基丙二酸串聯(lián)質(zhì)譜血氨基酸和酯酰肉堿分析結(jié)果MMA其他實(shí)驗(yàn)室檢查

神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)腦及脊髓萎縮、水腫、出血或壞死大腦皮層、基底節(jié)區(qū)（特別是蒼白球）、胼胝體腦深部白質(zhì)及小腦、脊髓易受累

骨骼X光片可見(jiàn)脊柱側(cè)彎及/或弓形足、高腭弓等骨骼發(fā)育畸形

產(chǎn)前診斷妊娠12-16周時(shí)用羊水胎兒細(xì)胞檢測(cè)基因突變和酶活性通過(guò)GC-MS或MS

/MS檢測(cè)羊水甲基丙二酸或丙酰肉堿

家族史、飲食習(xí)慣臨床表現(xiàn)及血、尿常規(guī)、普通生化檢測(cè)血氨、AG、血乳酸以及血同型半胱氨酸水平

MMA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)：

尿有機(jī)酸和血氨基酸及酯酰肉堿檢測(cè)

維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)

新生兒篩查酶學(xué)和基因檢測(cè)MMA的診斷MMA急性發(fā)作期的治療-1

飲食治療發(fā)病72小時(shí)內(nèi)，停止天然蛋白質(zhì)飲食及靜滴氨基酸，以后緩慢增加蛋白量或特殊奶粉

保證熱量，糾正水、電解質(zhì)紊亂

10％GS靜脈點(diǎn)滴，直至口服糾正生化異常酸中毒及低血糖高氨血癥降血氨藥物：苯甲酸鈉（負(fù)荷量250mg/Kg/2h維持量250mg/Kg/d)

排出代謝物：嚴(yán)重者腹透或血透；左旋肉堿50～100mg/Kg.d，靜滴或口服口服新霉素或甲硝唑減少腸道細(xì)菌產(chǎn)酸，7-10天/月。

輔助因子:維生素B12肌注1mg/d

葉酸：5-10mg/天；VitB6：5～10mg/次，tid甜菜堿：250～500mg，tid(同型半胱氨酸血癥患者)

肝腎移植：改善代謝指標(biāo)，但腦內(nèi)甲基丙二酸水平仍高

對(duì)癥：降溫，抗感染,抗驚厥MMA急性發(fā)作期的治療-2特殊低蛋白飲食治療特殊奶粉和蛋白粉（不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨、酸和蘇氨酸）占30％～50％每日嬰兒：2.5–3.5g/kg兒童：30～40g/kg成人：50～65g/kg

全蛋白（g/kg/d)0-3月1.2-1.93-6月1.0-1.56-9月0.8-1.39-12月0.6-1.21-4歲0.6-1.24-7歲0.6-1.27-11歲0.5-1.111-15歲0.4-1.015-19歲0.4-0.8》19歲0.3-0.6MMA每日蛋白和氨基酸目標(biāo)特殊奶粉營(yíng)養(yǎng)組成每100克每100ml(配成15％)

能量KJ(Kcal)1990(475)300(72)相當(dāng)于蛋白質(zhì)量(克)131.95總氨基酸(克)15.52.32蛋氨酸(克)00蘇氨酸(克)00纈氨酸(克)00異亮氨酸(克)<0.045<0.007MMA合并同型半胱氨酸血癥藥物治療:維生素B12（首選羥鈷胺）、葉酸、肉堿、VB6、甜菜堿飲食:天然飲食，稍限制蛋白療效:良好

飲食治療

低蛋白飲食、特殊奶粉和蛋白粉（不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨、酸和蘇氨酸）占30％～50％

減少腸道細(xì)菌產(chǎn)酸：口服新霉素、甲硝唑，7-10天/月

左旋肉堿：50～100mg/Kg

葉酸：5-10mg/天甲基丙二酸血癥VB12無(wú)反應(yīng)型MMA預(yù)后早期治療和預(yù)防危象發(fā)作可明顯降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。輕癥、晚發(fā)型、維生素B12有效型預(yù)后較好其中cblC預(yù)后最好，70%健康生存小年齡已經(jīng)造成智力發(fā)育損傷的即便治療也不能恢復(fù)。維生素B12無(wú)效型預(yù)后差，多死亡或留有運(yùn)動(dòng)和智力障礙

mut0

型預(yù)后最差，60%死亡，40%發(fā)育顯著遲緩。新生兒發(fā)作型患兒死亡率達(dá)80%晚發(fā)型患兒臨床進(jìn)程較穩(wěn)定且程度較輕Case1：19歲，女，務(wù)農(nóng)，因“精神異常6個(gè)月，行走不穩(wěn)、嘔吐40天，加重3天”于2013年9月13日收入院。經(jīng)補(bǔ)充B12、B1、葉酸后1周上述癥狀明顯緩解。MMACHC基因測(cè)序：c.445_446del，c.482G>A復(fù)合雜合突變2013年9月6日2013年9月6日2013年9月16日Case2：女，14歲,“行走不穩(wěn)、蹲起困難2月”來(lái)診。有時(shí)尿失禁及尿床。患者平素素食，自幼運(yùn)動(dòng)耐力較同齡兒差，發(fā)病前曾隨父母長(zhǎng)時(shí)間外出旅游，飲食生活